Neoplasias: Proliferação Celular Anormal

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NEOPLASIAS
Proliferação celular anormal,descontrolada e autônoma(fora do controle dos mecanismos que regulam a proliferação celular),na qual as cels. reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar,em consequência de alterações nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares.
Características-proliferação celular descontrolada,perda da diferenciação celular,autonomia de crescimento. 
HISTÓRICO
HISTÓRICO
Percival Pott (1713-1788) Estabeleceu nexo entre limpar chaminés, função exercida por crianças, e câncer escrotal (3,4-benzopireno).
CARACTERÍSTICAS EMBLEMÁTICAS DO CÂNCER
Auto-suficiência na sinalização de crescimento.
Insensibilidade aos sinais anticrescimento.
Fuga da apoptose.
Potencial ilimitado de replicação.
Crescimento sustentado dos vasos sanguineos.
Capacidade de invasividade e movimentação. 
TUMORES
Nomenclatura
Todos os tumores possuem dois componentes básicos:
Céls neoplásicas transformadas
Estroma
Nomenclatura e classificação das neoplasias-critérios
1-Pelo comportamento clínico(benígno ou malígno).
2-Pelo aspecto microscópico(critério histomorfológico).
3-Pela orígem da neoplasia(critério histogenético)
Tumor malígno com comportamento benígno
Caracerísticas das neoplasias benígnas e malígnas
 BENÍGNO
TX de cres. baixa
Mitoses raras
Diferenc. bem dif.
Atipias raras
Deg./necro. ausente
Cápsula pres.
Limit.lesão definido
Efeit.locais/sist. Inespr.
Recidiva ausente
Metástase aus. 
 MALÍGNO
 alta
 frequentes
 indf/anaplásicos
 frequentes
 presentes
 ausente
 imprecisos
 import.até letais
 presente
 presente
 
TESTÍCULO
TU BENÍGNO
HEMI-BOLSA ESCROTAL D
HHHHHHHH HGPV
TUMOR
TUMOR
Aspectos morfológicos macroscópicos
Tumores-císticos- adenomas
 cistoadenoma
 papilomas
 pólipos
 sólidos nodular
 vegetante
 infiltrativo
 ulcerado
 
ADENOMA FOLICULAR DA TIREÓIDE
Aspectos morfológicos macroscópicos
Tumores não neoplásicos:
 1-Harmatomas-malformações que aparecem como massa de tecido desorganizado próprio do local em questão(nódulo harmatoso no pulmão pode conter ilhas de cartilagem,brônquios e vasos sanguíneos)
 2-Coristomas-restos ectópicos,e por vezes nodulares de tecidos não transformados(ex. céls. pancreáticas na mucosa do intestino delgado). 
HARMATOMA
Aspectos morfológicos histológicos dos tumores anaplásicos/diferenciação
Aumento da relação núcleo/citoplasma
Hipercromasia nuclear
Anomalias cromossômicas
Hipercelularidade
Pleomorfismo celular
Atipias variadas
Cis
Tu com céls. atípicas aberrantes,que não exbossam nenhum tipo de diferenciação;mitoses bizarras 
ATIPIAS
PLEOMORFISMO
ANAPLASIA
DISPLASIAS
ÁREA DE DISPLASIA COM CÉLS. ESCAMOSAS ATÍPICAS E QUE TOMAN TODA ESPESSURA DO EPITÉLIO(CIS)
Nomenclatura
Sufixo OMA
Prefixo ADENO
Carcinoma
Sarcoma
Blastoma
Teratoma
Tumores mistos
Epônimos
LIPOMA DO INTESTINO DELGADO
CARCINOMA
CONDROSSARCOMA
OSTEOSSARCOMA
LIPOSSARCOMA
MESENQUIMA
TU WILMS
EPIDEMIOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA
Fatores geográficos e ambientais
Idade
Hereditariedade
Distúrbios pré-neoplásicos adquiridos
Nitrosaminas
 cancerígeno
 Dioxinas
cancerígeno
Acroleína
 irritante
Nicotina
 aditivo
> 4.000 compostos
 Monóxido de carbono
Hipóxia no sangue e tecidos
Benzopireno
cancerígeno
Polónio
Cádmio
FUMO DO TABACO
Cardíacas
- doença coronária
Urinárias
- cancro bexiga e rim
Esofago e Estomago
 Cancro
 Úlcera
Pancreas
- Cancro
Pulmão
 Cancro
 Bronquite /Enfisema
Cérebro
- Acidente vascular cerebral
Laringe e Traqueia
 Cancro
 Inflamação
Arteriais periféricas
- Arterite
Boca e Faringe
- Cancro
Ginecológicas
 Infertilidade
 Aborto 
 Menopausa precoce
 Cancro colo útero 
Ossos
- Osteoporose
Pele
- rugas, seca
Doenças relacionadas com tabagismo
Testículos
 Infertililidade
 impotencia
Neoplasia Pulmonar. Carcinogênese
Epitélio normal
Metaplasia escamosa
Displasia
Neoplasia Invasiva
= Maligna
Neoplasia Intraepitelial
= Pré-maligna
Ca. in situ
Moderada
Grave
Leve
Neoplasia
MENSAGEM FINAL:
PARE ENQUANTO É TEMPO...
NEUROBLASTOMA
TU WILMS
Epidemiologia-hereditariedade-a única forma segura de evitar câncer é não nascer
1-Síndromes do câncer herdado.
2-Cânceres familiares.
3-Síndromes autossômicas recessivas de reparo deficiente de DNA.
Epidemiologia-distúrbios pré-neoplásico adquirido-Inflamações crônicas
Cirrose hepática
Gastrite atrófica e anemia perniciosa
Colite ulcerativa
Displasia genital
CIRROSE-HEPATOCARCINOMA
ESTÔMAGO
VESÍCULA
Biologia do crescimento tumoral
Propagação e disseminação das neoplasias
Em termos biológicos e práticos o poder de disseminação e de formar metástases constitui a diferença fundamental entre tumor benígno e malígno.
Metástase é a formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira,mas sem continuidade entre as duas. 
Vias de disseminação dos tumores
Hematogênica
Linfática
Contiguidade
Transcelômica
Iatrogênica
Etapas do processo de metástase 
Destacamento
Deslocamento
Destruição da matriz extra celular
Invasão dos vasos sanguíneos e linfáticos
Aderencia das céls. Neoplasícas ao endotélio vascular ou ao órgao.
Ttransmigração ou diapedese
Angiogênese
METÁSTASE
Aspectos clínicos das metástases
O tu primitivo é retirado cirurgicamente,sem identificar metástase,que aparecem futuramente.
O tu primário é diagnosticado e já existem metástase.
Identifica-se a metástase somente.
O tu primitivo extirpado e anos depois surgem metástase(dormentes).
O tu primitivo é identificado com metástase e após a extirpação desaparecem as metástases
ANGIOGÊNESE DOS TUMORES
Metástase
DISSEMINAÇÃO
Disseminação em cavidades
METÁSTASE
METÁSTASE
Fatores prognósticos
Estadiamento
Graduação ( índice mitótico e diferenciação celular)
Marcadores tumorais
Estadiamentode um tumor malígno
GLEASSON IV
GLASSON V
T=Tumor
Tis – in situ tumor 
T1 – small tumor
T2 – larger tumor
T3 – larger or invasive tumor
T4 – very large/very invasive
N=Nodes
N0 – no lymph node involvement 
N1 – a few regional nodes
N2 – lots of regional nodes
N3 – distant nodes
M=Metastases
M0 – no metastases 
M1 – metastases
TNM staging system for non-small cell lung cancer
112
Overall stage
Stage 0
Stage I
Stage II
Stage III
Stage IV
TNM staging system for non-small cell lung cancer
T
Tis
T1 or T2
T1
T2
T3
T1 or T2
T3
Any T
T4
Any T
N
N0
N0
N1
N1
N0
N2
N1 or N2
N3
Any N
Any N
M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Treatment
Surgery only
Surgery ± radiation
Surgery and radiation
± chemotherapy
Chemotherapy ± radiation to debulk
Maybe surgery
Palliative care
Maybe chemo or radiation
5y prognosis
75%
50%
30%
10%
<2%
113
Ca de mama-gradação
grau l grau lll
Marcadores
Sorológicos
-diagnósticos
-monitorização do tratamento
Teciduais
-diagnóstico
-prognóstico
Marcadores tumorais
PSA
B-HCG
CEA
ALFA-FETOPROTEINA
Efeito das neopasias malígnas no hospedeiro 
Efeito adversos locais dos tumores:
1- efeito de massa.
 2-compressão do tecido normal com perda da função.
 3-dor. 
 4-destruição do tecido normal ou perfuração de um orgão oco.
 5-irritação e inflamação.
 6-hemorragia devido a erosão de vasos sanguineos.
 7-necrose. 
METÁSTASE
Resposta do hospedeiro ás neo. malígnas
Efeitos adversos sistêmicos dos tumores:
 1 -sintomas inespecíficos tais como,anorexia,fadiga,fraqueza.
 2-caquexia e perda de peso.
 3-síndromes paraneoplásicas-alterações hematológicas,endócrinas,dermatólogicas,renais,neuromusculares.
Sindrome paraneoplásica
Lesão genética não letal 
 mutação por agentes ambientais 
 (químicos, radiações, vírus) 
 mutação herdada de células da linhagem germinativa
Genes que regulam o ciclo celular
 Oncogenes e proto-oncogenes
 Genes supressores tumorais
 Genes que regulam a apoptose
Bases moleculares do câncer-3 bilhões de pares de bases do DNA do genoma de tecidos normais
Carcinogênese-mecanismo básico de formação e desenvolvimento dos tumores-oncologia molecular 
A imortalização de uma cél. decorre de quatro alterações básicas:
1-Auto-suficiência nos sinais necessários para entrada no cíclo celular.
2-Insensibilidade aos estímulos inibidores da proliferação celular-proteínas p53 e pRb.
3-Capacidade de se evadir da apoptose.
4-Síntese continuada da telomerase.
Características e propriedades das células neoplásicas
 1-Características bioquímicas
 2- Adesividade-a-modificações e irregularidades da membrana plasmática. 
 b-Diminuição ou ausência de estruturas juncionais.
 c-Redução de céls. de adesão tipo caderinas.
 d-Diminuição das fibronectinas,que liga as céls ao interstício.
 e-Diminuição do Ca
 f-Grande eletronegatividade na face externa da membrana plasmática aumentando a repulsão eletostática entre as céls.
 3-Motilidade
 4-Funções celulares
Etiopatogênese das neoplasias-oncologia molecular 
Os tumores são entendidos como o resultado das agressões ambientais em um individuo genéticamente susceptível.
Todos os câncerígenos,químicos,físicos,biológicos têm como alvo o DNA,portanto, os GENS.
Oncogenes são genes indutores de câncer derivados de genes celulares normais chamados de proto-oncogenes.
Proliferação e diferenciação celular-oncologia molecular
1-Oncogenes-estimulan a multiplicação celular,como fatores de crescimento,seus receptores,moléculas transdutoras de sinais,fatores de transcrição,moleculas envolvidas diretamente no estímulo do cíclo celular como as ciclinas e cdk.
2-Gens supressores- são genes reguladores que codificam moléculas que inibem o crescimento celular,inibindo a divisão celular anormal.
NEUROBLASTOMA-myc-max-ligan-se a regiões de DNA
Mad-mex-inibe
Proliferação e diferenciação celular-oncologia molecular
3-Regulan a apoptose
4-Comandam o reparo do DNA,são os gens GUARDIÕES do genoma.
5-Mecnismo de silenciamento genético,por meio da metilação do DNA e da desacetilação da cromatina.
Etiopatogênese das neoplasias-oncologia molecular-protooncogenes codificam moléculas que interferem na regulação da proliferação e diferenciação celular 
Mecanismos básicos de transformação dos proto-oncogênes:
Mutação pontual.
Amplificação gênica.
Rearranjos cromossômicos.
Mutagênese por inserção
Cooperação entre os oncogenes
Propriedades da cél. neoplásica-imortalidade,crescimento autômomo,invasividade,capacidade de metástase.
n
o
Genes supressores-dois alelos comprometidos
Estão envolvidos no controle de pontos estratégicos da cadeia de eventos relacionados ao crescimento e diferenciação celular.
Controlam o cíclo celular inibindo os complexos ciclinas/cdk(p53,p27).
Ativam a apoptose ou inibem a mitose ou estimulan a diferenciação(receptores B).
Oncologia molecular-características do gene Rb
A importância da proteina Rb no surgimento dos tumores pode ser compreendida,pois,toda vez que a proteina deixa de atuar,ocorre multiplicação celular descontrolada.
Mutações ,herdadas ou adquiridas,alteram o sítio de ligação da pRb com a molécula E2F,e com isso,esta fica disponível para se ligar ao DNA e induzir a divisão celular
Ligação a proteinas de vírus oncogênicos que ocupam o sítio de ligação dos fatores de transcrição-ex-hpv.
Oncologia molecular-características do gene p53
Defeitos no gene p53 é a forma mais comum de alterações genéticas em neo. humanas.
Parecem atuar na progressão tumoral,pois,são mais comuns em cânceres avançados e nas metástases.
A p53 está envolvida nos processos de proliferação celular,reparo e síntese de DNA,diferenciação celular e apoptose.
Dois tipos de mutações-a)missense
 b)deleções
Implicações terapêuticas e prognósticas-como a radio e quimioterapia lesam o DNA e induzem a apoptose,tus. cujas céls. têm mutações da p53 sofrem menos apoptose e respondem menos a este tratamento.
Oncologia molecular-mecanismo de ação do gene p53
Agentes mutagênicos mutam o DNA,a p53 se acumula na cél e estimula a síntese da p21,que inibe a síntese da cdk sobre a pRb mantendo esta inativa;como os fatores de transcrição ficam sequestrados pela pRb,ocorre parada da divisão celular;durante esse tempo entram em ação os genes de reparo do DNA,caso haja sucesso a cél prosseguirá em sua atividade normal;se o defeito não for corrigido,a cél é estimulada a entrar em apoptose.
Genes supressores tumorais importantes-oncologia molecular 
p53-a inativação desse gene supressor tumoral localizado no cromossomo 17 é encontrada em muitos tumores malígnos comuns.
BRCA1 e BRCA2
Rb-encontrado no cromossomo 13.Codifica uma proteina que se liga ao DNA,regulando a expressão gênica;esse gene quando desfosforilado inibe a divisão celular,porém,fosforilado,a divisão celular ocorre.Sua perda resulta em proliferação celular descontrolada e em formação de tumores oculares.
Gene DCC,WT-1,NF-1.
Gens supressores-p53
Supressores do gens Rb
40%-autossômico-bilateral 
60
606
60%unilateral
Gens envolvido na apoptose
GENE DCC-crom 18
GENE APC
HPV
Carcinogênese viral-Peyton Rous
Cerca de 20% dos tumores malígnos estão relacionados com algum tipo de vírus.
O único vírus definitivamente provado-retrovirus RNA da leucemia/linfoma de céls T(HTLV-1).
Vírus de RNA-ciclo somático dos retrovírus
Tumores humanos induzidos por vírus de DNA:
1-HPV
2-EBV
3-VHB
4-HHV 8
Carcinogênese viral
Outros agentes biológicos causadores de câncer.
Shistosoma haematobium.
Helycobacter pylori
Carcinogênese química-etapas
Percival Pott
Iniciação.
Promoção.
Progressão.
Manisfestação
Carcinógenos químicos
Hidrocarbonetos arómáticos-derivam da combustão incompleta do carvão mineral,petróleo,tabaco etc.-exs-fumo,carnes e peixes defumados,alimentos industrializados.
Aflotoxinas.
Aminas aromáticas-anilina
Asbesto-aprincipal forma de contato é a exposição de trabalhadores na indústria de amianto.
Nitrosaminas-são substâncias formadas no organismo a partir de nitritos e aminas ou amidas ingeridas nos alimentos.
Sacarina e ciclamatos.
Carcinogênese por radiação-radiação ultravioleta
-O risco de aparecimento desses tumores depende da intensidade e duração da exposição e da proteção natural de cada indivíduo.
CBC
Carcinogênese por radiação-radiação ionizante
Principais evidências da ação cancerígena;
1-Maior evidência de câncer cutâneo ou leucemias em radiologistas ou operdores de RX.
2-Exposição excessiva aos RX na infância.
3-O câncer broncogênico é mais comum em trabalhadores de minas que contêm material radioativo.
4-Aumento
da incidência de leucemias nos sobreviventes das explosões atômicas de Hiroschima e Nagasaki.
Carcinogênese por radiação-radiação ionizante
Alterações cromossômicas(translocações, mutações puntiformes,deleções) causadas pelo poder mutagênico depende dos seguintes fatores;
1-Idade-fetos,recén-nascidos,crianças,são muito mais susceptíveis que adultos.
2-Resposta imunitária e o estado hormonal.
3-Eficiciência dos mecanismos do reparo do DNA induzidos por radiação-mutações herdadas nos genes BRCA tornam o indivíduo muito mais susceptível á ação das radiações.
4-Tipo de céls alvo-diferentes tecidos têm sensibilidade variada. 
IMUNOLOGIA DOS TUMORES
MUITO OBRIGADO
ATÉ BREVE