PROBLEMA 03

Prévia do material em texto

PROBLEMA 03 – INFECÇÃO À DISTÂNCIA 
 
1) Entender o mecanismo de agressão do estreptococo pyogenes (relacionando com 
os danos cutâneos e renais). 
 
O gênero Streptococcus, pertencente à família Streptococcaceae, tem seus 
representantes esféricos (cocos) agrupados em forma de cadeia. Essas bactérias fazem 
parte da nossa flora bucal, logo a transmissão é larga. Através do beijo, de um talher, 
da saliva enfim, por contato direto. E também estão em nosso intestino, trato 
respiratório e na pele. Entretanto, são facilmente extinguidas quando detergentes são 
utilizados na assepsia, mas resistem muito bem à desidratação. Algumas poucas 
espécies causam doenças para os humanos, a maioria não. 
 
Classificação 
 
Como todo organismo vivo, esse grupo de bactérias obedece a uma 
classificação. Neste caso, o que é levado em consideração é o tipo de morte celular 
(hemólise) provocado por essas bactérias. Então temos que: se a hemólise for total 
esse organismo é do tipo beta, se for parcial é do tipo alfa, se não houver hemólise 
é do tipo gama. Ou ainda podemos classificá-las de acordo com o tipo de 
carboidratos que possuem em sua cadeia molecular. Se assim o for, então temos 
que: 
 Grupo A: Este grupo é formado pela espécie Streptococcus pyogenes, é do 
tipo beta e é o que tem maior relevância. Causa algumas doenças graves, 
que precisam de atenção médica especial: a faringite estreptocócica (a mais 
comum); erisipela (doença subcutânea acarretada pela circulação ineficaz); 
febre puerperal (pós-parto, ocorre graças a uma infecção no útero após o 
parto); febre reumática; glomerulonefrite aguda. Este grupo apresenta a 
proteína M. 
 Grupo B: Este grupo é formado pela espécie Streptococcus agalactiae, é do 
tipo beta ou gama. Esta espécie causa a meningite e septicemia em bebês 
recém-nascidos infectados pela mãe doente e está presente na flora vaginal 
de 30 – 35% das mulheres. Apresenta carboidrato B. 
 Grupo C: Não é formado por uma espécie única. Apresenta carboidrato C. 
Estes causam apenas doenças supurativas (com pus). 
 Streptococcus viridans: Esta espécie normalmente é alfa-hemolítico, estão 
presente comumente no trato orofaríngeo. Causa danos bucais como 
abcessos dentários ou endocardite. 
 Streptococcus mutans: Esta espécie causa uma doença comum conhecida da 
maioria da população: a cárie dentária. Isto ocorre porque esta bactéria 
desmineraliza (desprotege) os dentes quando se instala neles, produzindo 
ácido láctico vai degradando o cálcio dental, tornando a arcada vulnerável à 
infecção. 
 Streptococcus pneumoniae: esta espécie também é conhecida como 
“pneumococo”, são do tipo alfa. A comunidade médica tem uma preocupação 
substancial com esta espécie, pois causa doenças gravíssimas que podem 
levar o paciente à óbito. São elas: pneumonia, bacteremia, meningite, otite, 
sinusite, entre outras. 
 
Streptococcus pyogenes 
 
O estreptococo do grupo A está normalmente presente na orofaringe de 
crianças saudáveis e adultos jovens. As tonsilites podem ser causadas por diversos 
agentes, mas o Streptococcus pyogenes é o mais importante agente etiológico. Estima-
se que 75% dos casos de tonsilite na faixa etária entre dois e 10 anos sejam de 
etiologia viral, mas a maioria das tonsilites é tratada com antibióticos. Possivelmente, 
o uso excessivo de antibióticos no tratamento das faringotonsilites se deve às 
dificuldades em diferenciar tonsilites virais das causadas por Streptococcus pyogenes e 
ao fato de o tratamento com antibióticos prevenir futuras complicações, como a febre 
reumática. 
Normalmente a doença por S. pyogenes é causada por meio de cepas recém-
adquiridas capazes de estabelecer uma infecção de faringe ou de pele antes que 
anticorpos específicos sejam produzidos ou que microrganismos competidores sejam 
capazes se proliferar. Na faringite causada por S. pyogenes, aglomerações como salas 
de aula e creches aumentam a oportunidade de o microrganismo se disseminar (de 
pessoa a pessoa através de perdigotos), particularmente durante os meses de inverno. 
Pioderma, erisipela, celulite, fasciite são precedidas tipicamente pela colonização 
inicial da pele com o estreptococo do grupo A, então o microrganismo é introduzido 
em tecidos superficiais ou profundos através de uma descontinuidade da pele. 
Nos estreptococos virulentos, a Proteína M é a principal proteína tipo-
específica. A proteína M possui duas cadeias polipeptídicas complexas em uma alfa 
hélice ancorada na membrana citoplasmática, estende-se através da parede celular e 
projeta-se acima da superfície celular. O terminal carboxil ancorado na membrana 
citoplasmática e a porção da molécula na parede celular são comuns aos outros 
estreptococos do grupo A. O terminal amino, que se estende acima da superfície 
celular, é responsável pela variabilidade antigênica observada entre mais de 100 
sorotipos de proteínas M. As proteínas M são subdivididas em moléculas de classe I e 
classe II. As moléculas de classe I compartilham antígenos expostos, enquanto as 
proteínas de classe II não têm antígenos expostos compartilhados. A colonização com 
S. pyogenes é regulada através da imunidade específica para a proteína M da cepa 
colonizadora e pela competição com outros microrganismos presentes na orofaringe. 
Pacientes não tratados produzem anticorpos antiproteína M bacteriana específica que 
pode resultar em uma imunidade duradoura. Estreptococos α-hemolíticos e não-
hemolíticos são capazes de produzir bacteriocinas, as quais suprimem o crescimento 
dos estreptococos do grupo A. 
Outros importantes componentes na parede celular de S. pyogenes incluem 
proteínas de superfície semelhante a M, ácido lipoteicoico e proteína F. O ácido 
lipoteicóico e a proteína F facilitam a ligação com a célula hospedeira por se 
complexar com a fibronectina, que está presente na superfície da célula hospedeira. 
Estudos demonstraram que as proteínas de S. pyogens ligantes à fibronectina e 
laminina funcionam como adesinas e invasinas. Muitos autores postularam que as 
proteínas ligantes à fibronectina e laminina podem levar a uma infecção longa 
persistente nas células epiteliais. 
Uma cápsula externa de ácido hialurônico com moléculas repetidas de ácido 
glicurônico e N-acetilgicosamina previne a fagocitose da bactéria. A cápsula é 
antigenicamente indistinguível do ácido hialurônico do tecido conectivo dos 
mamíferos. Assim, as cepas encapsuladas de S. pyogenes são mais provavelmente 
responsáveis por infecções sistêmicas graves. 
 
Patogênese e Imunidade: A virulência dos estreptococos do grupo A está relacionada 
com a capacidade da bactéria de aderir à superfície das células hospedeiras, invadir as 
células epiteliais, evitar a opsonização e a fagocitose e produzir toxinas e enzimas. O 
ácido lipoteicóico, a proteína M e a proteína F são os mais importantes antígenos que 
medeiam a aderência às células do hospedeiro. A aderência inicial é uma interação 
fraca entre o ácido lipoteicóico e os locais de ligação de ácidos graxos na fibronectina 
e nas células epiteliais. A aderência subsequente envolve a proteína M, a proteína F e 
outras adesinas que interagem com receptores específicos da célula hospedeira. 
S. pyogenes também tem múltiplos mecanismos para evitar a opsonização e a 
fagocitose. A região conservada da proteína M pode se ligar ao fator H β-globulina do 
soro, o qual é uma proteína reguladora da via alternativa do complemento. O 
componente C3b do complemento é desestabilizado pelo fator H. Assim, quando o 
C3b se liga à superfície celular na região da proteína M, C3b é degradado pelo fator H 
e a fagocitose é evitada. O efeito é superado somente quando o paciente produz 
anticorposopsônicos tipo-específicos antiproteína M específica. A ligação do 
fibrinogênio à superfície da proteína M também bloqueia a ativação do sistema 
complemento pela via alternativa e reduz a quantidade de C3b ligado. As proteínas 
semelhantes a M interferem na fagocitose. Finalmente, todas as cepas de S. pyogenes 
podem produzir peptidases de C5a, uma serina protease que inativa C5a. Assim a 
formação de abscessos é inibida até que o paciente seja capaz de neutralizar a 
peptidase com anticorpos específicos. 
 
Exotoxinas pirogênicas: As Exotoxinas pirogências estreptocócicas (Spes), 
originalmente chamadas toxinas eritrogênicas, são produzidas por cepas lisogênicas de 
estreptococos. 
Quatro toxinas termolábeis imunologicamente distintas (SpeA, SpeB, SpeC e 
SpeD) têm sido descritas em S. pyogenes. As toxinas agem como superantígenos, 
interagindo com ambos os macrófagos e as células T auxiliares, com a liberação de IL 
– 1, IL – 2, e IL – 6; TNF – α e TNF – β; e interferon γ. Estas citocinas estão 
relacionadas ao choque e falência de órgãos observados em pacientes com a síndrome 
do choque tóxico estreptocócico e com a erupção observada em pacientes com 
escarlatina, embora seja incerto se a erupção resulta do efeito direto da toxina sobre o 
leito capilar ou, mais possivelmente, é secundário a uma reação de hipersensibilidade. 
 
Estreptolisinas S e O: A estreptolisina S é não-imunogênica, estável ao oxigênio e 
que pode lisar eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Também estimula a liberação do 
conteúdo lisossômico após engolfamento, com subseqüente morte da célula fagocítica. 
A estreptolisina S é produzida na presença de soro e é responsável pela β-hemólise 
característica observada no meio Agar sangue. 
A estreptolisina O é uma hemolisina lábil ao oxigênio, capaz de lisar 
eritrócitos, leucócitos, plaquetas e células em cultura. Anticorpos são prontamente 
formados contra a estreptolisina O, uma característica que a diferencia da 
estreptolisina S e é útil para documentar uma infecção recente por estreptocócica do 
grupo A (teste antiASO). No entanto, pelo fato de a estreptolisina O ser 
irreversivelmente inibida pelo colesterol dos lipídios da pele, pacientes com infecções 
de pele por S. pyogenes não desenvolvem anticorpos antiASO. Esta hemolisina é 
antigenicamente relacionada às toxinas lábeis ao oxigênio produzidas por 
Streptococcus penumoniae, Clostridium tetani, Clotridium perfringens, Bacillus 
cereus e Listeria monocytogenes. 
 
Estreptoquinases: Pelo menos duas formas de estreptoquinase (A e B) têm sido 
descritas. Estas enzimas medeiam a clivagem do plasminogênio, liberando a protease 
plasmina, que, por sua vez, cliva fibrina e fibrinogênio, resultando na lise de coágulos 
e depósitos de fibrina. Assim, estas enzimas podem clivar coágulos sanguíneos e 
depósitos de fibrina e facilitar a rápida disseminação de S. pyogenes no tecido 
infectado. Anticorpos direcionados contra essas enzimas (anticorpos 
antiestreptoquinase) são marcadores úteis de infecção. 
 
Desoxiribinucleases: Quatro DNases A a D imunologicamente distintas foram 
identificadas. Estas enzimas não são citolíticas, mas podem despolimerizar DNA livre 
presente no pus. Este processo reduz a viscosidade do material do abscesso e facilita a 
disseminação dos microrganismos. Os anticorpos desenvolvidos antiDNase S são um 
importante marcador de infecção por S. pyogenes, particularmente para pacientes com 
infecções cutâneas, porque estes não desenvolvem anticorpos antiestreptolisina O. 
 
Peptidase C5a: A peptidase de C5a causa degradação de C5a, comprometendo a 
atuação deste como mediador da inflamação através do recrutamento e ativação de 
células fagocíticas. 
Outras enzimas: Hialuronidase e nucleotidase difosfopiridina (DPNase) foram 
descritas como enzimas presentes em estreptococos do grupo A, porém desconhece-se 
o papel dessas enzimas na patogênese. 
Fatores de Virulência Ação/Característica 
Cápsula de ácido hialurônico. Antigenicamente indistinguível do ácido hialurônico dos 
mamíferos. Previne a fagocitose da bactéria. 
Proteína M Principal fator de virulência; medeia a aderência às 
células do hospedeiro e protege contra a ação do sistema 
complemento. 
Proteína F e Ácido lipoteicóico Facilitam a ligação com a célula hospedeira por se 
complexar com a fibronectina presente na superfície da 
célula hospedeira. 
Hialuronidase Auxilia na disseminação do S. pyogenes. 
Estreptoquinase Medeia a clivagem do plasminogênio, liberando plasmina, 
que cliva fibrina e fibrinogênio, resultando na lise de 
coágulos e depósitos de fibrina, facilitando a rápida 
disseminação de S. pyogenes. 
Dnases – tipos A, B, C e D Despolimerizam DNA livre presente no pus, reduzindo a 
viscosidade do material do abscesso. Isso facilita a 
disseminação S. pyogenes. 
Exotoxinas pirogências 
estreptocócicas (Spes) 
Atuam como superantígenos, interagindo com macrófagos 
e células T auxiliares, ocorrendo liberação de citocinas. 
Estreptolisinas O e S Lisam eritrócitos, leucócitos e plaquetas. 
 
2) Estudar o sistema complemento no controle de infecções. 
 
O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo 
inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto 
solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos 
mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa. 
Designa-se SC a um complexo protéico polimolecular constituído por várias 
substâncias que se encontram no plasma sanguíneo, nas membranas celulares e 
desempenham um papel importante em diferentes tipos de reações 
imunoinflamatórias. A tabela abaixo mostra algumas propriedades dos componentes 
plasmáticos do SC. 
 
Nos mamíferos, o SC tem um papel importante nos mecanismos de defesa 
inatos e adquiridos. Nessa espécie, a via alternativa está presente, e o SC parece estar 
envolvido principalmente na opsonização de material estranho. Com a emergência das 
imunoglobulinas no peixe cartilaginoso, aparecem também as vias clássica e lítica. O 
resto das espécies pecilotérmicas, desde os teleostos aos répteis, parece ter um SC bem 
desenvolvido, lembrando aquele dos vertebrados homeotérmicos. Contudo, há 
diferenças importantes que permanecem. Ao contrário dos homeotérmicos, diversas 
espécies de pecilotérmicos atualmente possuem múltiplas formas de componentes do 
SC (C3 e fator B), que são estrutural e funcionalmente mais diversificados do que nos 
vertebrados mais evoluídos. É notório que as formas múltiplas de C3 que foram 
caracterizadas em vários peixes teleostos são capazes de ligar-se a várias superfícies 
que ativam o SC. 
 
Representação dos componentes do SC 
 
Os componentes da via clássica, assim como da via terminal, são designados 
com o símbolo “C” seguidos com o número correspondente (C1, C3, etc.). Já os 
componentes da via alternativa, exceto C3, são designados com nomes convencionais 
ou símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). A designação dos 
componentes ativados é feita por uma barra colocada sobre o símbolo da proteína ou 
do complexo protéico correspondente (exemplo: C1-C4b2a, fator B, etc.). Os produtos 
da clivagem enzimática são designados por letras minúsculas que seguem o símbolo 
de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou 
fragmento é inativado, é adicionada a letra “i” (exemplo: C3bi, Bbi). As proteínas do 
SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagos/monócitos, além de 
outros tecidos. 
As proteínas reguladoras ligadas à membrana celular são sintetizadas nas 
células sobre as quais estão expressas. O SC constitui-se num dos principais efetoresda imunidade humoral assim como da inflamação. 
O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, opsonização, 
quimiotaxia de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos e de 
espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da musculatura 
lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação plaquetária e citólise. 
 
Ativação do Sistema Complemento 
 
Para que o SC exerça as suas funções, deve ser ativado, originando assim uma 
série de fragmentos com diferentes características e funções especificas. Esta ativação 
ocorre por duas vias: a clássica e a alternativa. Cada uma delas é desencadeada por 
fatores diferentes, sendo o início da ativação diferente para cada uma, mas que 
convergem em uma via comum a partir da formação de C3b. 
Sua ativação tanto pela via clássica como pela via alternativa leva à formação 
do complexo lítico de membrana (CLM), que destrói células. A opsonização leva ao 
reconhecimento das moléculas do SC pelos receptores para complemento nos 
fagócitos e pelas imunoglobulinas. A figura abaixo mostra as duas vias de ativação da 
cascata do SC. 
 
A ativação da via clássica do SC é iniciada pela ligação de C1q à porção Fc 
(fragment crystalline) de uma imunoglobulina. A via alternativa é ativada 
continuamente na fase fluída em pouca intensidade; na presença de um ativador 
exógeno, esta é amplificada. Isso inicia uma cascata de eventos proteolíticos, 
resultando na formação de C5 convertase da via clássica e alternativa, que cliva a 
molécula de C5 em C5b e C5a. O C5b liga-se, por sua vez, a C6, C7 e C8 para formar 
o complexo C5b-8. A ligação de C9 forma o C5b-9 ou CLM. Esse complexo liga-se à 
membrana das células-alvo e provoca a formação de “poros”, que permitem um 
influxo descontrolado de água e íons, com turgência e lise celular subsequentes. Para 
controlar a atividade do SC, há inibidores endógenos regulados pela própria citólise. 
Essa regulação protege as células autólogas do ataque do SC. 
 
O controle da ativação e fuga do ataque imune por microrganismos: a Subversão 
Imune 
 
Alguns microrganismos desenvolveram meios de evitar a opsonização e a ação 
lítica do SC. Este mecanismo é conhecido como subversão imune. O bacilo da 
tuberculose é capaz de cobrir-se com a proteína C3 e invade os macrófagos através da 
interação com receptores do SC. Os vírus também possuem essa capacidade de fugir 
ao ataque imune mediado por anticorpos e SC. O herpesvírus e o coronavírus 
codificam proteínas ligantes às porções Fc de IgG, que inibem a atividade dessas 
imunoglobulinas. O herpesvírus, assim como o vaccinia vírus e o vírus da 
imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 têm a capacidade de interferir no SC, tanto por 
incorporação nos seus envelopes de proteínas reguladoras do complemento, como por 
expressão de moléculas virais que mimetizam a função dessas proteínas reguladoras. 
O vírus do HIV tem, ainda, uma proteinase que cliva o componente C3. O vírus do 
herpes simples tipo 1 (HSV-1) tem glicoproteínas gE, gI e gC, que o protegem do 
ataque imune; gE/gI formam um complexo que se liga ao domínio Fc de uma IgG, 
enquanto que gC liga-se à proteína regulatória de C3b. 
A molécula CD46, regulador do SC, é também um receptor para o vírus do 
sarampo. A distribuição ampla desse receptor contribui para a infecção por sarampo, 
mas também para uma proteção autóloga contra o ataque do SC. 
 
Via clássica de ativação do Sistema Complemento 
 
Essa via foi assim denominada por ser a primeira a ser descrita. Formam parte 
dela os componentes C1, C4, C2 e C3 ativados em cascata. 
 
 Componente C1: Um complexo molecular multimérico com p.m. de 900 kD, 
composto de uma subunidade C1q, associada a duas moléculas C1r e duas 
moléculas C1s por ligações dependentes de cálcio. C1q é a subunidade que se 
liga à molécula de imunoglobulina. C1r e C1s são esterases necessárias para a 
progressão da ativação da cascata. 
 Componente C4: A segunda proteína sérica a ser ativada nesta via. É uma 
betaglobulina composta por três cadeias polipeptídicas denominadas alfa, beta 
e gama, com p.m. de 210 kD. A molécula de C4 contém uma ligação tioéster 
na cadeia alfa. A clivagem de C4 por C1s forma C4a e C4b. Como resultado 
desta clivagem, a ligação tioéster da cadeia alfa converte-se em uma ligação 
instável, suscetível ao ataque de grupos nucleofílicos. 
 Componente C2: Consiste de uma cadeia polipeptídica com p.m. de 110 kD. 
A clivagem desta molécula forma C2a e C2b. O componente C3 será descrito 
posteriormente. 
 
Ativação da Via Clássica do Sistema Complemento: A via clássica é ativada 
principalmente por complexos antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas. As 
imunoglobulinas humanas que iniciam a ativação do complemento pela via clássica 
pertencem às classes IgM e às subclasses IgG1, IgG2, IgG3. A ativação da via clássica 
se inicia com a ativação de C1. 
A reação entre o antígeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um 
sítio na porção Fc da imunoglobulina acessível à ligação com C1q, iniciando-se assim 
a ativação de C1. Após a geração sequencial de diferentes sítios enzimáticos em C1r, é 
exposto um novo sítio enzimático em C1s transformando-se em uma enzima 
proteolítica, a C1-esterase. Os íons Ca
++
 são essenciais a fim de prevenir a dissociação 
de C1-esterase de C1q, o qual permanece ligado à membrana alvo através das 
imunoglobulinas. A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e 
C2, formando C4b que adere-se à membrana celular através de sua ligação tioéster, e 
C2a que permanece ligado a C4b na presença de íons Mg, formando assim C4b2a, 
chamada também de C3-convertase da via clássica, a qual por sua vez cliva C3 em 
C3a e C3b. Sequencialmente, C3b se liga à C3-convertase, formando C4b2a3b; este 
novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-
convertase da via clássica, formando-se C5a e C5b. C5b inicia a formação do CLM, 
descrito posteriormente. 
Moléculas de C3b formadas através da via clássica podem servir de substrato 
para a ativação da via alternativa. Este mecanismo é chamado de alça de amplificação. 
 
Via alternativa de ativação do Sistema Complemento 
 
Uma proteína sérica, denominada properdina, parecia estar envolvida neste 
processo. Atualmente sabe-se que a principal função desta é estabilizar a convertase de 
C3 e C5. 
A ativação da via alternativa depende dos seguintes fatores: fator D, fator B, 
properdina e C3. O fator B (pré-ativador de C3) é uma betaglobulina termolábil, com 
p.m. de 93 kD, que consiste de uma única cadeia polipeptídica. O fator D é uma 
alfaglobulina termo lábil, de p.m. de 25 kD, que consiste de uma cadeia polipeptídica 
única, uma enzima que existe no organismo na forma ativada, e que cliva o fator B, 
formando Bb. A properdina‚ uma gamaglobulina tetramérica com p.m. de 220 kD, é 
uma das proteínas reguladoras da via alternativa do complemento, sendo sua principal 
função estabilizar a convertase de C3 e C5. A molécula de C3 cumpre um papel 
importante no SC, já que faz parte de ambas as vias de ativação da cascata. É uma 
betaglobulina com p.m. de 195 kD. 
A molécula de C3 contém uma ligação tioéster interna inerte, a qual pode ser 
hidrolisada pela água, iniciando assim a ativação da via alternativa. Após a hidrólise, 
forma-se um grupo sulfidrila e outro éster. 
 
Ativação da Via Alternativa do Sistema Complemento: A presença de certos 
agentes como determinados fungos e bactérias, alguns tipos de vírus e helmintos com 
determinadas características, especialmente a ausência de ácido siálico na membrana, 
são suficientes para ativar a via alternativa, atravésda ligação de uma ou mais 
moléculas de C3b na sua superfície. A membrana da hemácia de coelho possui 
também esta propriedade. 
A via alternativa pode também ser ativada por lipopolissacarídeos presentes em 
membranas de várias bactérias, proteínas da superfície viral e de parasitas, enzimas 
tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra. Há evidências de 
que alguns constituintes subcelulares do músculo cardíaco podem ativar a via 
alternativa. 
C3 é também ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluída. Isto 
ocorre através de proteases séricas, moléculas nucleofílicas ou água que atacam a 
ligação tioéster. Quando esta ligação é hidrolisada, forma-se C3(H2O). A molécula de 
C3(H2O) formada, com uma conformação similar a C3b, na presença de íons Mg 
interage com o fator B formando C3(H2O)B, sobre o qual atua o fator D para formar 
C3(H2O)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciação. Esta enzima, por sua 
vez, cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. A ligação tioéster das moléculas de 
C3b sofre hidrólise, depositando-se sobre aceptores da superfície celular das partículas 
ditas ativadoras da via alternativa, como células infectadas por vírus, células tumorais, 
bactérias gram-negativas, fungos, protozoários. 
Na presença de íons Mg, C3b pode também se ligar ao fator B para formar 
C3bB. O fator D que circula como enzima ativa e não é consumido na reação, atua 
então na porção B da molécula para formar C3bBb, molécula lábil, sendo, porém, 
estabilizada pela agregação de uma molécula de properdina (P). A enzima C3bBbP 
resultante é denominada de C3-convertase de amplificação da via alternativa, clivando 
a seguir novas moléculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este último pode ingressar 
na chamada “alça de amplificação”, oferecendo mais C3b para a fase inicial desta via, 
ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b), denominada de 
C5-convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via clássica, cliva C5 
em C5a e C5b. Esta última molécula inicia a formação do CLM (C5b6789). 
 
O complexo lítico de membrana (CLM) 
 
O CLM é formado após a ativação de C5, C6, C7, C8 e C9. 
 Componente C5: É uma betaglobulina com p.m. de 190 kD, similar a C3 e 
C4, mas não contendo a ligação tioéster. A clivagem de C5 pela C5-
convertase, tanto da via clássica como alternativa, forma C5a e C5b. C5a é 
uma potente anafilatoxina, além de ser o mais importante fator quimiotático 
derivado do SC. 
 Componentes C6 e C7: São beta-2-globulinas com características similares. 
Ambos estão compostos de cadeias simples, com p.m. aproximado de 125 kD. 
 Componente C8: É uma gama-1-globulina com p.m. de 155 kD, composta de 
três cadeias alfa, beta e gama. A cadeia beta contém o sítio de interação com 
C5b67. 
 Componente C9: É uma alfaglobulina constituída por uma cadeia simples, 
com p.m. de 79 kD. Uma característica importante desta molécula é a sua 
capacidade de formar polímeros, propriedade importante na formação do 
CLM. 
 
Formação do Complexo Lítico de Membrana: Uma vez formadas, as C5-
convertases da via clássica ou alternativa atuam sobre as moléculas de C5 clivando-as 
em dois fragmentos, o menor C5a que se dissocia na fase fluída e o maior C5b. A 
formação de C5b marca o início da via efetora comum de ataque à membrana. C5b, 
fracamente ligado a C3b, liga-se a C6 para formar o complexo C5b-6 e posteriormente 
a C7, formando o complexo C5b67, dissociando-se de C3b. 
O complexo C5b67 dispõe de um sítio de ligação metaestável para membranas, 
fosfolipídios ou outras proteínas. Na ausência de substratos apropriados, o complexo 
C5b67 sofre uma auto-agregação na fase fluída, perdendo sua potencial atividade 
citolítica. A ligação de C5b67 à membrana ocorre predominantemente através de 
interações hídricas e hidrofóbicas na superfície da membrana. Após a ligação de C8, a 
molécula de C9 é incorporada para formar o complexo C5b6789. 
O complexo C5b678 tem a capacidade de causar a lesão de membranas 
celulares. No entanto, para formar um complexo altamente citolítico, é necessário que 
várias moléculas de C9 liguem-se ao complexo C5b678 formando (C5b6789)n. Esta 
adição de C9 acelera o processo lítico consideravelmente. O tamanho da lesão na 
membrana depende do número de moléculas de C9 ligadas. A ligação de várias 
moléculas de C9 resulta da polimerização destas envolvendo pontes dissulfeto. 
O CLM insere-se na membrana alvo, levando a alterações na estrutura e função 
desta, ocorrendo a saída de material citoplasmático de baixo peso molecular, a entrada 
de líquido e sais, levando ao intumescimento celular e consequente rompimento das 
membranas por lise osmótica. 
O mecanismo exato da lise celular mediada pelo SC continua sendo objeto de 
discussões. Existem duas hipóteses a respeito. Uma teoria propõe que as superfícies 
polares dos últimos componentes do complemento formem conjuntamente um canal 
hidrofílico através da membrana, o chamado doughnut model. O outro modelo propõe 
que as proteínas do complemento inseridas na membrana causariam uma distorção 
local da camada fosfolipídica da membrana, resultando nos chamados leaky patches. 
As divergências entre ambas as teorias deu lugar a uma apaixonante discussão 
entre os defensores de cada uma delas. Independente do mecanismo de ação, está 
demonstrado que o CLM causa a lesão de vários tipos de membranas celulares. 
Existem proteínas, tanto no plasma sanguíneo como na membrana celular, que 
regulam e inibem a formação do CLM, protegendo principalmente células homólogas 
da ação lítica daquele. 
 
Regulação da Ativação da Cascata do Sistema Complemento 
 
Uma ativação descontrolada do complemento pode levar à formação do CLM 
no próprio tecido e a uma formação excessiva de mediadores da inflamação. Isso 
normalmente não ocorre porque a ativação é regulada por várias proteínas plasmáticas 
e outras ligadas à membrana celular com funções específicas, mantendo um controle 
rigoroso da ativação. Além disso, as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e 
C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitória para a ligação à 
superfície alvo. Então, o complemento de dada espécie é ineficiente para causar a lise 
de células autólogas. Graças a esses mecanismos de regulação existe um delicado 
equilíbrio entre a ativação e a inibição da cascata do SC, o que previne a lesão de 
células e tecidos próprios, mas permite a destruição efetiva de organismos estranhos. 
As tabelas 2 e 3 mostram algumas propriedades das proteínas reguladoras. Na tabela 4 
estão citados os receptores de membrana para complemento e suas principais funções. 
 
 
 
 
 
 
3) Compreender a atuação do sistema imunológico contra a glomerulonefrite por 
estreptococos. Entender a fisiopatogenia da glomerulonefrite. 
 
A glomerulonefrite ocorre cerca de três semanas após a infecção por 
estreptococo do grupo A de sorotipo nefritogênico. A doença afeta cerca de 15% dos 
indivíduos infectados, embora muitos casos sejam subclínicos e se resolvam. É uma 
rara complicação da infecção estreptocócica, que pode seguir-se a faringites 
(comumente no inverno) ou infecções cutâneas (comumente no verão), causadas 
principalmente pelo sorotipo M12. Epidemias de impetigo causadas por sorotipos 
nefritogênicos resultam na alta incidência de glomerulonefrite em crianças, cuja 
frequência é maior entre os meninos. As características epidemiológicas da doença são 
semelhantes àquelas da infecção estreptocócica inicial. 
Na glomerulonefrite pós-estreptocócica, anticorpos são formados contra um 
antígeno estreptocócico implantado no glomérulo durante a infecção. Ocorre alteração 
dapermeabilidade da membrana glomerular, permitindo a deposição dos complexos 
imunes pré-formados. O antígeno estreptocócico pode estabelecer reação cruzada com 
estruturas glomerulares ou diretamente ativar o complemento com subsequente atração 
de células inflamatórias. Neutrófilos são atraídos ao glomérulo por produtos da 
ativação do complemento. Os depósitos imunes iniciam a glomerulonefrite difusa 
proliferativa, afetando as células mesangiais e endoteliais. 
A maioria dos pacientes apresenta a síndrome nefrítica aguda incluindo 
hematúria com urina escura, proteinúria, sedimento urinário, retenção líquida, edema, 
hipertensão com redução da função renal, dor de cabeça, anorexia, náusea e vômito. A 
sorologia mostra aumento dos títulos de anticorpos antiestreptolisina, mas sua 
ausência não exclui o diagnóstico, pois alguns sorotipos nefritogênicos não produzem 
estreptolisina. O diagnóstico é determinado com base na apresentação clínica e na 
descoberta de evidência de infecção recente por S. pyogenes. 
A antibioticoterapia não parece influenciar a progressão da glomerulonefrite 
aguda. Na ausência de falência renal aguda somente a terapia de suporte com agentes 
anti-hipertensivos e diuréticos para o controle da pressão sanguínea e da retenção de 
líquidos é necessária. Os pacientes jovens geralmente se recuperam prontamente. 
Cerca de 95% dos pacientes se recuperam espontaneamente com retorno da função 
renal normal dentro de três a quatro semanas e sem sequelas. Quando há atraso na 
resolução da doença, falência renal severa e progressiva, dor nas articulações, 
hepatoesplenomegalia e febre persistente podem ocorrer, então, a biópsia é indicada 
para assegurar que não existe uma causa mais séria para a doença. Casos isolados de 
encefalopatia hipertensiva têm sido causados por glomerulonefrite assintomática, 
indicando o largo espectro da doença pós-estreptocócica.