Doencas genéticas

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doenças genéticas 
 GIOVANA NUNES 
 
 
Mutações – são sempre vilãs? 
 As mutações são processos espontâneos 
que ocorrem ao longo do genoma de todos 
os organismos, por motivos dos mais 
diversos; 
 Normalmente mutações ocorrem no 
genoma, envolvendo troca de bases em uma 
sequência; 
 Nem todas as mutações são importantes do 
ponto de vista clínico; 
 Ainda há um grande numero de doenças 
cujas bases bioquímicas não estão 
estabelecidas 
Lesão e mutação 
Principal diferença: Lesão tem correção; 
mutação não! 
 
Mutacões 
 
 
Natureza das mutacões 
 Existem basicamente dois tipos de mutação 
quando falamos em classe de bases 
nitrogenadas: 
 Mutações de substituição podem ser 
de dois tipos: 
1. Transições: mudança de bases de 
mesma classe (ex: A por G ou C por 
T, na mesma fita); 
2. Transversão: mudança de bases de 
classes diferentes (ex: A por C ou G 
por T, na mesma fita); 
Ex: Anemia falciforme. 
 
 Mutações Indel, são as mais simples 
e também são de dois tipos: 
1. Mutações de adição: Ocorre quando 
um nucleotídeo é adicionado da 
sequência de bases, formando assim 
uma nova sequência de bases e 
consequentemente uma nova 
sequência de códons; 
Ex: Síndrome de Down e síndrome 
de Turner. 
2. Deleção de base: São mutações nas 
quais um nucleotídeo é perdido ou 
deletado. 
Ex: Síndrome do miado do gato. 
 
 Além dessas temos também outros tipos de 
mutação. 
 Mutações espontâneas: 
 Ocorre como resultado de 
funções celulares normais ou 
interações aleatórias com o 
ambiente; 
 Alterações espontâneas nas 
sequências de nucleotídeos; 
 Erros durante a replicação do 
DNA 
 Lesões hidrolitícas: 
Desaminação e depurinação. 
 Lesões oxidativas. 
Aplicações clínicas – Xantinúria 
 Deficiência congênita na xantina oxidase, 
enzima que coordena o catabolismo da 
xantina a ácido úrico; 
 Deficiência de ácido úrico- Acúmulo de 
xantina na urina, causando calculose 
sintomática com hematúria, cólicas renais e 
infecção urinária; 
 Diagnóstico: sequenciamento de DNA para 
confirmação; 
 Tratamento: Alopurinol + hidratação. 
 Mutações induzidas.: 
 Ocorre devido à tratamento 
com determinados compostos 
(agentes mutagênicos). 
Ex: Xeroderma Pigmentoso 
1. Mutações induzidas 
quimicamente (ex.: Ácido 
nitroso, corantes de acridina 
e agentes alquilantes); 
2. Mutações induzidas por 
radiações. 
 
Classificação das mutações 
 Por localização: 
 Somática: Não são transmitidas à 
descendência; 
 Germinativa: É transmitida à 
descendência. 
 Por tipo de alteração molecular: 
 Mutação com sentido trocado (de 
missense mutation), 
 Mutação sem sentido (de 
nonsense mutation), 
 Mutação silenciosa e 
 Mutações que modificam a janela 
de leitura (de frameshift 
mutations); 
 Por efeitos fenotípicos: 
 Mutação perda de função, 
 Mutação nula, 
 Mutação de ganho de função, 
 Mutação neutra, 
 Mutação visível, 
 Mutação nutricional, 
 Mutação bioquímica, 
 Mutação comportamental, 
 Mutação reguladora, 
 Mutação letal, letal condicional 
Mutações e doenças genéticas 
 As mutações podem ocorrer em sítios não 
codificantes no genoma, mas quando 
ocorrem em locais codificantes, 
normalmente gera problemas; 
 Existem basicamente dois tipos de 
proteínas/genes: 
 As constitutivas e 
 As histoespecíficas; 
 Dentre as mutações, existem basicamente 
dois tipos de variação genética: 
 Heterogeneidade alélica e 
 Heterogeneidade de locus; 
 As doenças genéticas geralmente estão 
contidas em 3 classes: 
 Defeitos em enzimas, 
 Proteínas de transporte, 
 Proteínas estruturais. 
Heterogeneidade alélica 
 Trata-se de um fenômeno no qual mutações 
diferentes afetam o mesmo locus, levando 
a fenótipos similares; 
 Esse tipo de mutação pode ocorrer tanto 
na linhagem somática como na linhagem 
germinativa; 
 A variação do fenótipo reflete uma 
subfunção específica da proteína mais 
afetada pela mutação; 
 Exemplos: Alcaptonúria, acondroplasia, 
albinismo, hemoglobinopatias diversas, 
fenilcetonúria, etc. 
Heterogeneidade de locus 
 Ocorre quando várias mutações em locus 
diferentes podem gerar o mesmo fenótipo, 
e cada mutação é suficiente para causar o 
fenótipo específico individualmente; 
 Exemplos: retinite pigmentosa, 
cardiomiopatia hipertrófica, 
hipercolesterolemia familial, etc. 
Mutações em enzimas 
 São uma das causas mais clássicas de 
doenças genéticas; 
 A deficiência em alguma enzima pode 
interromper uma rota metabólica, levando a 
um acúmulo de metabólitos; 
 Ex: Fenilcetonúria. 
Fenilcetonúria (PKU) 
Quadro clínico 
 Distúrbio autossômico recessivo do 
catabolismo da fenilananina, ocasionado pela 
deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase 
(PHA), causando seu acúmulo no organismo; 
 Como a fenilalanina não é metabolizada em 
pacientes com PKU, ela acumula 
 Caracterizado por deficiência mental, 
epilepsia, caracteres albínicos (pele, olhos, 
cabelos claros, fotossensibilidade) 
 
Diagnóstico 
 Triagem neonatal – teste do pezinho; 
 Prevalência: 1 em cada 15.000 a 25.000 
nascidos vivos; 
 Como se faz o teste? Uma gota de sangue 
em papel filtro; 
 Quanto mais precoce, melhor a vida do 
paciente. Não há cura e o melhor 
tratamento é o ajuste da dieta cortando 
alimentos que contém fenilalanina + 
tratamento repositor (tirosina); 
Genética molecular da PKU 
 Existem diferentes genótipos da PKU, que 
refletem em diferentes tipos de PKU; 
 A mutação mais comum ocorre em cerca 
de 38% da população, ocorrendo uma 
mutação no sítio de splicing do éxon 12 do 
gene da PHA, acarretando em perda de 
função da enzima; 
 Mutação missense Arginina 408 Triptofano: 
Troca de aminoácidos, perda de função da 
PHA; 
 Mutação missense Arginina 261 Glicina: 
Cadeia lateral curta da glicina minimiza os 
danos, forma benigna da PKU; 
 Mutação missense Arginina 158 Glicina: 
Cadeia lateral curta da glicina minimiza os 
danos, forma benigna da PKU; 
 No Brasil temos a heterogeneidade genética 
e uma mistura desses genótipos na 
população 
Fibrose cística 
 Uma doença autossômica recessiva, comum 
em caucasianos; 
 Sua maior característica é um quadro 
pulmonar crônico obstrutivo devido a uma 
mutação numa proteína de canal de cloro, 
fazendo com que o muco fique mais 
espesso; 
 Associado, existem infecções recorrentes, 
bem como insuficiência pancreática e 
diarréia crônica, devido à alteração da 
secreção da lipase, tripsina e quimiotripsina. 
 
 Origem da mutação: Gene CFTR, localizado 
no cromossomo 7; 
 Diagnóstico: Achados pulmonares e 
pancreáticos, concentrações de cloreto no 
suor acima de 60mEq/L; 
 Tratamento: Tratamento para “dissolver” o 
muco dos pulmões e reposição enzimática 
para melhorar a digestão; 
 Add. Info: Mais de 95% dos homens 
afetados são inférteis devido à obstrução 
dos ductos deferentes 
Distrofia muscular de 
Duchenne 
 Uma doença de origem ligada ao X 
recessivo, sendo assim, somente homens 
são afetados, mulheres são apenas 
portadoras; 
 Indivíduos afetados iniciam um quadro de 
fraqueza muscular nos primeiros anos de 
vida, que se intensifica até a segunda 
década; 
 Tem uma incidência de cerca de 1:3.500 
nascidos vivos. Calcula-se que cerca 2/3 
sejam oriundos de mães portadoras; 
 Indivíduos acometidos têm uma baixa 
expectativa de vida (20 e poucos anos) 
devido a insuficiência respiratória e/ou 
cardía. 
 Mutação no gene da distrofina, no 
cromossomo X. Esse gene expressa uma 
proteína transmembrana e está 
diretamente associada à manutenção da 
integridade membranar em miócitos (e 
também no SNC); 
 O gene da distrofina é muito grande, 
representando 1.5% do cromossomo X; 
 Mais de60% são deleções de tamanho 
variável; 
 Pacientes com DMD não possuem distrofina 
nas células; 
 Diagnóstico: Sequenciamento; 
 Tratamento: Fisioterapia, mas não existe 
tratamento conhecido a fim de prolongar a 
vida do afetado. 
Hipercolesterolemia familiar 
 Trata-se de uma hiperlipidemia genética, 
caracterizada pelo aumento das 
concentrações plasmáticas de lipídeos e de 
LDL; 
 É uma doença autossômica dominante, 
fazendo com que tanto homozigotos quanto 
heterozigotos tenham maior predisposição à 
formação de ateromas nas paredes das aa. 
Coronárias; 
 Homozigotos têm uma expectativa de vida 
baixa devido ao alto risco de infarto agudo 
do miocárdio, já os heterozigotos possuem 
uma vida mais fácil de controlar; 
 A origem da doença se dá na mutação do 
gene LDLR, que codifica o receptor para a 
LDL; 
 Pode se apresentar secundária a mutações 
no gene da APOB, que codifica a Apo B-
100; 
 Indivíduos portadores não são tão raros 
(1:500), mas os homozigotos são muito 
raros – 1:1.000.000 
 Há uma diminuição dos receptores de LDL 
na superfície celular, diminuindo sua 
recaptação e, consequentemente, 
aumentando as concentrações plasmáticas. 
 A obtenção de colesterol pelas 
células se dá ou pela síntese de novo 
ou pela captação da LDL exógena no 
plasma. 
 
Como uma única célula pode 
dar origem a tipos celulares 
tão distintos? 
 Hipótese 1: Durante a diferenciação, apenas 
os genes que codificam as proteínas que 
serão expressas naquele tipo celular são 
mantidos; 
 Hipótese 2: Todos os genes são mantidos, 
mas somente as proteínas específicas ao 
tipo celular são expressa 
Totipotência – As células 
“toda-poderosas” 
Totipotência: Capacidade celular de desenvolver 
estruturas novas e diferenciadas, ou até 
mesmo um organismo complexo. 
Capacidade de diferenciação 
nos seres humanos 
Nos embriões todas as células são pluripotentes 
(pois não conseguem mais retornar à célula 
inicial – o zigoto) e indiferenciadas. 
Diferenças entre células de um 
mesmo organismo 
 Analisando as hipóteses observadas, 
chegamos à conclusão de que todas as 
células de um mesmo organismo possuem o 
mesmo genoma, a diferença entre eles se 
dá pela diferença entre os genes 
expressos, ou seja, o seu repertório 
proteico; 
 A regulação da expressão gênica se dá de 
duas formas, basicamente: 
 Temporal: Quando um determinado 
gene só é expresso em um 
determinado período de 
desenvolvimento ou algum outro 
período específico; 
 Espacial: Quando a expressão de um 
gene é determinado pelo tipo celular 
Genes constitutivos e genes 
regulados 
 Genes housekeeping: São tipos específicos 
de genes que são expressos em todas as 
células de um organismo. Isso se dá pela sua 
essencialidade. 
 Funções: Geração de energia, 
replicação e manutenção do material 
genético. 
 Genes regulados: Relacionados com a grande 
diversidade gênica. Podem ser basicamente 
de três subtipos: 
 Genes expressos em alguns tecidos, 
cuja função está diretamente 
relacionada à função do órgão/ 
tecido; 
 Genes expressos em somente um 
tecido, de função altamente 
especializada. Ex: β-globina é 
expressa somente em eritrócitos; 
 Genes expressos em somente uma 
célula, e todas as células clonais 
descendentes dessa progenitora. Ex: 
maturação de anticorpos em 
linfócitos B durante a resposta 
imune tardia. 
Controle da expressão gênica 
Ocorre basicamente de duas formas: 
Transcricional e Traducional. 
 
Regulação da expressão 
gênica em eucariotos 
 A iniciação da transcrição é o ponto mais 
crítico do controle da expressão gênica; por 
isso os genes eucarióticos possuem muito 
mais regiões regulatórias upstream da 
região codificadora; 
 Genes eucariotos não se organizam em 
operons; 
 Acesso as regiões promotoras é restrito 
pela estrutura da cromatina, e 
remodelamento da cromatina é necessário 
→ hetero e eucromatina; 
 Heterocromatina: Cromatina mais 
condensada, transcricionalmente 
inativa. 
 Eucromatina: Cromatina mais 
“relaxada”, transcricionalmente ativa. 
Regulação da expressão 
gênica por controle da 
tradução 
 Proteínas que “respondem” ao sinal de 
controle da tradução podem “ligar” ou 
“desligar” do mRNA, inibindo ou permitindo a 
tradução; 
 Exemplo: Ferritina é uma proteina 
intracelular que liga ferro; sua expressão é 
controlada pelas concentrações 
intracelulares de ferro através da IRE-
binding protein, que se liga ao ferro e 
controla a expressão de ferritina