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DOENÇAS GENÉTICAS Distúrbios cromossômicos Distúrbios Monogênicos (Mendeliano) Distúrbios Multifatoriais Distúrbios Oligogênicos e poligênicos Distúrbios Mitocôndriais Classificação das Doenças Genéticas Doenças Medelianas Monofatoriais Doenças Monogênicas e Heredograma O que são heranças monogênicas? São heranças que são controladas e transmitidas por apenas um gene. PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA Gene Autossômico Cromossomos Autossômicos 1 a 22 (humanos) LIGADA AO SEXO Gene ligado ao sexo Cromossomos Sexuais X e Y (humanos) PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA Dominante Recessiva LIGADA AO SEXO Y - Holândrica X Dominante Recessiva PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA “Cada caractere é condicionado por um par de fatores (genes), que se separam na formação dos gametas” Autossômica Ligada ao sexo Dominante Recessiva X Dominante Recessiva Holândrica (Y) PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA Autossômica Dominante Recessiva X Dominante Recessiva 15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS HUMANOS Holândrica (Y) Ligada ao sexo PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA Autossômica Holândrica (Y) Dominante (55%) Recessiva (35%) 15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS HUMANOS X Dominante < 1% Recessiva (9%) Ligada ao sexo Herança Autossômica AUTOSSÔMICA DOMINANTE Herança Autossômica Dominante O alelo dominante promove o fenótipoBasta ter o alelo = fenótipo apresentado AFETADO NORMAL AFETADO AFETADO NORMAL NORMAL 50! Herança Autossômica Dominante 1. Afetados em todas as gerações 2. Homens e mulheres igualmente afetados 3. Indivíduo afetado tem pelo menos um genitor afetado 4. Genitores afetados têm filhos não afetados 5. Raro aparecimento de filhos afetados de genitores não afetados Características básicas do heredograma QUAL A DIFERENÇA NA PRÁTICA???? Nem sempre se conhece os genótipos dos indivíduos e familiares analisados EXEMPLOS Características Monogênicas Normais Bico de Viúva Capacidade de enrolar a língua Cerume no ouvido Cera úmida, amarela e pegajosa Cera seca, cinza e quebradiça Covinha na face Covinha no queixo Hiperextensibilidade do polegar Lóbulo da orelha livre Mecha branca no cabelo Presença de pêlos nos cotovelos Presença de sardas Lóbulo da orelha livre Enrolar a língua Bico Doença de Huntington • Incidência 1/20.000 • Gene da huntingnina (HD) – repetição de trinca CAG – 4p16.3 • Neurodegeneração progressiva • Manifestação após 40 anos – transmissão para a prole • Teste genético para os filhos de pais que desenvolveram a doença Autossômica Dominante Herança Autossômica Dominante DOENÇA DE HUNTINGTON Dano no cérebro na área do corpo estriado (núcleo caudado e globo pálido). Demência progressiva e movimentos incontroláveis AUTOSSÔMICA RECESSIVA Herança Autossômica Recessiva Texto O alelo recessivo promove a doençaApenas alelos em homozigose = doente !afetado" NORMALNORMAL NORMAL NORMAL NORMAL AFETADO 25! Indivíduos normais, porém portadores Herança Autossômica Recessiva Características básicas do heredograma 1. Genitores não afetados possuem filhos afetados 2. Número igual de homens e mulheres afetados 3. Toda a prole afetada quando ambos os genitores são afetados 4. Geralmente ocorre salto entre as gerações EXEMPLOS Características Monogênicas Normais Incapacidade de enrolar a língua Lóbulo da orelha aderido Insensibilidade gustativa à feniltiocarbamida Lóbulo da orelha aderido Fibrose Cística • Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática • Incidência 1/3.000 • 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (! F508) no cromossomo 7q31 • Morte antes dos 2 anos Autossômica Recessiva • Diagnóstico: Triagem neonatal • Achados Pulmonares e Pancreáticos • Teste Genético para deleção ! F508 Herança Autossômica Recessiva Fibrose Cística I n f e c ç õ e s p u l m o n a r e s e congestão, pouca digestão de g o r d u r a s , i n f e r t i l i d a d e masculina, pouco ganho de peso, suor salgado. Heredograma Sintomas clínicos Fibrose Cística • Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática • Incidência 1/3.000 • 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (! F508) no cromossomo 7q31 • Morte antes dos 2 anos Autossômica Recessiva • Diagnóstico: Triagem neonatal • Achados Pulmonares e Pancreáticos • Teste Genético para deleção ! F508 Fenilcetonúria • Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) – acúmulo de fenilalanina no sangue • Lesão sistema nervoso central – retardo mental severo • Dieta pobre em fenilalanina • Triagem neonatal – testes genéticos • Incidência: 1/10.000 – 1/2.900 Autossômica Recessiva XERODERMA PIGMENTOSO " 20! dos casos são devido a casamentos de primos de 1o grau substancial na probabilidade dos genitores, sendo parentes, terem herdado um alelo mutante de um ancestral comum CONSANGUINIDADE 8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos recessivos bem conhecidos e facilmente reconhecíveis dentro das famílias ENDOGAMIA ISOLADOS GENÉTICOS - grupos pequenos populacionais nos quais a freqüência de alguns genes recessivos raros é bem diferente da população geral Motivos: barreiras geográficas, religiosas ou de língua nativa. PROBABILIDADE DE DOIS PORTADORES DE UMA D E T E R M I N A D A C O N D I Ç Ã O R E C E S S I V A S E REPRODUZIR É TÃO ALTA QUANTO A DE PRIMOS EM 1O GRAU. Herança Ligada ao Sexo Dois tipos Ligada ao X Ligada ao Y Herança Ligada ao SexoHerança Ligada ao Sexo Dominante Recessiva LIGADA AO CROMOSSOMO “X” DOMINANTES LIGADA AO “X” Herança Dominante Ligada ao X Mulher tem dois “Xs” = X.X Homem tem um “X” = X Então: Nos humanos teremos mais fêmeas afetados que machos PORQUE? Basta ter um “X” com alelo dominante = doença #afetado$ Afetado Normal Normal NormalAfetado Afetado 50! Entretanto, nenhum macho é afetado Afetado Normal NormalNormal Afetado Afetado Letal em algumas doenças- pela ausência de um alelo normal daquele gene 50! Herança Dominante Ligada ao X Características básicas do heredograma 1. Filhas de homens afetados são sempre afetadas 2. Nenhum filho de homem afetado é afetado 3. Padrão de herança entre mulheres é semelhante ao autossômico EXEMPLOS Herança Ligada ao X dominante Síndrome de Rett Caracteriza-se por uma síndrome de retardamento mental acentuado. É uma das causas mais frequentes de deficiência múl t ip la severa em meninas ( resp i ração i r regu lar, desenvolvimento de escoliose, atraso de crescimento e andar instável). Síndrome de Rett • Mutação no gene MECP2 - Xq28 • Manifestação a partir dos dois anos • Regressão das habilidades adquiridas • Incidência: 1/10.000 Dominante ligada ao X Letal em meninos Dominante ligada ao X Incontinência Pigmentar • Incidência: • Lesões de pele eritematosas inflamatórias em meninas • Perda de cabelos, problemas visuais, anomalias dentárias e convulsões Letal em meninos • Mutação no gene no cromossomo Xq28 RECESSIVA LIGADA AO “X” Herança Recessiva Ligada ao X Mulher tem dois “Xs” = X.X Homem tem um “X” = X Dois “Xs” com alelo recessivos = doença #afetado$ um “X” com alelo recessivo = doença #afetado$ Então: Nos humanos teremos mais machos afetados que mulheres PORQUE? Afetado Normal Normal NormalNormal (portadora) Normal (portadora) 0! Normal (portadora)Normal Normal Normal Normal (portadora) Afetado 25! Entretanto, nenhum mulher é afetada Herança Recessiva Ligada ao X Características básicas do heredograma 2. Incidência maior em homens – filhos de mães portadoras são sempre afetados 3. A doença “pula” gerações (afetados tem netos afetados) 1. Mulheres portadoras (raramente são afetadas) EXEMPLOS Recessiva ligada ao X Daltonismo •Distúrbio envolvendo os cones que são um dos principais tipos de célula da retina •4% a 5% dos homens •Genes no cromossomo Xq28 Distrofias Musculares Duchenne Becker • Gene DMD no Xp21 • Proteína distrofina • Deleções 2,3 Mb - 1% cromossomo X • Doença degenerativa • Incidência :1/10.000 DMD 1/20.000 DMB Recessiva ligada ao X • Idade início: 3/5 anos DMD 11 anos DMB •DMD letal em homens Deleções DMB alteram a sequência de aa de apenas uma parte da proteína Recessiva ligada ao X Hemofilia A •Episódios recorrentes de sangramento espontâneos ou devido a traumas •Atividade deficiente do fator VIII de coagulação sanguínea •1/5.000 homens e 1/2.500 mulheres portadoras (50% nível fator VIII) Deleção – 5% casos – ausência total fator VIII Mutações ponto e Inserções Inversões – raros - casos mais graves •Mutações gene fator VIII – Xq28 Recessiva ligada ao X Adrenoleucodistrofia •1/10.000 •Mutações gene– Xq28 •Destruição do SNC + Glândulas Suprarenais •Neonatal – normal Infantil – manifestação dos 4 anos - 10 anos •Após o desenvolvimento da doença – sobrevida de 2 a 3 anos Terapia – Óleo de Lorenzo - ácido erúcico e ácido oléico – antes do início dos síntomas. Xq28 Hemofilia A Daltonismo Incontinência pigmentar Síndrome de Rett Adrenoleucodistrofia Homossexualidade - ????? Adaptabilidade Capacidade de um portador de uma mutação sobreviver até a idade reprodutiva Adaptabilidade Zero Mutação não é herdada Adaptabilidade Normal Mutação é herdada Maioria das doenças autossômicas dominantes as mutações são esporádicas – de novo PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE HERANÇA MENDELIANA VARIABILIDADE DAS MANIFESTAÇÕES FENOTÍPICAS PENETRÂNCIA EXPRESSIVIDADE • Probabilidade de expressão fenotípica de um gene % < 100! " penetrância é reduzida • Doenças autossômicas dominantes • O indivíduo heterozigoto para uma condição dominante, não manifesta a doença, o que o exclui do grupo de afetados do heredograma PENETRÂNCIA • É a gravidade da expressão do fenótipo % mais brando a mais grave • Expressividade variável % gravidade da doença difere entre pessoas com o mesmo genótipo, podendo ser mesmo dentro de uma família EXPRESSIVIDADE NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 % autossômica dominante com penetrância reduzida e expressividade variável • Incidência 1/3.000 a 1/5.000 • Gene da neurofibromina (NF1) – 100 diferentes mutações – 17q11.2 • 50% casos são mutações novas FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA • 1. Idade de inicio da doença % doenças se desenvolvem desde nascimento até idade pós" reprodutiva DOENÇA DE HUNTINGTONFIBROSE CÍSTICA FENILCETONÚRIA • 2. Heterogeneidade alélica % mutações diferentes em um mesmo lócus " doenças clinicamente diferentes DISTROFIAS MUSCULARES DE DUCHENE E BECKER • 3. Heterogeneidade de locus % mutações em loci diferentes % mesma doença RETINITE PIGMENTOSA : Distrofia progressiva da retina - destruição das células da retina – perda gradual da visão – cegueira incurável • Progressão diferente em cada caso – em torno 40 aos 50 anos – transmissão prole • Infância – cegueira precoce • Herança : - distúrbios ligados ao X - autossômicas dominantes ou recessiva • 4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental SÍNDROME DE PRADER-WILLI • Hipotonia • Atraso psicomotor • obesidade • Mãos e pés pequenos • Baixa estatura • Atraso mental moderado SÍNDROME ANGELMAN • Atraso psicomotor • Paroxismos de riso • Descoordenação muscular • Atraso mental profundo CO-DOMINÂNCIA PADRÃO ATÍPICO DE HERANÇA • Heterozigoto manifesta um quadro intermediário em relação aos homozigotos Anemia Falciforme • distúrbio da hemoglobina % alelo da ! globina • Hemáceas: HbA #normal$ e HbS #falcêmico$ • Heterozigotos #HbA/HbS$ tem hemáceas falcêmicas e normais % anemia mais branda que o homozigoto #HbS/HbS$ Herança Monogênica AUTOSSÔMICA Dominante Recessiva LIGADA AO SEXO Y - Holândrica X Dominante Recessiva • Variabilidade das Manifestações Fenotípicas – Penetrância e Expressividade • Fatores que afetam os padrões de heredograma: 1. Idade de Início da doença 2. Heterogeneidade alélica 3. Heterogeneidade de lócus 4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental • CO-DOMINÂNCIA – padrão atípico de herança monogênica Erros inatos do metabolismo Genética e Patogênese Definição determinadas geneticamente defeito enzimático bloqueio de uma determinada rota metabólica A conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do substrato , a deficiência do produto da reação, o desvio do substrato para uma rota alternativa O quadro clínico é decorrência destas conseqüências substrato produto enzima produto substrato enzima rota alternativa produto alternativo NORMAL DEFEITO ENZIMÁTICO Aminoacidopatias Fenilcetonúria Hiperfenilalaninemias Fenilcetonúria Hiperfenilalaninemias • São alterações que promovem o aumento dos níveis plasmático do aminoácido fenilalanina. Como é o metabolismo da fenilalanina? Vias metabólicas da fenilalanina fenilalanina transaminase ácido fenil-pirúvico tirosina fenilalanina- hidroxilase A Metabolismo normal da fenilalanina aminoácidos aminoácidos fenilalanina tirosina catecolaminas melanina outros metabólitos José Salomão Schwartzman FAH FAH- fenilalanina-hidroxilase FAH FAH- fenilalanina-hidroxilase Enzima produzida pelo gene FAH presente no cromossomo 12q24.1 cromossomo 12 fenilalanina-hidroxilase Chave para entender a doença Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade Desenvolvimento pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem: deficiência mental eczema crises convulsivas ataxia problemas motores autismo Pele clara, cabelos loiros (hipopigmentação) problemas comportamentais auto-mutilação agressividade impulsividade hiperatividade Hiperfenilalaninemias Fenilcetonúria • Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) – acúmulo de fenilalanina no sangue • Autossômica Recessiva • Dieta pobre em fenilalanina • Triagem neonatal – testes genéticos • Incidência: 1/10.000 – 1/2.900 Genética a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns: rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes de europeus prevalência: 1:5 400 na Irlanda 1:11 000 nos USA 1:16 000 da Suíça Fenilcetonúria condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San’a, capital do Iêmen os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma mesma família de origem iemenita mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África Fenilcetonúria “cura” para este defeito é o transplante de fígadoexiste tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a conseqüência mais séria da PKU Tratamento: retirada, não total, da fenilalanina Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dieta Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína sem atividade Defeitos (mutações) no gene FAH produzem uma proteína com atividade residual Outro achado importante... Alguns pacientes com PKU (1-3%) apresentam a FAH normal Heterogeneidade de Locus Heterogeneidade de Locus Outros genes também estão envolvidos no desenvolvimento da PKU Genes moduladores “Distúrbios monogênicos não são necessariamente geneticamente simples” - Tetraidrobiopterina (BH4) - diidropterina redutase (DHPR) - GTC - PTS Fenilcetonúria materna os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para metabolizar a fenilalanina quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina entre os defeitos que podem ocorrer: deficiência mental (95%) microcefalia (90%) cardiopatia congênita (17%) Fenilcetonúria materna os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que a mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar e mantém controle rígido durante toda a gravidez como a maioria das mulheres com PKU interrompe a dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento quando decidem engravidar DOENÇAS GENÉTICAS Distúrbios cromossômicos Distúrbios Monogênicos (Mendeliano) Distúrbios Multifatoriais Distúrbios Oligogênicos e poligênicos Distúrbios Mitocôndriais Classificação das Doenças Genéticas
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