aula 7 doencas geneticas

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DOENÇAS GENÉTICAS
 Distúrbios cromossômicos
 Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)
 Distúrbios Multifatoriais
 Distúrbios Oligogênicos e poligênicos
 Distúrbios Mitocôndriais
Classificação das Doenças Genéticas
Doenças Medelianas
Monofatoriais
 Doenças Monogênicas e Heredograma
O que são 
heranças monogênicas?
São heranças que são controladas e transmitidas por apenas 
um gene.
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
AUTOSSÔMICA 
Gene Autossômico 
Cromossomos 
Autossômicos
1 a 22
(humanos)
LIGADA AO SEXO
Gene ligado ao sexo 
Cromossomos 
Sexuais
X e Y
(humanos)
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
AUTOSSÔMICA 
Dominante
Recessiva 
LIGADA AO SEXO
 Y - Holândrica
X
Dominante
Recessiva 
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
“Cada caractere é condicionado por um par de fatores 
(genes), que se separam na formação dos gametas” 
Autossômica 
Ligada ao sexo
Dominante 
Recessiva 
X
Dominante 
Recessiva
 Holândrica (Y)
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
Autossômica 
Dominante 
Recessiva 
X
Dominante 
Recessiva
15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS 
HUMANOS
 Holândrica (Y)
Ligada ao sexo
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA
Autossômica 
 Holândrica (Y)
Dominante (55%) 
Recessiva (35%) 
15 MIL DOENÇAS MONOGÊNICAS 
HUMANOS
X
Dominante < 1% 
Recessiva (9%) 
Ligada ao sexo
Herança Autossômica
AUTOSSÔMICA 
DOMINANTE
Herança Autossômica Dominante
O alelo dominante promove o 
fenótipoBasta ter o alelo = fenótipo 
apresentado
AFETADO NORMAL
AFETADO AFETADO NORMAL NORMAL
50!
Herança 
Autossômica 
Dominante
1. Afetados em todas as gerações
2. Homens e mulheres igualmente afetados
3. Indivíduo afetado tem pelo menos um genitor afetado
4. Genitores afetados têm filhos não afetados
5. Raro aparecimento de filhos afetados de genitores não afetados
Características básicas do heredograma
QUAL A DIFERENÇA NA 
PRÁTICA????
Nem sempre se conhece os genótipos 
dos indivíduos e familiares analisados
EXEMPLOS
Características Monogênicas Normais
Bico de Viúva
Capacidade de enrolar a língua
Cerume no ouvido 
Cera úmida, amarela e pegajosa
Cera seca, cinza e quebradiça
Covinha na face
Covinha no queixo
Hiperextensibilidade do polegar
Lóbulo da orelha livre 
Mecha branca no cabelo
Presença de pêlos nos cotovelos
Presença de sardas
Lóbulo da orelha livre
Enrolar a língua
Bico
Doença de Huntington
• Incidência 1/20.000
• Gene da huntingnina (HD) – repetição de trinca CAG – 4p16.3 
• Neurodegeneração progressiva
• Manifestação após 40 anos – transmissão para a prole
• Teste genético para os filhos de pais que desenvolveram a doença
Autossômica Dominante
Herança Autossômica Dominante
DOENÇA DE HUNTINGTON
Dano no cérebro na área do corpo 
estriado (núcleo caudado e globo 
pálido). Demência progressiva e 
movimentos incontroláveis
AUTOSSÔMICA 
RECESSIVA
Herança Autossômica Recessiva
Texto
O alelo recessivo promove a 
doençaApenas alelos em homozigose = 
doente !afetado"
NORMALNORMAL
NORMAL NORMAL NORMAL AFETADO
25!
Indivíduos 
normais, porém 
portadores
Herança 
Autossômica 
Recessiva
Características básicas do heredograma
1. Genitores não afetados possuem filhos afetados
2. Número igual de homens e mulheres afetados
3. Toda a prole afetada quando ambos os genitores são afetados
4. Geralmente ocorre salto entre as gerações
EXEMPLOS
Características Monogênicas Normais
Incapacidade de enrolar a língua
Lóbulo da orelha aderido
Insensibilidade gustativa à feniltiocarbamida
Lóbulo da orelha aderido
Fibrose Cística
• Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática 
• Incidência 1/3.000
• 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (! F508) no 
cromossomo 7q31 
• Morte antes dos 2 anos
Autossômica Recessiva
• Diagnóstico: Triagem neonatal 
• Achados Pulmonares e Pancreáticos
• Teste Genético para deleção ! F508 
Herança Autossômica Recessiva
Fibrose Cística
I n f e c ç õ e s p u l m o n a r e s e 
congestão, pouca digestão de 
g o r d u r a s , i n f e r t i l i d a d e 
masculina, pouco ganho de 
peso, suor salgado.
Heredograma
Sintomas clínicos
Fibrose Cística
• Doença pulmonar crônica e Insuficiência pancreática 
• Incidência 1/3.000
• 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (! F508) no 
cromossomo 7q31 
• Morte antes dos 2 anos
Autossômica Recessiva
• Diagnóstico: Triagem neonatal 
• Achados Pulmonares e Pancreáticos
• Teste Genético para deleção ! F508 
Fenilcetonúria 
• Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) – 
acúmulo de fenilalanina no sangue
• Lesão sistema nervoso central – retardo mental severo 
• Dieta pobre em fenilalanina
• Triagem neonatal – testes genéticos
• Incidência: 1/10.000 – 1/2.900
Autossômica Recessiva
XERODERMA PIGMENTOSO " 20! dos casos são devido a 
casamentos de primos de 1o grau
 substancial na probabilidade dos genitores, sendo 
parentes, terem herdado um alelo mutante de um 
ancestral comum
CONSANGUINIDADE
 8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos 
recessivos bem conhecidos e facilmente reconhecíveis 
dentro das famílias
ENDOGAMIA
 ISOLADOS GENÉTICOS - grupos pequenos populacionais nos 
quais a freqüência de alguns genes recessivos raros é bem 
diferente da população geral 
 Motivos: barreiras geográficas, religiosas ou de língua nativa. 
PROBABILIDADE DE DOIS PORTADORES DE UMA 
D E T E R M I N A D A C O N D I Ç Ã O R E C E S S I V A S E 
REPRODUZIR É TÃO ALTA QUANTO A DE PRIMOS EM 
1O GRAU. 
Herança Ligada ao Sexo
Dois tipos
Ligada ao X
Ligada ao Y
Herança Ligada ao SexoHerança Ligada ao Sexo
Dominante
Recessiva
LIGADA AO 
CROMOSSOMO “X”
DOMINANTES 
LIGADA AO “X”
Herança Dominante Ligada ao X
Mulher tem dois “Xs” = X.X
Homem tem um “X” = X
Então:
Nos humanos teremos mais 
fêmeas afetados que machos
PORQUE?
Basta ter um “X” com alelo 
dominante = doença #afetado$
Afetado Normal
Normal NormalAfetado Afetado
50!
Entretanto, nenhum macho é 
afetado
Afetado Normal
NormalNormal Afetado Afetado 
Letal em algumas doenças- pela ausência de um alelo 
normal daquele gene
50!
Herança Dominante 
Ligada ao X
Características básicas do heredograma
1. Filhas de homens afetados são sempre afetadas 
2. Nenhum filho de homem afetado é afetado
3. Padrão de herança entre mulheres é semelhante ao autossômico
EXEMPLOS
Herança Ligada ao X dominante
Síndrome de Rett
Caracteriza-se por uma síndrome de retardamento mental 
acentuado. É uma das causas mais frequentes de deficiência 
múl t ip la severa em meninas ( resp i ração i r regu lar, 
desenvolvimento de escoliose, atraso de crescimento e andar 
instável).
Síndrome de Rett
• Mutação no gene MECP2 - Xq28
• Manifestação a partir dos dois anos
• Regressão das habilidades adquiridas
• Incidência: 1/10.000
Dominante ligada ao X
Letal em meninos
Dominante ligada ao X
Incontinência Pigmentar
• Incidência:
• Lesões de pele eritematosas inflamatórias em 
meninas
• Perda de cabelos, problemas visuais, anomalias 
dentárias e convulsões
Letal em meninos
• Mutação no gene no cromossomo Xq28 
RECESSIVA 
LIGADA AO “X”
Herança Recessiva Ligada ao X
Mulher tem dois “Xs” = X.X
Homem tem um “X” = X
Dois “Xs” com alelo recessivos = doença 
#afetado$
um “X” com alelo recessivo = doença #afetado$
Então:
Nos humanos teremos mais 
machos afetados que mulheres
PORQUE?
Afetado Normal
Normal NormalNormal
(portadora)
Normal
(portadora)
0!
Normal
(portadora)Normal
Normal Normal Normal
(portadora)
Afetado
25!
Entretanto, nenhum mulher é 
afetada
Herança Recessiva 
Ligada ao X
Características básicas do heredograma
2. Incidência maior em homens – filhos de mães portadoras são sempre 
afetados 
3. A doença “pula” gerações (afetados tem netos afetados)
1. Mulheres portadoras (raramente são afetadas)
EXEMPLOS
Recessiva ligada ao X
Daltonismo
•Distúrbio envolvendo os cones que são um dos principais 
tipos de célula da retina
•4% a 5% dos homens 
•Genes no cromossomo Xq28 
Distrofias Musculares
Duchenne Becker
• Gene DMD no Xp21
• Proteína distrofina
• Deleções 2,3 Mb - 1% cromossomo X
• Doença degenerativa 
• Incidência :1/10.000 DMD
1/20.000 DMB
Recessiva ligada ao X
• Idade início: 3/5 anos DMD
 11 anos DMB 
•DMD letal em homens
Deleções DMB alteram a sequência de aa de apenas uma 
parte da proteína
Recessiva ligada ao X
Hemofilia A
•Episódios recorrentes de sangramento espontâneos ou 
devido a traumas
•Atividade deficiente do fator VIII de coagulação sanguínea
•1/5.000 homens e 1/2.500 mulheres portadoras (50% nível 
fator VIII)
Deleção – 5% casos – ausência total fator VIII
Mutações ponto e Inserções
Inversões – raros - casos mais graves
•Mutações gene fator VIII – Xq28
Recessiva ligada ao X
Adrenoleucodistrofia
•1/10.000
•Mutações gene– Xq28
•Destruição do SNC + Glândulas Suprarenais
•Neonatal – normal
 Infantil – manifestação dos 4 anos - 10 anos
•Após o desenvolvimento da doença – sobrevida de 2 a 3 anos
Terapia – Óleo de Lorenzo - ácido erúcico e ácido oléico – antes do 
início dos síntomas.
Xq28
Hemofilia A
Daltonismo
Incontinência pigmentar
Síndrome de Rett
Adrenoleucodistrofia
Homossexualidade - ?????
Adaptabilidade
Capacidade de um portador de uma mutação 
sobreviver até a idade reprodutiva
Adaptabilidade Zero Mutação não é herdada
Adaptabilidade Normal Mutação é herdada
Maioria das doenças autossômicas dominantes as 
mutações são esporádicas – de novo
PADRÕES NÃO CLÁSSICOS 
DE HERANÇA MENDELIANA
VARIABILIDADE DAS MANIFESTAÇÕES 
FENOTÍPICAS
PENETRÂNCIA EXPRESSIVIDADE
• Probabilidade de expressão fenotípica de um gene % 
< 100! " penetrância é reduzida
• Doenças autossômicas dominantes
• O indivíduo heterozigoto para uma condição 
dominante, não manifesta a doença, o que o exclui 
do grupo de afetados do heredograma
PENETRÂNCIA
• É a gravidade da expressão do fenótipo % mais brando a mais 
grave
• Expressividade variável % gravidade da doença difere entre 
pessoas com o mesmo genótipo, podendo ser mesmo dentro 
de uma família
EXPRESSIVIDADE
 NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 % autossômica dominante 
com penetrância reduzida e expressividade variável
• Incidência 1/3.000 a 1/5.000
• Gene da neurofibromina (NF1) – 100 diferentes mutações – 
17q11.2 
• 50% casos são mutações novas
FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE 
HEREDOGRAMA
• 1. Idade de inicio da doença % doenças se 
desenvolvem desde nascimento até idade pós"
reprodutiva
DOENÇA DE HUNTINGTONFIBROSE CÍSTICA FENILCETONÚRIA 
• 2. Heterogeneidade alélica % mutações 
diferentes em um mesmo lócus " doenças 
clinicamente diferentes
DISTROFIAS MUSCULARES DE DUCHENE E BECKER
• 3. Heterogeneidade de locus % mutações em 
loci diferentes % mesma doença
RETINITE PIGMENTOSA : Distrofia progressiva da retina - 
destruição das células da retina – perda gradual da visão – 
cegueira incurável
• Progressão diferente em cada caso – em torno 40 aos 50 
anos – transmissão prole
• Infância – cegueira precoce
• Herança : - distúrbios ligados ao X
 - autossômicas dominantes ou recessiva 
• 4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
• Hipotonia
• Atraso psicomotor 
• obesidade
• Mãos e pés pequenos
• Baixa estatura
• Atraso mental moderado
SÍNDROME ANGELMAN
• Atraso psicomotor
• Paroxismos de riso
• Descoordenação muscular
• Atraso mental profundo
CO-DOMINÂNCIA 
PADRÃO ATÍPICO DE HERANÇA
• Heterozigoto manifesta um quadro intermediário em 
relação aos homozigotos 
Anemia Falciforme 
• distúrbio da hemoglobina % alelo da ! globina
• Hemáceas: HbA #normal$ e HbS #falcêmico$
• Heterozigotos #HbA/HbS$ tem hemáceas falcêmicas e normais % 
anemia mais branda que o homozigoto #HbS/HbS$
Herança Monogênica
AUTOSSÔMICA 
Dominante 
Recessiva 
LIGADA AO SEXO
 Y - Holândrica
X
Dominante
Recessiva 
• Variabilidade das Manifestações Fenotípicas – Penetrância e 
Expressividade
• Fatores que afetam os padrões de heredograma:
1. Idade de Início da doença 
2. Heterogeneidade alélica
3. Heterogeneidade de lócus
4. Imprinting Genômico e Dissomia Uniparental
• CO-DOMINÂNCIA – padrão atípico de herança monogênica 
Erros inatos do 
metabolismo
Genética e Patogênese
Definição
 determinadas geneticamente
 defeito enzimático
 bloqueio de uma determinada rota metabólica
 A conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do 
substrato , a deficiência do produto da reação, 
o desvio do substrato para uma rota alternativa
 O quadro clínico é decorrência destas 
conseqüências
substrato produto
enzima
produto
substrato
enzima
rota alternativa
produto 
alternativo
NORMAL
DEFEITO 
ENZIMÁTICO
Aminoacidopatias
Fenilcetonúria
Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonúria
Hiperfenilalaninemias
• São alterações que promovem o aumento dos níveis plasmático do 
aminoácido fenilalanina.
Como é o metabolismo da fenilalanina?
Vias metabólicas da fenilalanina
fenilalanina
transaminase
ácido
fenil-pirúvico
tirosina
fenilalanina-
hidroxilase A
Metabolismo normal da fenilalanina
aminoácidos aminoácidos
fenilalanina tirosina
catecolaminas
melanina
outros 
metabólitos
José Salomão Schwartzman
FAH
FAH- fenilalanina-hidroxilase
FAH
FAH- fenilalanina-hidroxilase
Enzima produzida pelo gene FAH presente 
no cromossomo 12q24.1
cromossomo 12
fenilalanina-hidroxilase
Chave para entender a doença
Defeitos (mutações) no gene FAH 
produzem uma proteína sem atividade
Defeitos (mutações) no gene FAH 
produzem uma proteína sem atividade
Desenvolvimento
 pacientes com a forma clássica da PKU, não tratados, desenvolvem:
 deficiência mental
 eczema
 crises convulsivas
 ataxia
 problemas motores
 autismo
 Pele clara, cabelos loiros (hipopigmentação)
 problemas comportamentais
 auto-mutilação
 agressividade
 impulsividade
 hiperatividade
Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonúria 
• Mutação do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) – 
acúmulo de fenilalanina no sangue
• Autossômica Recessiva
• Dieta pobre em fenilalanina
• Triagem neonatal – testes genéticos
• Incidência: 1/10.000 – 1/2.900
Genética
 a PKU é uma das doenças genéticas mais comuns:
 rara entre descendentes de africanos e comum entre descendentes 
de europeus 
 prevalência:
 1:5 400 na Irlanda
 1:11 000 nos USA
 1:16 000 da Suíça
Fenilcetonúria
 condição que parece ter se originado há mais de 300 anos em San’a, capital do 
Iêmen
 os judeus desta localidade eram proibidos de se casarem com pessoas de outras 
religiões e estas, punidas com a morte caso se convertessem ao judaísmo
 o gene responsável por esta condição se propagou dentro desta comunidade 
 todos os casos de fenilcetonúria (CPK) foram relacionados aos judeus de uma 
mesma família de origem iemenita
 mutações diferentes deste gene foram identificados entre os vikings, no Japão, 
Itália, Dinamarca, Escócia, Irlanda, Kuwait, América do Sul e sul da África
Fenilcetonúria
 “cura” para este defeito é o transplante de fígadoexiste tratamento que previne a ocorrência de deficiência mental, a 
conseqüência mais séria da PKU
 Tratamento: retirada, não total, da fenilalanina
 Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a 
dieta
Defeitos (mutações) no gene FAH 
produzem uma proteína sem atividade
Defeitos (mutações) no gene FAH 
produzem uma proteína com atividade 
residual
Outro achado importante...
Alguns pacientes com PKU (1-3%) 
apresentam a FAH normal
Heterogeneidade de Locus
Heterogeneidade de Locus
Outros genes também estão envolvidos 
no desenvolvimento da PKU
Genes moduladores
“Distúrbios monogênicos não são necessariamente geneticamente simples”
- Tetraidrobiopterina (BH4)
- diidropterina redutase (DHPR)
- GTC
- PTS
Fenilcetonúria materna
 os danos fetais ocorrem porque o feto depende da mãe para 
metabolizar a fenilalanina
 quando a mãe tem a forma clássica da PKU e não está em 
tratamento, o feto será exposto a níveis tóxicos de fenilalanina
 entre os defeitos que podem ocorrer:
 deficiência mental (95%)
 microcefalia (90%)
 cardiopatia congênita (17%)
Fenilcetonúria materna
 os riscos para o bebê são reduzidos nos casos em que a 
mãe inicia o tratamento dietético antes de engravidar e 
mantém controle rígido durante toda a gravidez
 como a maioria das mulheres com PKU interrompe a 
dieta durante a juventude, necessita voltar ao tratamento 
quando decidem engravidar
DOENÇAS GENÉTICAS
 Distúrbios cromossômicos
 Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)
 Distúrbios Multifatoriais
 Distúrbios Oligogênicos e poligênicos
 Distúrbios Mitocôndriais
Classificação das Doenças Genéticas