tutoria 1/p4 - neoplasias

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TUTORIA
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Tut 1/p4 - neoplasias
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· O QUE É NEOPLASIA?
↪ Significa crescimento novo, o termo tumor é usado como sinônimo e foi originalmente usado para os aumentos de volume causados pela inflamação.
↪ Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o hospedeiro.
↪ Podem ser classificados em malignos ou benignos, porém a palavra câncer é a denominação genérica usada somente para tumores malignos, e originou-se devido a capacidade de invadir tecidos vizinhos.
· CLASSIFICAÇÃO
↪ Benigno:
· Tendem a apresentar crescimento lento e expansivo, determinando a compressão dos tecidos vizinhos, o que leva a formação de uma pseudocápsula fibrosa.
· Possuem estroma e uma rede vascular adequada, apresentando raramente necrose e hemorragia.
· Células bem diferenciadas, são semelhantes e reproduzem o aspecto das células do tecido de origem.
· Pouca mitose e aspecto típico.
· Não possui capacidade de produzir antígeno.
· Não produz metástase.
↪ Maligno:
· Crescimento rápido, desordenado, infiltrativo e destrutivo, não permitindo a formação da pseudocápsula.
· Apresentam um desproporção entre o parênquima tumoral e o estroma vascularizado, o que acarreta em áreas de hemorragia e necrose, de grau variável com a velocidade do crescimento e a "idade" tumorais.
· Células pouco diferenciadas, diferenciando-se das células de origem.
· Muitas mitoses e aspecto atípico.
· Possui capacidade de produzir antígeno.
· Capacidade invasivo-destrutiva local e a produção de metástases.
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mesmo.❕❕❕
· Componentes básicos dos tumores:
↪ Parênquima: representado pelas células em atividade metabólica ou duplicação e é constituído por células neoplásicas ou transformadas. Determina o comportamento biológico.
↪ Estroma: é constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. Crucial para o crescimento da neoplasia, por da suporte e suprimento sanguíneo às células parenquimatosas.
· NOMENCLATURA:
↪ Benigno: acrescenta sufixo “-OMA” ao tecido de origem
· Ex: condroma, lipoma, adenoma
↪ Maligno: é necessário considerar a origem embrionária dos tecidos de que deriva o tumor.
· Carcinoma: origem nos tecidos de revestimento externo e interno, células epiteliais.
· Adenocarcinoma: epitélio de origem glandular.d
· Carcinoma mal diferenciado ou indiferenciado: o tumor mostra pouca ou nenhuma diferenciação.
· Carcinoma de células escamosas: produzem células escamosas.
· Acréscimo de “sarcoma” ao termo referente ao tecido: originados de tecidos mesenquimais ou conjuntivo.
· Sufixo “blastoma”: origem em células blásticas, que ocorrem mais frequentemente na infância.
· Leucemia e linfoma: origina de células mesenquimais sanguíneas.
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o
 
que
 
cria
 
os
 
tumores
 
mistos,
 
ou
 
seja,
 
possuem
 
mais
 
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)❕❕❕ Em alguns casos incomuns ocorre a diferenciação divergente, célula progenitora.
↪ Ex: tumor misto de glándula salivar, fibroadenoma de mama feminina, teratoma, etc. ❕❕❕
❕❕❕ EXCEÇÕES
Teratomas (podem ser benignos ou malignos, dependendo do seu grau de diferenciação), seminomas, coriocarcinomas e carcinoma de células embrionárias. São tumores malignos de origem embrionária, derivados de células primitivas totipotentes que antecedem o embrião tridérmico.
Epônimos: tumores malignos que receberam o nome daqueles que os descreveram pela primeira vez, ex: linfoma de Burkitt, Doença
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de
 
Hodgkin,
 
sarcoma
 
de
 
Ewing,
 
sarcoma
 
de
 
Kaposi,
 
tumor
 
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Wilms
 
(nefroblastoma).
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carcinogênese
)
· Transformação maligna -> crescimento de célula transformada -> invasão local -> metástase
· As células cancerígenas começam a se multiplicar de forma incontrolável e não respondem mais às mensagens de células vizinhas.
· Acúmulo de manifestações genéticas = mutações ocorridas por agentes ambientais, substâncias químicas, radiação ou vírus.
· Tumor = origina-se de uma única célula com alteração genética (tumores monoclonais)
· Alterações genéticas de genes reguladores do crescimento, que se alterados provocam desenvolvimento de células com crescimento descontrolado.
↪ Proto-oncogenes: promove o crescimento. (genes normais).
↪ Genes supressores de tumor (anti-oncogene): codificam proteínas que inibem a divisão celular, o crescimento.
· Sinais que inibem originam-se de fora da célula e utilizam-se de receptores de membrana, proteínas citoplasmáticas e proteínas nucleares
· Oncogenes: apresentam sequências muito semelhantes ao DNA das células normais.
· Provoca mudanças na sequência de DNA da célula normal que foram infectadas. (gene anormal).
· Pode ser herdado ou causado por exposição a um carcinógeno.
· Codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante várias etapas do ciclo celular
· Categorias que são associados a divisão celular e desenvolvimento de câncer:
· Fator de crescimento: cadeia beta de PDGF, fatores de crescimento de fibroblastos
· Receptor de fator de crescimento: família de receptor EGF e CSF-1 receptor
· Proteínas envolvidas na transdução de sinais: ligações de GTP, tirosinoquinase não receptora
· Proteínas reguladoras nucleares: ativadora de transcrição
· COMO O PROTO-ONCOGENES SE TRANSFORMA EM ONCOGENES?
↪ Mudanças na estrutura do gene, que leva a síntese de oncoproteínas com função aberrante.
↪ Mudança na regulação da expressão do gene, leva ao aumento ou produção inadequada de proteínas que promovem o crescimento das estruturas normais.
· Mutação em ponto - erros em algumas bases do cromossomo, gerando uma oncoproteína ex: oncogenes ras.
· Translocação cromossômica - rearranjo do material genético que resulta no aumento da expressão do proto-oncogene.
· Amplificação gênica - ativação do proto-oncogene associada com aumento da expressão de seus produtos o que resulta na replicação do DNA que vai produzir várias cópias de proto-oncogene nas células tumorais.
· MECANISMOS DE INVASÃO E METÁSTASE
↪ Nem todas as células de um mesmo tumor iram ser capazes de produzir metástases. Processo seletivo.
↪ Tumor primário
↪ Invadir e migrar nos tecidos adjacentes:
· Alterações nas proteínas de adesão (caderinas) que fazem diminuir a adesão entre as células, facilitam o desprendimento do tumor primário e invasão dos tecidos vizinhos.
· Invasão das células metastáticas:
· Adesão aos componentes da matriz extracelular. Graças aos receptores de laminina e fibronectina, além de poderem expressar integrinas que medeiam a adesão célula-célula ou de célula com a matriz extracelular.
· Migração no tecido conjuntivo:
· As células devem ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas que vão digerir a matriz extracelular.
↪ Infiltrar e sobreviver na corrente circulatória
· Devem atravessar a membrana basal
· Aderem a laminina que com a interação dos receptores vai estimular a síntese de colagenase IV, que irá degradar o colágeno IV fazendo com que a membrana basal se desintegre, abrindo caminho para a célula metastática na corrente circulatória.
· Quando entram a maior parte das células são destruídas pelos linfócitos NK e neutrófilos, se aderem a plaquetas circulantes (que é um fator importante na metastatização, pois as células tumorais ficam “camufladas” contra os leucócitos).
↪ Aderir e atravessar os capilares sanguíneos
· A interação célula tumoral - plaquetas pode formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sangüíneos dando origem a novos focos metastáticos.
· Aderem a receptores de membrana nas células endoteliais e atravessar os vasos sangüíneos.
↪ Sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem
↪ O tropismo para determinados órgãospode estar relacionado a 3 mecanismos:
· As células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente às células endoteliais de órgão alvo.
· Alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais.
· Em alguns casos o órgão alvo parece não ser favorável para a proliferação das células tumorais.
❕❕❕ Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de desenvolver metástase em determinado local, a
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precisa
 
localização
 
da
 
metástase
 
não
 
pode
 
ser
 
prevista
 
em
 
nenhum
 
tipo
 
de
 
câncer.
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· CARCINOGÊNESE: causa do câncer, fatores de risco.
↪ Estágios:
· Iniciação: exposição das células a carcinógenos que provocam alterações permanentes no DNA.
· Promoção: ocorre a proliferação das células transformadas. Garante a expressão do câncer.
↪ Químicos: alteram a sequência de nucleotídeos
· Ação direta: não há necessidade de transformação química para promover carcinogênese
· Ação indireta ou pró-carcinógenos: requer conversão metabólica in vivo para que os produtos finais sejam capazes de transformar as células.
↪ Radiação: raios ultravioleta da luz solar e as radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e particuladas (partículas alfa, beta, próton e nêutron) podem provocar alterações celulares e desenvolvimento de câncer.
↪ Viral: papilomas vírus (HPV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B (HBV), vírus tipo 1 da leucemia de célula T humana (HTLV-1).
↪ Fatores necessários à carcinogênese:
· Auto-suficiência de fatores de crescimento
· Proteólise de barreiras teciduais
· Angiogênese
· 
Insensibilidade aos fatores inibitórios
· Evasão à apoptose
· CICLO CELULAR E CÂNCER
↪ G1: A célula faz os preparativos para replicar o material genético. E antes de entrar na fase S (de síntese de DNA) a célula interrompe esse processo para fazer um inventário.
· Mecanismos de controle é a proteína retinoblastoma (Rb)
↪ S: Quinases dependentes de ciclina (CDKs) ativadas inativam o controle de retinoblastoma por fosforilação, que vai liberar o fator de transcrição regulador da fase S e os genes necessário à progressão da fase S são expressos.
· Quando a célula define que não está pronta para iniciar a replicação do DNA, alguns inibidores conseguem bloquear as ações das CDKs.
· Quase todos os cânceres têm um ou mais danos genéticos na etapa de verificação da G1, que permite a progressão para fase S
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· FISIOPATOLOGIA:
↪ É um conjunto de tumores originários de células nervosas indiferenciadas da crista neural que dão origem à parte da adrenal e a todos os gânglios e plexos simpáticos.
· glândula adrenal (40%),
· abdome (25%),
· tórax (15%),
· 
cervical (5%),
· gânglios pélvicos simpáticos (5%)
↪ Apresentam capacidade variável de sintetizar e secretar catecolaminas podendo apresentarem qualquer parte do corpo, devido a sua origem histológica.
↪ Os locais mais frequentes de metástases são:
· linfonodos,
· medula óssea,
· osso cortical,
· dura-máter,
· 
órbitas (com apresentação clínica conhecida como “olhos de guaxinim”),
· fígado
· pele.
↪ A classificação de Shimada divide a histologia dos neuroblastomas em favorável e desfavorável, levando em consideração a idade do paciente e as características do estroma do tumor. Atualmente a INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification).
· Divide o tumores neuroblasticos em três categorias:
· neuroblastoma, glioneuroblastoma ou ganglioneuroma
↪ Amplificação do oncogene MYCN pode ser encontrada em até 25% dos tumores primários e representa também um importante fator prognóstico adverso.
· É associado a rápida progressão tumoral e pior prognóstico, independentemente da idade do paciente e do estádio da doença
↪ O conteúdo de DNA e ploidia também apresentam valor prognóstico em pacientes com neuroblastoma. Cariótipos hipodiploides foram associados a prognósticos mais favoráveis
↪ Anormalidades da porção 11q do cromossomo 11 foi associada a prognóstico desfavorável em pacientes com neuroblastoma.
· EPIDEMIOLOGIA:
↪ Representa 8% a 10% de todas as doenças malignas da infância, com incidência ao redor de 8 por milhão por ano em crianças até 15 anos de idade nos Estados Unidos. A idade média de diagnóstico é de 2 anos.
↪ Há incidência de 600 casos diagnosticados por ano nos EUA sendo que dos pacientes menores de 15 anos, 40% são diagnosticados antes de um ano de idade e 90% antes dos cinco anos. Ou seja, quanto mais velhos a chance de diagnóstico diminui.
↪ No Brasil, em estudo baseado na análise de registro populacional de câncer, que incluiu 12 cidades e o Distrito Federal, a incidência de NB foi de 5,9 por milhão de habitantes com idade inferior a 15 anos, contudo são necessários estudos que incluam registro de todo o território nacional para conclusões definitivas.
↪ O NB ocorre mais comumente em crianças menores de 5 anos de idade, com pequena predominância no sexo masculino.
· QUADRO CLÍNICO:
↪ Apresentação clínica bastante diversificada devido a grande variedade de sítios primários e de estádios.
↪ Se associa principalmente ao efeito de massa pelo tumor e à possível presença de síndromes paraneoplásicas.
↪ Manifestações clínicas:
· Dor abdominal ou constipação,
· Massa	abdominal	(retroperitoneal	ou hepática),
· Proptose e equimoses periorbital,
· Em	conjunto	com	as	síndromes paraneoplásicas, tais como: de Horner (miose,
ptose, anidrose), de Kinsbourne (opsoclonia, mioclonia, ataxia) e secreção de peptídeo vasoativo intestinal (PVI),
· febre,
· dor,
· perda de peso,
· irritabilidade
↪ Metástases:
· Precoce e frequente, ocorrendo por via hematogênica e linfática
· Hematogênica atinge: ossos, medula óssea, pele e fígado, podendo se disseminar para o pulmão e parênquima cerebral, , mas ocorrem com maior frequência como manifestação de recidiva ou doença terminal
· Envolvimento de linfonodos regionais
· Doença disseminada: quando os linfonodos estão envolvidos fora da região de origem.
· Queixas decorrentes das metástases: dor óssea difusa, anemia, pancitopenia, irritabilidade, proptose ocular, equimose periorbitária, nódulos em calota craniana etc. A dor óssea pode ser intensa e impedir a criança de deambular
· DIAGNÓSTICO:
↪ Confirmação histológica através de biópsia, para diagnóstico definitivo.
· A avaliação de medula óssea, obtida por meio de biópsia de crista ilíaca bilateral, também é mandatória para estadiamento.
↪ Aumento dos níveis séricos de catecolaminas séricas e urinárias, ácido vanil mandélico, e ácido homovanílico podem ser obtidos para auxiliar no diagnóstico e monitorização da doença.
↪ Pode haver o aumento de ferritina e LDH que diminuem com tratamento adequado.
↪ A caracterização radiológica dos sítios primários, acometimento linfonodal e presença de metástases realizada por meio de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética é mandatória
↪ Cintilografia MIBG (metaiodobenzilguanidina), dada a alta sensibilidade e especificidade para essa condição.
· CONDUTA TERAPÊUTICA:
↪ Atualmente, a escolha da terapia depende da estratificação em grupos de risco:
· idade, estádio da doença, status de MYCN, grau histológico e ploidia / índice de DNA.
↪ Pode haver necessidade do transplante de medula óssea
↪ Terapia‑alvo molecular (anti‑ ‑MYCN, quinase de linfoma anaplástico — ALK, inibidores da via fosfatidilinositol‑3‑quinase/serina‑treonina quinase — PI3K/ proteína‑alvo da rapamicina — mTor e da aurora quinase) e com imunoterapia são desenvolvidos para o tratamento do NB de alto risco.
↪ Pacientes de baixo risco:
· excisão cirúrgica
· apenas observação
· quimioterapia adicional, quando o tumor não pode ser ressecado
↪ Paciente de alto risco:
· quimioterapia
· radioterapia,
· autotransplante de células estaminais
· imunoterapia