Cumarinas

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30/08/2013
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Cumarinas
Farmacognosia
Prof. André Nascimetno
Biossíntese de produtos naturais
• Metabolismo: conjunto de reações químicas que continuamente 
estão ocorrendo em cada célula e que conduz à formação de um 
produto natural.
– Primário: constituído de reações que visam ao aproveitamento de 
nutrientes para satisfazer às exigências fundamentais da célula: 
energia (ATP), poder redutor (NADPH) e biossíntese das substâncias 
essenciais à vida e comuns aos seres vivos (carboidratos, lipídeos, 
proteínas e ácidos nucléicos),
– Secundário: compreendem aqueles processos químicos que são 
únicos para uma dada planta e não são universais.
• O metabolismo pode ser comum para um número de diferentes 
plantas ou famílias de plantas, mas atualmente a química de 
produtos naturais é geralmente diferente de uma planta para outra.
• Precursores comuns podem levar a produtos diferentes.
Biossíntese de produtos naturais
• Compostos químicos formados, degradados ou 
transformados são metabólitos.
• Os metabólitos secundários (na maioria dos casos) não 
parecem ser necessários para a sobrevivência das 
plantas, mas podem supor uma vantagem competitiva 
considerável.
• Os metabólitos secundários possuem outras 
características: 
– não ter funções metabólicas diretas aparentes;
– ser importantes para a sobrevivência e interação com o 
ambiente;
– apresentar diferente distribuição no reino vegetal;
Biossíntese de produtos naturais
• Ao longo da história, os metabólitos 
secundários das plantas tem sido utilizados 
pela humanidade e existem quatro classes 
que são significativas:
– terpenóides,
– alcalóides e compostos nitrogenados 
relacionados,
– fenilpropanóides e compostos fenólicos 
relacionados
– e flavonóides. 
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Biossíntese de produtos naturais
• As rotas metabólicas dos metabólitos 2º não são tão 
gerais quanto a dos 1º e talvez só sejam ativadas 
durante alguns estágios particulares de crescimento e 
desenvolvimento ou em períodos de estresse causados 
por limitações nutricionais ou ataque microbiológico.
• A origem de todos os metabólitos 2º pode ser 
resumida a partir do metabolismo de glicose, via dois 
intermediários principais: o ácido chiquímico e o 
acetato.
• Os metabólitos 2º podem ser encontrados livres 
(aglicona) ou estar ligados a uma ou mais unidades de 
açúcar (heterosídeo).
Cumarinas 
• Palavra cumarina originada de cumaru, nome 
popular de Dipteryx odorata (Aubl.) Willd., 
Fabaceae.
• Sinonímia: fava-tonka, cumaru-ferro
• Sementes (1 a 3% cumarinas)
• Encontrada no norte do Brasil
Sementes de cumaru Dipteryx odorata
Ocorrência e distribuição
• Amplamente distribuídas nos vegetais.
• Também encontradas em fungos e bactérias.
• As cumarinas encontram-se distribuídas 
predominantemente em angiospermas, 
sendo as estruturas mais simples as mais 
encontradas.
Dipteryx odorata
• As famílias mais citadas na literatura pelo conteúdo de cumarinas 
são: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Fabaceae, Oleaceae, 
Moraceae e Thymeleaceae.
• As cumarinas podem ser encontradas em todas as partes de uma 
planta, frequentemente como misturas.
Cumarinas 
• São lactonas do ácido o-hidróxi-cinâmico (2H-1-benzopiran-2-onas)
• Cumarina mais simples: 1,2-benzopirona (estrutura 1 da fig. 1)
• Cromonas (5H-1-benzopiran-5-onas): isômeros das cumarinas
• Xantonas: derivados dibenzo-γ-pirona (xanthos: amarelo)
– Anel A: C 1 a 4, derivam da via metabólica do acetato
– Anel B: C 5 a 8, derivam da via metabólica do chiquimato
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Cumarinas 
• Exceto 1,2-benzopirona, demais possuem OH em C7:
• Precursora das cumarinas:
– 6,7-di-hidroxiladas e 6,7,8-tri-hidroxiladas
• Classificação:
– Simples,
– Diméricas,
– Complexas,
– Piranocumarinas,
– Furanocumarinas.
Exemplos de cumarinas
Exemplos de cumarinas e cromonas Biogênese
Biogênese
• As cumarinas são derivados do ácido chiquímico, via o-
hidroxilação catalisada pela enzima trans-cinamato 4-
hidroxilase, isomerização da dupla ligação da cadeia 
lateral e lactonização do ácido cinâmico que ocorre 
espontaneamente. 
Propriedades físico-químicas e extração
• Extração em meio alcalino: sais solúveis em água.
• Relactonização por acidificação do meio aquoso, recuperando-se a 
cumarina com solventes orgânicos.
• Algumas são sensíveis à ácidos e bases, o que impede o uso deste 
procedimento. 
• Cumarinas hidroxiladas possuem intensa fluorescência azul na 
região do UV (lâmpada UV com λ de 254 a 366 nm).
• Cumarinas solúveis em água, etanol, acetato de etila.
REAÇÃO POSITIVA: Fluorescência azul-esverdeada.
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Identificação
• As cumarinas possuem espectro UV característico 
influenciado pela natureza e posição dos grupos 
substituintes e pela alcalinização (ex. reação com 
KOH, NaOH).
• Facilmente visualizadas por CCD. As manchas do 
cromatograma, sob luz UV, apresentam cores 
como azul, amarela e roxa, as quais podem ser 
realçadas após exposição ao vapor de amônia.
• Doseamento: espectrofotometria, CLAE/UV e CG.
Usos e propriedades farmacológicas
• Dependem dos padrões de substituição desse 
metabólito secundário.
• Cumarinas simples possuem odor 
característico:
– aromatizantes em alimentos industrializados: 
toxicidade hepática em ratos, FDA proibiu adição 
em alimentos.
– indústrias de produtos de limpeza e cosméticos: 
estabilidade e baixo custo, uso ainda persiste.
Usos e propriedades farmacológicas
• Derivados da 4-hidróxi-cumarina:
– descobertos durante a investigação de uma doença hemorrágica 
no gado alimentado com trevo-de-cheiro-amarelo fermentado 
(Melilotus officinalis Lam.), o que levou a descobertas da ação 
anticoagulante dicumarol.
• Dicumarol: antagonista da vitamina K absorção 
incompleta no organismo sintomas gastrintestinais 
síntese de análogos (warfarina).
• Dicumarol e congêneres: raticidas
Usos e propriedades farmacológicas
• Escoparona (6,7-dimetóxi-cumarina), isolada da planta chinesa 
Artemisia scoparia Waldst. ET Kit. (Asteraceae): atividade 
imunosupressora, relaxante vascular, hipolipidêmica e hipotensora;
• Ostosol (7-metóxi-8-[3-metilpent-2-enil]cumarina): isolada da 
Angelica pubescens Maxim. (Apiaceae), extratos em cães provocam 
resposta hipotensora de curta duração após injeção IV, inibiu a 
agregação plaquetária e demonstrou atividade relaxante das 
musculaturas lisa e cardíaca (inibição das enzimas cAMO e cGMP-
fosfodiesterases e do influxo de cálcio?)
Usos e propriedades farmacológicas
• Escopoletina e outras cumarinas extraídas de Viburnum
(Caprifoliaceae): atividade antiespasmódica.
• Do mesmo modo, diversas di-hidrofurano- e di-
hidropiranocumarinas, isoladas de plantas da família 
Apiaceae, mostraram atividades vasodilatadoras, 
espasmolítica e antitrombótica.
Usos e propriedades farmacológicas
• Cumarinas com grupos di-hidroxilados em posição orto como:
– a fraxetina (7,8-di-hidróxi-6-metoxi-cumarina),
– esculetina (6,7-di-hidróxi-cumarina) e
– 4-metilesculetina (6,7-di-hidróxi-4-metilcumarina)
• são poderosos inibidores da peroxidação lipídica, além de 
eliminarem o ânion radical superóxido e quelarem íons ferro.
• Interesse como antioxidantes, possível aplicação na prevenção de 
doenças causadas por radicais livres.
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Usos e propriedades farmacológicas
• Atividade anti-HIV:calanolídeos A e B, isolados 
das folhas de uma árvore de floresta tropical, 
Calophyllum lanigenummiq. Var. 
austrocoriaceum, família Guttiferae, encontrada 
na Malásia.
Usos e propriedades farmacológicas
• Cumarinas, devido a sua atividade vasodilatadora, 
podem ser utilizadas no tratamento da impotência 
masculina.
• Cumarinas osthol, imperatorina, xantotoxina e 
isopimpinelina em conjunto exibiram propriedades 
relaxadoras emcorpus cavernosum de coelhos com 
endotélio intacto.
• Essas substâncias foram isoladas de frutos de Cnidium
monnieri (L.) Cusson, uma planta chinesa usada na 
impotência masculina.
Furanocumarinas e fototoxicidade
• Uso antigo: tratamento psoríase, hanseníase, vitiligo, 
leucoderma, micoses, dermatite e eczemas. Avaliar 
risco-benefício.
• Furanocumarinas absorvem UV (300 a 400 nm UVA) 
tornando-se reativas com DNA, RNA, proteínas e 
lipídeos:
– fitofotodermatite (erupções bolhosas, hiperpigmentação, 
eritema e vesículas).
• Fotoquimioterapia: uso tópico ou oral das 
furanocumarinas com exposição controlada ao UV.
Drogas vegetais clássicas
• GUACO 
– Nome científico: Mikania glomerata Sprengl. e 
Mikania laevigata
– Família botânica: Asteraceae
– Parte usada: Folhas 
– Monografias farmacopéicas: Formulário Fitoterápicos 
Nacional 1ª
– Espectorante e broncodilator.
– Atividade antiplaca, antiúlcera (odontologia)
– Precauções: não recomendado o uso do guaco em 
hemofílicos.
Drogas vegetais clássicas
• CASTANHA DA ÍNDIA
– Nome científico: Aesculum hippocastanum L.
– Família botânica: Hippocastanaceae
– Parte usada: Sementes
– Monografias farmacopéicas: F. Bras. 5
– Esculina e fraxina.
– Ação de vitamina P: distúrbios venosos 
(esculetina, esculina)
– Tônico venoso e agente protetor vascular.
Drogas vegetais clássicas
• ARRUDA
– Nome científico: Ruta graveolens L.
– Família botânica: Rutaceae
– Parte usada: Folhas
– Diferentes heterosídeos cumarinicos foram 
isolados da planta, como o 5-metoxipsoraleno.
– Não se recomenda o uso interno do chá das folhas 
devido a toxicidade.
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Drogas vegetais clássicas
• MAMACADELA
– Nome científico: Brasimum gaudichaudii L.
– Família botânica: Moraceae
– Parte usada: Raiz e casca
– Planta do cerrado brasileiro.
– Possui psoraleno e bergapteno (furanocumarinas)
– Indicada para psoríase e vitiligo.
Drogas vegetais clássicas
• ÂMIO 
– Nome científico: Ammi visnaga (L.) Lam.
– Família botânica: Apiaceae
– Parte usada: Frutos 
– Monografias farmacopéicas: DAB 8 (F. Alemã)
– Essa droga é feita a partir dos frutos dessa planta que cresce no 
Mediterrâneo e tem sido usada na Europa para aliviar as dores 
em casos de cólicas renais e outros distúrbios do trato urinário, 
além de tratamento de distúrbios cardiovasculares.
– Em 1994, ela passou a não ser recomendado como uso 
terapêutico, considerando a eficácia não comprovada e os 
possíveis riscos de sua utilização, tendo em vista relatos de 
toxicidade hepática e reações pseudoalérgicas. 
Drogas vegetais clássicas
• ANGÉLICA 
– Nome científico: Angelica archangelica L.
– Família botânica: Apiaceae
– Parte usada: Raízes e rizomas secos
– Monografias farmacopéicas: Ph. Bras. I
– Radix Angelicae é uma droga clássica do tipo amargo-aromática, 
obtida por cultivo da variedade Angelica archangelica L. var.
archangelica. É usado como estimulante do apetite e 
carminativo, recomendado em desconforto gástrico como 
flatulência e sensação de plenitude.
– As cumarinas encontradas em espécies de angélica apresentam 
vários efeitos farmacológicos, destacando-se os efeitos como 
vasodilatadores coronarianos e antagonistas do cálcio.
Drogas vegetais clássicas
• TREVO 
– Nome científico: Melilotus officinalis Lam. e ou Melilotus altissimus
– Família botânica: Fabaceae
– Parte usada: folhas e sumidades floridas
– Monografias farmacopéicas: Ph. Fr. X
– A droga é utilizada tradicionalmente no tratamento de desordens 
provocadas por insuficiência venosa crônica. Todas as espécies de 
Melilotus contêm, principalmente nas folhas jovens, o metilotosídeo, 
que se hidrolisa facilmente e, por lactonização, forma a cumarina.
– O dicumarol, um potente antiocoagulante, pode ser obtido a partir do 
ácido o-hidróxi-cinâmico, e é também encontrado nas folhas 
impropriamente fermentadas e nas influorescências de Melilotus
officinalis. Sob certas condições, tal como a acumulação de mofo nas 
forragens, a cumarina é convertida no dicumarol, que interfere no 
mecanismo de coagulação sanguínea, conduzindo assim, a processos 
hemorrágicos.
Drogas vegetais clássicas
• CITROS 
– Nome científico: Citrus aurantium L. e Citrus medica L.
– Nome popular: laranja amarga e cidra
– Família botânica: Rutaceae
– Parte usada: frutos imaturos
– Monografias farmacopéicas: Ph. Bras. I, F. Bras. II 
– De modo geral, essa planta é utilizada em problemas de baço e 
estômago, manifestados na forma de distensão abdominal e 
epigástrica, náusea, vômito e perda de apetite. Os constituintes 
químicos desses vegetais são flavonóides, cumarinas e terpenos.
– O sumo e as cascas dos frutos cítricos contêm furanocumarinas
que, em contato com a pele, podem causar lesões de cor escura 
devido à fototoxicidade destas substâncias.