Química Fisiológica Resumo P2

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Conteúdo da segunda prova – Química Fisiológica
Bioquímica do Eritrócito:
A hemácia ou eritrócito é o resultado final de um complexo processo de diferenciação de uma célula tronco (hemocistoblasto), a qual é estimulada por eritropoetina, que é produzida no rim. A eritropoetina é uma globulina de alto peso molecular, produzida principalmente pelos rins, e que estimularão a eritropoiese na medula óssea. O processo de diferenciação (eritropoiese) pode ser dividido em duas fases: Proliferação e Maturação.
 
 O evento mais marcante é a síntese de ácido nucleico (o hemocistoblasto tem núcleo), onde atuam duas vitaminas: B12 e ácido fólico, estes por sua vez, se não tiverem em quantidades suficientes, ou seja, a carência dessas vitaminas (avitaminose) pode gerar anemia.
 O fato mais importante é a síntese de hemoglobina. Atingida determinada concentração de hemoglobina, começa a haver regresso do núcleo e de outros componentes celulares. O reticulócito, caracteriza-se por ter perdido o núcleo, mitocôndrias, centríolos, ribossomos e outras estruturas, restando somente o retículo endoplasmático. Quando a célula já está quase completamente madura, é liberada no sangue na forma de reticulócito, tornando-se a seguir uma hemácia, após enfim, perder o retículo endoplasmático. 
 Podemos dizer que a hemácia (ou eritrócito, ou ainda glóbulos vermelhos) madura (o), é uma solução aquosa de proteínas envolta por uma membrana semipermeável. A proteína mais importante dessa solução é a "hemoglobina", a qual é responsável por 95% do peso seco da célula. Sua função primordial é transporte de oxigênio. A característica estrutural da hemácia, ou seja, não ter organelas e ser constituída por 95% de hemoglobina, torna-a muito eficiente no mecanismo de transporte e de permuta de gases, embora limite sua vida média em cerca de 120 dias, lembrando que, em cada animal esse valor se altera, para mais ou para menos. As hemácias possuem uma forma de disco bicôncavo, apresentando bordas mais espessas e centro mais afinado. Além do número total de hemácias ser imenso, elas possuem uma grande relação área/volume devido à sua forma de "disco bicôncavo", o que permite ainda maior proximidade entre as moléculas de hemoglobina e o exterior da célula. Ela também aumenta a superfície de contato e o transporte de gases, assim como também, as hemácias, possui proteínas do citoesqueleto ancoradas à membrana por anquirina (que mantém o formato bicôncavo da membrana).
	
Destruição das hemácias (hemocaterese)
 Esse processo de destruição é realizado pelas células do sistema retículo endotelial, principalmente na medula óssea, baço e células do fígado, além de macrófagos e células do endotélio. A medida que os eritrócitos envelhecem e são removidos da circulação por células do sistema retículo endotelial, sua hemoglobina é degradada. 
Qualquer alteração em um desses processos ou em outras fases da vida do eritrócito, pode resultar no aparecimento de graves doenças no homem e nos animais. Desta forma, as alterações nas velocidades de produção ou destruição dos eritrócitos, em consequência de condições anormais, tais como: desnutrição ou defeitos hereditários, podem reduzir o tempo de sobrevida da célula, com consequente desenvolvimento de anemia e função deficiente do eritrócito.
 A hemácia tem alta eficiência no transporte de gases, principalmente o oxigênio, mas também tem sua importância no transporte de gás carbônico. 
O oxigênio complexa-se com a hemoglobina pelo grupamento heme (com Fe 2+). Cada molécula de hemoglobina tem quatro grupamentos heme, podendo transportar até quatro moléculas de oxigênio. Já o dióxido de carbono pode ser dissolvido no sangue ou na forma de bicarbonato. Na hemácia, encontra-se a enzima anidrase carbônica, que converte CO2 e água (H20) em ácido carbônico (H2CO3) e o mesmo é virtual pois, pouco estável se dissocia em H+ e bicarbonato (HCO3-). Também pode se complexar à hemoglobina, formando a carboxiemoglobina, mas isso é feito em pequena escala para o CO2. Porém, acontece muito com o monóxido de carbono (CO) que, por ter mais afinidade à hemoglobina que ao O2, liga-se permanentemente à ela, prejudicando o transporte de oxigênio.
Metabolismo energético do eritrócito
 A relativa simplicidade estrutural do eritrócito que resulta da perda do núcleo, mitocôndrias, retículo endoplasmático, ribossomos e outras estruturas é acompanhada de profundas metabólicas e funcionais. Sem estas estruturas, o eritrócito não consegue se duplicar nem ressintetizar enzimas ou proteínas estruturais eventualmente desnaturadas ou alteradas. Para isso, ele necessita de mais mecanismos contra oxidação (que leva ao envelhecimento celular). A hemácia não possui mitocôndrias, sendo incapaz de utilizar o sistema de oxidação fosforilativa (realiza glicólise anaeróbia). Portanto, sua capacidade de produção de ATP é mínima. Embora suas necessidades energéticas sejam pequenas em decorrência da natureza eminentemente passiva do transporte de gases, existem três categorias de processos fisiológicos que requerem energia na hemácia e que são essenciais para sua função e sobrevida: a manutenção da integridade estrutural e funcional da membrana celular, a manutenção do ferro hemoglibínico no estado ferroso (Fe 2+) e a manutenção das vias metabólicas de produção de energia utilizável.
Manutenção da integridade estrutural e funcional da membrana celular, que compreende:
Proteção de suas proteínas contra a desnaturação oxidativa, tendo uma produção de poder redutor;
Manutenção da forma da célula;
Manutenção da flexibilidade da membrana (capacidade de se deformar conversivelmente);
Manutenção da bomba de cátions (NA+/K+/ATPase), gastando metade do ATP produzido na célula, realizando a manutenção do volume hídrico da célula.
Manutenção do ferro hemoglibínico no estado ferroso (Fe 2+)
 A oxidação do ferro hemoglobínico a seu estado férrico (Fe2+ -> Fe3+) converte a hemoglobina em metaemoglobina, sem capacidade de transportar O2.
Manutenção das vias metabólicas de produção de energia utilizável
 Na hemácia, são basicamente a glicólise e a via de pentoses as responsáveis por realizar a manutenção das vias metabólicas.
As vias metabólicas realizadas pela hemácia:
Glicólise anaeróbica: A única fonte de energia da hemácia é a glicose. Cerca de 90% da glicose captada pelo eritrócito são metabolizados anaerobicamente pela via glicolítica, cujo produto final é o lactato, sintetizando 2 ATP. A fermentação lática que ocorre no final é importante para reoxidar NADH.
Via das pentoses fosfato: Uma outra via metabólica utilizada pela hemácia, acionada, principalmente na presença de oxidantes potentes, é a via do 6-fosfogliconato (via das pentoses), na qual para cada molécula de glicose são produzidos 2 de NADPH. Pode ser uma via cíclica, alternada entre o ramo oxidativo e o ramo não-oxidativo.
Via da glutationa: O glutatião é um tripeptídeo formado por glutamato, cisteína e glicina. O NADPH gerado pela via das pentoses é essencial para a proteção de grupos da hemoglobina e de proteínas de membrana contra oxidação. O NADPH exerce essa função protetora indiretamente, mantendo os níveis celulares de glutatião reduzido. O glutatião protege a hemoglobina e outras proteínas cruciais das hemácias contra a agressão por peróxidos (como o H202) do metabolismo.
A via da glutatião inclui as enzimas:
Glutatião redutase que se liga a via do desvio das pentoses, onde o NADPH mantém o glutatião no estado reduzido;
Glutatião peroxidase, que transforma o peróxido de hidrogênio (H202) em água, reduzindo assim, a probablidade de desnaturação por peróxidos.
 O glutatião reduzido (GSH) deve ser continuamente sintetizado pelas hemácias. Ele é oxidado pela H2O2 no lugar de outras proteínas.
Via de Rapopport-Luebering: É a via do desvio da via glicolítica que gera 2,3-bifosfoglicerato (2,3 BPG).
Há ainda no eritrócito, uma terceira via metabólica paralelaà via glicolítica que é a Via de Rapopport-Luebering. Essa via é controlada pelo bifosfoglicerato mutase. Por essa via, há síntese de 2,3-bifosfoglicerato, o fosfato celular mais abundante nos eritrócitos, que desempenha papel fundamental no controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.
Ele diminui a afinidade da hemoglobina ao oxigênio, facilitando sua liberação no tecido (efeito Borh). Na carência de 2,3-BPG, a hemoglobina não irá liberar o O2 para os tecidos, levando a hipóxia (falta de oxigênio). O 2,3-bifosfoglicerato (2,3 BPG), quando formado, leva à não formação de um ATP.
Via da metaemoglobina redutase: Para que ocorra o transporte de O2, o ferro da hemoglobina tem que estar no estado divalente (ou seja, ferroso - Fe 2+). Processos oxidativos podem levar o ferro ao estado férrico (Fe 3+), tornando a hemoglobina em metaemoglobina, incapaz do transporte de O2. " A citocromo B5 redutase, também chamada de metaemoglobina redutase é dependente de NADPH, o qual irá transforma a metaemoglobina em hemoglobina, mantendo assim, a proteína funcional.
Hemostasia e Coagulação sanguínea 
Hemostasia é o processo de autodefesa do sangue, ou seja, é o processo responsável por manter o volume, a fluidez do sangue de forma "normal" para que o mesmo mantenha suas células funcionais. Caso aconteça algo com o sangue, suas células sofrem necrose. Essa capacidade de autodefesa do sangue é gerada pela coagulação.
 Existem forças pró coagulantes e anticoagulantes que devem estar em equilíbrio sempre. Quando em desequilíbrio, ocorrem as patologias. Forças anticoagulantes mais fortes, levam à hemorragia, quadro recorrente na doença genética hemofilia. Na prevalência das forças pró-coagulantes, o sangue coagula com muita facilidade formando trombos nos vasos sanguíneos, característica do quadro clínico trombose.
Principais agentes envolvidos na hemostasia
Plaquetas, endotélio vascular, proteínas plasmáticas.
 As plaquetas são fragmentos celulares presentes em grande concentração no sangue. As mesmas verificam a fluidez do sangue e a integridade do endotélio. A plaqueta é capaz de desencadear a coagulação e devem estar sempre em números e condições de funcionalidade suficientes. Já o endotélio vascular quando lesado, leva ai processo de coagulação sanguínea. No endotélio íntegro, a coagulação provavelmente não acontecerá.
As proteínas plasmáticas encontra-se pelo menos 20 proteínas no sangue. 
Hemostasia após lesão vascular:
A ativação plaquetária significa: transformação das plaquetas ou metamorfose plaquetária."A mesma acontece quando o vaso é lesado; ele possui abaixo do endotélio o que chamamos de colágeno. A desintegridade do endotélio faz com que haja a exposição desse colágeno. As plaquetas circulantes reagem com o colágeno e se depositam sobre a lesão formando um tampão plaquetário. A plaqueta muda de uma forma discoidal à uma forma cheia de pseudópodes irregular e agarra todo o colágeno, ou seja, ocorre a metamorfose viscosa das plaquetas. Ao mesmo tempo a plaqueta começa a degranular serotonina (envolvida na vasoconstrição). Enquanto o tromboxano A2 e ADP irão atrair mais plaquetas, tampando toda área exposta. Quando o vaso está íntegro, o endotélio libera uma substância chamada prostaciclina, a qual inibe a ação do tromboxano A2, ou seja, inibe a agregação/ativação plaquetária.
 A serotonina liberada pelas pelas plaquetas faz com que o vaso diminua seu diâmetro (vasoconstrição), diminuindo fluxo no local. Com isso o vaso tem tempo de se recuperar.
 O estímulo das plaquetas é o próprio endotélio lesado, pois ele leva à cascatas que culminam na polimerização de fibrina, formando uma rede que é chamada de coágulo. A coagulação impede o vazamento e dá tempo para o endotélio ser reparado. Esse processo, envolve a participação de várias proteínas que se tornam insolúveis. Existem duas cascatas de coagulação sanguínea: via intrínseca e via extrínseca.
Via extrínseca 
 Ocorre quando há uma lesão completa do vaso. O estímulo é dado pelo fator tecidual (III), encontrado em todos os tecidos fora do vaso. O fator três (III) o qual não precisa ser ativado, ativa o VII, juntamente com V, Ca2+ e fosfolipídeos, formam uma serina-protease, a qual faz a ativação do fator X. A via extrínseca é mais rápida (menos etapas) e mais eficiente devido à gravidade da possível lesão completa dos vasos.
Via intrínseca 
 Ocorre quando há uma lesão apenas no endotélio. Essa via envolve o estimulo inicial do colágeno e de qualquer superfície aniônica. O fator XII (que é um zimogênio), é ativado em contato com superfícies aniônicas, como o colágeno. XIIa (ativador), ativa-se o XI e o XIa (ativador), irá ativar o IX. O fator IX, juntamente com o fator VIII, Ca2+ e fosfolipídeos (da própria membrana das plaquetas e do endotélio) formam um complexo enzimático, uma serina-protease, capaz de ativar o fator X.
* Serina-protease: conjunto de enzimas que se formam (com o Ca2+), que abrem a cadeia de outras proteínas em uma serina (aa).
Pela via intrínseca de ativação, mesmo sem haver lesão do endotélio, o próprio sangue se coagula. Lesões pequenas do endotélio afeta o fator XII e XIIa. A partir dessa ativação, se inicia uma via que culmina na ativação da pró-trombina em trombina, que é a responsável pela ativação do fibrinogênio em fibrina.
A via extrínseca requer um rompimento completo do vaso. Quando o fator tecidual entra em contato com o fator VII, do sangue, um complexo enzimático capaz de ativar o fator X se forma. (e todos os fatores são produzidos pelo fígado)
Esta via começa a partir da ativação do fator X, comum às duas vias (intrínseca e extrínseca). O fator X é ativado, juntamente com o fator V, fosfolípideos e Ca2+, podem finalmente ativar o fator II (pró-trombina). O IIa que é a Trombina, irá ativar o fator I (que é o fibrogênio) formando a fibrina (Ia). O fator XIII é o último que age. Ele também é ativado pela Trombina, fazendo ligações dissulfeto, ligando monômeros da rede de fibrina, formando uma rede polimérica.
 
 
 Com exceção do Ca2+, todos os fatores (proteínas plasmáticas) são produzidos no fígado. 
Existem fatores dependentes de vitamina K, dentre eles: II (pró-trombina); IX (Christmas) e o X (Stuart-Prower). Esses dependentes de vitamina K, que fornecem o radical "carboxi" necessário na potência plasmática formada para ligar o Ca2+. Na falta de K, esses fatores não são formados de forma inadequada, ou seja, não haverá coagulação.
 
 A vasoconstrição dá tempo e tranquilidade para que haja regeneração do endotélio. O estímulo da presença do colágeno acaba, e com isso há uma desagregação das plaquetas, que não voltam à circulação, mas são fragmentadas. Os fragmentos das plaquetas são fagocitados para outras células, como por exemplo, os macrófagos.
 A regeneração do endotélio ativa o plasmiogênio, que se torna a plasmina. A plasmina é o fator responsável pela fibrinólise. A fibrinólise consiste na destruição da rede de fibrina para o seu reaproveitamento, ou seja, a fibrinólise acontece quando o endotélio fica recuperado, ativando assim o plasmogênio que se tornará plasmina.
Hormônios: Natureza química e mecanismos de ação
Hormônios são substâncias químicas produzidas por glândulas do sistema endócrino ou por neurônios especializados. São de extrema importância para o controle do funcionamento do corpo humano. Vários hormônios são produzidos em nosso corpo, sendo que cada um possui um efeito específico. Alguns hormônios atuam como espécie de mensageiro químico, transportando informações entre as células. Outros agem com função de regular órgãos e regiões do corpo.
Sinalização Celular é a forma como uma célula comunica-se com outra a partir de sinais por elas emitidos; esta sinalização pode acontecer através de um hormônio ou neurotransmissor. Existem vertentes que falam do sistema neuroendócrino, tais como: neurohormônios, os quais são sintetizados porneurônios para a corrente sanguínea, e também temos os hormônios, os quais são caracterizados, por moléculas com alguma responsividade celular que é transportada na corrente sanguínea, ou seja, eles são mensageiros celulares.
O que os sinais químicos podem produzir a regulação do metabolismo, a alteração ou manutenção do estado de diferenciação celular, influenciar no processo de proliferação celular, modulando a proliferação das células e indicar a morte celular.
As principais glândulas endócrinas são: hipotálamo, pituitárias, tireoide e paratireoides, adrenal, pâncreas, fígado, rins, gônadas (ovários e testículos), tecido adiposo, e numerosos grupos de células do trato gastrointestinal.
Tipos de sinalização celular:
Direta: ocorre através das junções comunicantes, pelas quais o mensageiro químico passa de uma célula para a outra, desencadeando uma resposta na célula alvo.
Parácrina: o mensageiro químico é secretado e atua numa célula vizinha, se ligando a um receptor e desencadeando um mecanismo de transdução de sinal que reflete a resposta.
Autócrina: o mensageiro químico secretado atua em um receptor presente na própria célula secretora.
Endócrina: o mensageiro químico é chamado de hormônio, e pode migrar através da circulação sanguínea para tecidos distantes, atuando em células-alvo distantes do local de secreção. Os hormônios podem atuar em receptores na membrana da célula alvo ou ainda um receptor intracelular, desencadeando uma resposta.
Neural: o mensageiro químico, chamado de neurotransmissor, é liberado na fenda sináptica para atuar sobre a célula alvo.
Exócrina: moléculas sinalizadoras chamadas ferormônios são liberadas para o meio externo (ar, água) e se difundem pelo ambiente até alcançar sua célula alvo (ocorre em demarcação de território, cio etc).
A grande diferença entre os neurotransmissores e os hormônios está em como se dá o transporte desses mensageiros químicos. Enquanto os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica (por isso, possuem um local de atuação mais restrito), os hormônios vão para a circulação sanguínea (por isso, ficam muito diluídas no sangue) e se direcionam para suas células-alvo. Devido à diluição dos hormônios na circulação sanguínea, acaba que o receptor para um neurotransmissor possui uma afinidade para esse sinalizador químico muito menor do que a afinidade dos receptores para hormônios, pois estes precisam ter afinidade muito maior para que o hormônio consiga se ligar à ele. Boa parte dos sinalizadores químicos hormonais são carreados por proteínas transportadoras específicas, e a especificidade/mecanismo de ação hormonal é dado pela presença ou não de um receptor específico na célula alvo, enquanto que a especificidade dos neurotransmissores é dada pela própria sinapse.
A natureza química do mensageiro determinará o mecanismo de ação desempenhado para que a célula dê a resposta. Sinalizadores químicos polares e apolares atuam através de diferentes mecanismos de sinalização. Isso ocorre porque as células estão separadas do meio extracelular pela membrana plasmática composta por uma bicamada de fosfolipídeos.
Dessa forma, moléculas polares terão mais dificuldade para atravessar a membrana, necessitando de receptores presentes na membrana. Já as moléculas apolares, por possuírem as mesmas propriedades da membrana celular, se difundem com mais facilidade, seus receptores podem estar no citoplasma, na carioteca e no núcleo. Em contra partida, essas moléculas sendo hormônios, quando no sangue, as polares são carreadas livremente, enquanto as apolares precisam ser carreadas por proteínas, exatamente pela natureza hidrofóbica.Distinguem-se então dois mecanismos gerais de ação hormonal:
Hormônios hidrossolúveis - polares: resposta rápida e curta, pois ao atravessarem a membrana, geram segundos mensageiros e normalmente alteram uma enzima já existente, ativando-a.
Hormônios lipossolúveis - apolares: resposta lenta e duradoura, seus receptores são intracelulares, e como usualmente sua ação envolve expressão gênica, sua ação se dá até a inativação da proteína produzida.
Classificação dos hormônios quanto à natureza química:
Nitrogenados
	Hormônios amina: São compostos de pequeno peso molecular. Derivados do aminoácido "Tirosina". É um hormônio hidrossolúvel, neste caso estamos falando da adrenalina e noradrenalina da medula adrenal. Temos também os hormônios tireoideanos, como exemplo, a tiroxina, que são menos solúvel em água.
	Hormônios peptídeos: Compostos que podem ter de 3 a 200 resíduos de aminoácidos. Incluem todos os hormônios do hipotálamo e da hipófise, e também os hormônios pancreáticos: insulina, glucagon e somatostatina. Eles são hidrossolúveis.
Esteroidais
	Hormônios esteróides: São lipossolúveis, ou seja, eles são provenientes do colesterol. Podemos deize que são os hormônios da córtex adrenal (glicocorticóides e mineralocorticóides). Possuem formas hormonais da Vitamina D. Encontramos neste grupo também os hormônios sexuais (testosterona e estradiol). Estes hormônios esteroides movimentam-se na corrente sanguínea ligados à proteínas transportadoras específicas.
	Hormônios eicosanóides: São derivados do ácido aracdônico, por exemplo, prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos, todas estas três classes são instáveis em água. Esses hormônios podem seguir 2 vias meabólicas: cicloxigenase ou lipoxigenase. Estas móleculas sinalizadoras geralmente não se movimentam longe do tecido que as produzem, e agem principalmente nas células muito próximas do seu local de liberação.
	Óxido Nitríco (NO): É produzido a partir da arginina, por uma oxidase de função mista, dependente de Ca 2+, a NOsintase, presente está em muitos tecidos de mamíferos.
Mecanismos de transdução de sinal pelos quais os hormônios nitrogenados (polares - catecolaminas e proteínas) desencadeiam seus efeitos: Pela natureza proteica, esses hormônios necessitam de receptores na membrana da célula.
Existem três tipos principais de receptores de membrana:
Receptores do tipo canais
Receptores associados à proteína G
Receptores de atividade enzimática (ex: receptor tirosina-quinase, que é o receptor para insulina, fatores de crescimento etc).
Receptores acoplados à proteína G (ou metabotrópicos):
Possuem um domínio extracelular que se associará ao mensageiro químico específico e um domínio citosólico com regiões associadas à proteína G e regiões que serão fosforiladas durante a dessensibilização do receptor.
A formação do complexo hormônio-receptor ativa a proteína G, trocando o GDP pelo GTP. Nesse momento a subunidade alfa da proteína G se desliga das subunidades beta e gama, e migra até sua proteína efetora, para então desencadear uma resposta.
Existem diferentes tipos de Receptores acoplados à proteína G:
Proteína G associada à Adenilil Ciclase (Gs)
Proteína G associada à Fosfolipase C (Gq)
Proteína G inibitória
Proteína G associada à Fosfodiesterase do GMPc
Proteína G estimulante de canais de potássio
Proteína G de neurônios olfatórios sensoriais
Proteína Gs: É uma proteína trimétrica localizada na face citosólica da membrana plasmática e medeia uma grande variedade de transdução de sinais. Quando inativada tem uma molécula de GDP; Quando o GDP é convertido em GTP e a subunidade alfa se torna ativada e trafega pela membrana até encontrar a Adenil Ciclase (molécula efetora), onde vai perder um fosfato e vai voltar a ter GDP e se tornar inativa novamente. Essa molécula efetora, irá começar a converter AMP em AMPcíclico, o segundo mensageiro, liberando também para o fosfato inorgânico Fosfodiesterase, a qual acaba com o AMPc. A proteína quinase A é formada por duas subunidades reguladoras e duas subunidades catalíticas. O cAMP se liga às subunidades reguladoras, promovendo uma mudança de conformação e liberando as subunidades catalíticas da proteína. A subunidade catalítica é a que possui atividade quinase, ou seja, fosforila outras proteínas. A fosforilação das outras proteínas celulares pela proteína quinase leva à respostacelular. Esse processo sofre amplificação, gerando uma cascata de fosforilação. A Adenil Ciclase produz o AMPc a partir do ATP. Para cada sinalizador químico que se liga ao receptor, uma molécula de Adenil Ciclase é ativada, produzindo 100 moléculas de AMPc, e cada AMPc ativa uma unidade catalítica da PKA. Cada PKA ativada pode fosforilar 100 unidades da PK (fosforilase quinase), tornando essa enzima mais ativa. A PK, por sua vez, fosforila cerca de 100 unidades da fosforilase do glicogênio, que consegue fosforilar cerca de 100 unidades do glicogênio liberando a glicose-1-fosfato. Ao final da cascata, então, há liberação de em torno de 100.000.000 de moléculas de glicose-1-fosfato a partir da ligação de um sinalizador químico ao seu receptor, caracterizando o processo de "amplificação de sinal".
Proteína Gq: 
Exemplos de hormônios que atuam por esse mecanismo: TRH, LHRH, Ocitocina.
Essa proteína é um dos receptores que são ligados à proteína G, que se associa-se à fosfolipase C.
É uma proteína trimétrica localizada na face citosólica da membrana plasmática e medeia uma grande variedade de transdução de sinais. Quando inativada tem uma molécula de GDP; Quando o GDP é convertido em GTP e a subunidade alfa se torna ativada e trafega pela membrana até encontrar a fosfolipase C, ativando-a.
A fosfolipase C hidrolisa um fosfolipídeo específico, o fosfolidilinositol (PI), que, na membrana, ganha dois outros fosfatos, tornando-se o PI-4,5-difosfato. A fosfolipase C vai liberar o fosfatidiltrifosfato (IP3) no citoplasma e o diacilglicerol (DAG) na membrana. O inositoltrifosfato vai se ligar à canais de Ca2+ no retículo endoplasmático que vai liberar Ca2+ no citolplasma. O Ca2+ por si só é capaz de levar à contração muscular ou à secreção de nitrogênio, hormônios, etc, ou seja, levar à atividade celular. Mas o Ca2+ também pode ativar a proteína quinase C, da membrana citoplasmátia, juntamente como DAG. Logo, pode-se dizer que, neste caso, o Ca2+, o IP 3 e o DAG , que são os segundos mensageiros.
Receptores enzimáticos ou associados à enzimas:
Subdivididos em cinco classes:
Serina Treonina Quinases.
Guanilato (ou Guanilil) Ciclase
Tirosina Quinases
Associados à tirosina quinases
Tirosina fosfatases
Receptor Guanilato ciclase: Existem dois tipos de Guanilato Ciclase (isoenzimas) envolvidas na transdução de sinais: os de membrana, que são ativadas por seus ligantes celulares, e os solúveis, ativados pelo óxido nítrico intracelular (NO).
O primeiro (de membrana) tipo existe em duas formas semelhantes de posicionamento que são ativados por seus ligantes celulares: ANF e a endotoxina bacteriana. Esses receptores são isoenzimas envolvidas na transdução de sinal que envolve a síntese de GMPc.
Receptores Tirosina Quinase: Existem 6 subfamílias dos receptores tirosina quinase, aos quais se ligam fatores de crescimento, insulina e outras moléculas.
Receptor de insulina:
Consiste em duas cadeias alfa localizadas na superfície externa da membrana plasmática e duas cadeias beta que atravessam a membrana e se estendem na face citosólica. A ligação da insulina nas cadeias alfa desencadeia a autofosforilação dos resíduos de Tirosina (Tyr) no domínio carboxiterminal das subunidades beta, que permite ao domínio da tirosina-quinase catalisar a fosforilação de outras proteínas-alvo.
Tampões biológicos
De forma simplificada, ácidos são substâncias que, em solução, são capazes de doar um H+, e as bases são substâncias que, em solução, são capazes de receber um H+.
O pH mede a concentração de H+ em determinada solução. Diz-se que:
Quando o pH = 7, a solução é neutra.
Quando o pH < 7, a solução é ácida.
Quando o pH > 7, a solução é alcalina (ou básica).
 O organismo trabalha com um pH de acordo com o compartimento e de acordo com a necessidade fisiológica do mesmo. Encontramos um pH mais ácido no suco gástrico; nos lisossomos (no caso da degradação de proteínas). No suor e na urina, há uma grande variação desse pH, vai depender muito do estado homeostático que aquele organismo se encontra. No citoplasma, por exemplo, encontramos um pH mais "neutro", em torno de 7,0. No intestino delgado, temos uma alta concentração de bicarbonato, fazendo com que tenha-se um pH mais básico, quase 9,0 para neutralizar a acidez do suco gástrico que ali chega.Os fluidos corporais têm determinada concentração de H+. A faixa de pH fisiológico encontrada no sangue fica entre 7,35 e 7,45. Dessa forma, quando o pH < 7,35, o indivíduo pode estar em um quadro de acidose metabólica, enquanto pH > 7,45 pode indicar um quadro de alcalose metabólica.
O metabolismo de forma geral produz a todo tempo ácidos e bases, influenciando no pH dos fluidos corporais. Alterações bruscas no pH desse meio modificam as estruturas das proteínas. Como as proteínas são anfóteras, elas podem perder suas funções em um pH que não seja o seu pH ideal, assim como as enzimas. Os tampões biológicos são responsáveis por auxiliar o organismo a resistir a variações no pH, mantendo a homeostasia.
Em resumo, quando se coloca ácido na solução com tampão, a base conjugada reage com o próton, já quando se acrescenta uma base, quem reage é o ácido. Dessa forma, é possível evitar alterações bruscas no pH mantendo a homeostasia e o bom funcionamento do organismo, mas há um limite para o acréscimo dessas substâncias que o tampão pode suportar. Essa reação forma uma curva no gráfico sigmóide.
O organismo utiliza três mecanismos para manter o equilíbrio ácido-básico:
Tamponamento químico dos fluidos corporais.
Ajuste respiratório da concentração sanguínea de dióxido de carbono (CO2).
Excreção renal de íons hidrogênio ou bicarbonato. 
O sistema-tampão impede grandes alterações no pH mesmo que um ácido ou base sejam adicionados à solução. Esse sistema está presente no sangue, líquido intersticial e líquido intracelular. O principal tampão plasmático é o tampão bicarbonato. A produção do ácido carbônico (H2CO3) a partir do CO2 é a maior fonte do H+ do organismo. O processo de tamponamento biológico, no entanto, está acoplado à ventilação pulmonar, que regula a entrada e a saída de CO2.
Quando esse mecanismo não é suficiente para regular a liberação de CO2 e e manter o pH sanguíneo, a eliminação dos compostos ácidos ou básicos também pode ser feito através da urina, pela excreção renal. Nesse mecanismo de regulação, o H+ estará acoplado ao bifosfato de sódio ou à amônia, e ocorre a desaminação de aminoácidos nos rins.
Distúrbios relacionados com o metabolismo ou com as trocas gasosas podem ocasionar tanto uma acidose metabólica quanto uma alcalose. Um aumento da pressão de CO2 faz com que a reação se desloque para a direita, provocando uma acidose respiratória. Para compensar, o indivíduo entra em estado de hiperventilação, para liberar mais rapidamente o CO2 e manter o pH sanguíneo.
Quando há menos CO2, a equação se desloca para a esquerda, provocando uma alcalose metabólica e como mecanismo de compensação, o indivíduo hipoventila, para aumentar a concentração de CO2.
Quando há pouco HCO3-, há uma acidose metabólica e maior reabsorção de bicarbonato pelos rins. Quando a concentração de HCO3- é maior, há uma alcalose metabólica, o rim absorverá menos bicarbonato, realizando o tampão biológico.
O transporte de CO2 no organismo é feito, em sua maior parte, através do bicarbonato (HCO3-). O CO2 entra nas hemácias e é hidratado, havendo a formação de ácido carbônico (H2CO3), que rapidamente se dissocia em H+ e HCO3-O bicarbonato vai para o sangue e o H+ é essencial para a liberação de O2 nos tecidos.
No organismo, duas situações podem gerar um quadro de acidose: diabetes mellitus ou jejum prolongado. Em jejum prolongado, o metabolismo gera corpos cetônicos através da cetogênese, que são compostos ácidos. Também há a acidose proveniente do metabolismo muscular da glicose, que quando ocorre em níveis baixos de oxigenação, gera um excesso de ácido lático (como ocorre durante exercícios físicos intensos, quandoo músculo entra em fadiga); A acidose respiratória pode ser gerada em caso de incêndio. Quanto às alcaloses, a respiratória pode ter origem num doença que gere hiperventilação, enquanto a metabólica pode ser gerada por quadro de êmese.
Metabolismo do Cálcio e do Fosfato
O cálcio é um elemento de extrema importância no organismo, intracelularmente devido a contração muscular, atividade celular nervosa, liberação de hormônios através de exocitose, exocitose de sinalização e ativação de enzimas. Já fazendo referência ao cálcio extracelular, sua importância tem relação com a coagulação sanguínea, manutenção e estabilidade das membranas celulares e a manutenção da integridade de ossos e dentes.
 99% desse cálcio compõe os ossos e dentes (armazenado em forma de cristais de hidroxiapatita) o 1% restante está dissolvido nos fluidos (intra e extracelulares)
A célula mantém níveis baixos de cálcio intracelular, pois o cálcio funciona como um segundo mensageiro. Para que esses níveis se mantenham baixos, a célula se utiliza de mecanismos de armazenamento de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria. Ca++ ATPases bombeiam o cálcio para essas organelas, diminuindo a concentração de cálcio do citoplasma. Outra forma de armazenamento é o complexo do cálcio com a calmodulina. Quando duas moléculas de cálcio se ligam à calmodulina, esse cálcio deixa de estar na sua forma ativa no citoplasma, e essa calmodulina se liga à Cálcio ATPase. 
O cálcio plasmático pode ser encontrado de três formas:
Forma ionizada (50%), ligado à proteína (41%) e ligado à ânion (9%).
É o cálcio na forma ionizada que determina a fisiologia do organismo. Ainda que o organismo esteja com concentrações normais de cálcio, é possível que o indivíduo apresente um quadro de hipocalcemia por má distribuição do cálcio, se houver uma diminuição do cálcio em sua forma ionizada no plasma e aumento de alguma das outras formas.
A absorção intestinal de Ca++ ocorre principalmente no duodeno, mas também nas porção inicial do jejuno.
Existem duas vias de transporte do cálcio no enterócito: Transcelular e Paracelular.
A transcelular é saturável (calbidina) e a paracelular é não saturável, dependente da concentração de cálcio. 
A vitamina D é um hormônio esteróide que exerce importante influência sobre a absorção de cálcio, sendo essencial para a eficiência da absorção intestinal do cálcio. Seu receptor está dentro da célula e sua atuação altera a expressão gênica celular, aumentando a expressão da calbidina, que é essencial para a entrada do cálcio na célula.
Fatores dietéticos e digestivos que influenciam na absorção:
Quantidade de cálcio na dieta
Presença de de alimentos com alto teor de ácidos fíticos (cereais integrais) e oxálico (tomate)
Presença de sais cálcicos de ácidos graxos
pH
Presença de lactose
Presença de aminoácidos
Fermentação microbiana
O fosfato também é de grande importância no organismo por ser componente intermediário do metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, por constituir o ATP e a fosfocreatina, por ser co-fator da NAD, NADP,AMPc e IP3 ,DNA e RNA e por fazer parte da formação dos ossos e dentes.
A absorção do fosfato acontece no duodeno, jejuno e íleo, e o transporte pode ser transcecular ou paracelular. No transcelular, o transporte é ativo não saturável, e no paracelular o transporte é por difusão, dependente de [Ca++].
Os ossos são a principal reserva de Ca++ e fosfato do organismo
Composição óssea:
A matriz extracelular é formada por componentes orgânicos (35%) e inorgânicos (65%).
Dos componentes orgânicos, 90% é colágeno, e os outros 10% são compostos por glicoproteínas, mucopolissacarídeos, ácidos e lipídeos.
Os componentes inorgânicos são o cálcio e o fosfato.
Tipos celulares: Osteoblastos, Osteoclastos e Osteócitos.
Os osteoclastos são responsáveis pela remodelagem óssea. A ativação da remodelação se dá por fatores endócrinos que ativam os osteoblastos, e estes produzem a RANKL, que ativa os osteoclastos. Os osteoclastos ativam uma bomba de prótons e bombeiam H+ do osteoclasto para o tecido ósseo, e o aumento do pH no tecido ósseo promove a desmineralização e liberação de cálcio e de fosfato para o plasma (reabsorção de ossos mineralizados)
A diferenciação de pré-osteoblastos em osteoblastos promove a mineralização do osso. Os osteoblastos ativos sintetizam e secretam colágeno. Fibras de colágeno formam uma rede me matriz orgânica (osteóide), e fosfatos de cálcio são depositados nessa matriz, promovendo a mineralização, com deposição da hidroxiapatita.
Entre o final do processo de reabsorção e o início do processo de reabsorção óssea, os macrófagos realizam a limpeza do local e depositam uma substância ("cimento").
Os hormônios relacionados com o cálcio e o fosfato são os hormônios paratireóideos (PTH) e a calcitonina
O PTH é secretado pela glândula paratireoide, que possui dois tipos de células: principais e oxifílicas. As células responsáveis pela produção do PTH são as células principais. Elas possuem receptores sensíveis para cálcio, e quando o cálcio diminui, a liberação de PTH aumenta. Esse hormônio estimula a reabsorção renal de cálcio, a reabsorção óssea, a ativação da vitamina D3 (implicando no aumento da absorção intestinal de cálcio e fosfato), além de inibir a reabsorção renal de fosfato.
A vitamina D3, que é um hormônio proveniente do colesterol, precisa ser ativada para realizar suas funções, e essa ativação depende da incidência de luz solar. Esse hormônio ativado aumenta a absorção de cálcio e fosfato, pois aumenta a atividade da bomba de cálcio na membrana basolateral e aumenta a síntese de Calbidina. Nos ossos, ela promove a ativação de osteoblastos e osteoclastos, atuando na remodulação óssea.
A calcitonina age opostamente ao PTH. Quando o cálcio está aumentado, há então secreção de calcitonina, pois esse hormônio é responsável por diminuir a concentração de cálcio plasmática, inibindo a reabsorção óssea (desmineralização) e inibindo os osteoclastos via AMPc. Esse hormônio é produzido pelas células parafoliculares da tireoide. 
Glândula Mamária e a biossíntese de leite
Os animais mamíferos são aqueles que possuem glândulas mamárias. O leite é de extrema importância para que a prole se desenvolva até a fase reprodutiva. Do ponto de vista nutricional, o leite é um alimento completo, que possui carboidratos, lipídeos, proteínas, vitaminas, minerais, entre outros nutrientes, e sua composição nutricional varia entre as espécies, de acordo com as necessidades nutricionais dos neonatos de cada espécie. Essa variação permitiu que os animais mamíferos pudessem viver em diferentes habitats, tanto no ambiente aquático quanto no ambiente terrestre.
Durante a fase de amamentação, ocorre uma mudança comportamental da fêmea devido aos hormônios produzidos nesse período. Por isso, é comum observar um comportamento mais agressivo dessas fêmeas, que se tornam defensoras da sua prole e desenvolvem um relacionamento afetivo com seus filhotes. Os receptores canabinoides são um desses moduladores comportamentais, e há importante atuação do hormônio ocitocina durante esse período.
Além das variações quanto à composição do leite, as fêmeas também apresentam diferenças em relação à forma do próprio úbere, pois a localização e o número de tetas variam entre as espécies. As cadelas, por exemplo, assim como porcas e gatas, apresentam as glândulas mamárias em cadeias ao longo da parte ventral do tórax e abdômen. As cabras, ovelhas e éguas apresentam um par de glândulas mamárias. Já as vacas apresentam quatro glândulas.
As glândulas mamárias, então, se dispõem de diferentes formas dependendo da espécie, mas a anatomia consiste em uma região superior onde se concentram as glândulas, um sistema de ductos que podem ou não se anastomosar e o ponto de ejeção (no mamilo ou teta).
Nos ruminantes, há a formação de cisternas numa região mais próxima ao teto, onde o leite fica armazenado antes de ser ejetado. Há um tecido superior alveolarque concentra as glândulas, constituído de células alveolares, que são a unidade funcional das glândulas mamárias. Essas células alveolares estão dispostas em uma única camada de células, formando os sacos alveolares, que são irrigados por uma rede capilar. Os sacos alveolares são envolvidos por células mioepitelias. No momento em que essas células são "acionadas" por ação hormonal (da ocitocina), elas contraem "comprimindo" os alvéolos, e o leite vai para as cisternas, facilitando a ejeção. Além disso, a glândula mamária possui uma série de tecidos musculares que dão suporte à ela devido ao peso suportado pela produção do leite.
O leite é formado a partir do sangue. Esse processo de formação ocorre nas células alveolares, que são as responsáveis por filtrar o sangue gerando o leite como produto final. Além de toda a composição nutricional já citada acima, o leite possui imunoglobulinas provenientes da mãe, que são de extrema importância para a imunidade do neonato nos primeiros dias de vida. Nesse período, o estômago ainda não produz HCl para desnaturar essas proteínas, que são absorvidas pelos enterócitos sem sofrer nenhum tipo de modificação, passando para a corrente sanguínea do animal.
A biossíntese do leite consiste na secreção apócrina (que elimina junto com a secreção parte do citoplasma apical) dos glóbulos de lipídeos, formados pelo complexo de Golgi e conduzidos à membrana apical. Esses glóbulos de lipídeos são formados pela membrana das próprias células alveolares. Além desses glóbulos de lipídeos, o leite é também composto por proteínas como a caseína, globulinas e albuminas, água e eletrólitos que são diluídos conforme a síntese. 
A síntese da lactose ocorre complexo de Golgi. Ela é formada por um dímero de glicose e galactose interligados por uma ligação glicosídica. A glicose é fosforilada (UDP-glicose) e em seguida é epimerizada, formando a galactose (UDP-galactose). Esta entra na luz do Complexo de Golgi e encontra a alfa-lactoalbumina, uma proteína específica da célula alveolar. Quando essa proteína (que regula à galactosiltransferase) se liga à galactosiltransferase, há a formação de um complexo chamado lactosesintetase. A lactosesintetase une a glicose (presente no Golgi) com a UDP-galactose (que foi formada a partir da glicose, por isso se diz que duas moléculas de glicose são necessárias na síntese da lactose). A lactose então é formada e encaminhada para o citosol através de vesículas, para a produção do leite, sua secreção é merócrina.
Nos ruminantes, o propionato com os ácidos glicogênicos, através da gliconeogênese, forma a glicose.
A produção de alfa-lactoalbumina é modulada pela progesterona. Níveis altos de progesterona inibem a formação dessa proteína. Por isso, a progesterona inibe a produção de lactose.
O desenvolvimento das glândulas mamárias se inicia quando a fêmea entra na puberdade, onde há uma preparação do organismo para a reprodução. Os hormônios esteroidais, como a progesterona e o estrogênio, estimulam a proliferação dos ductos da glândula e das demais estruturas. As células alveolares, entretanto, só se desenvolvem quando há gestação.
A progesterona estimula a produção dessas estruturas mas inibe a produção do leite propriamente dito, pois inibe a produção da lactose. Assim, há a formação do colostro. A prolactina é o hormônio responsável pela produção do leite propriamente dito, pois estimula a produção da lactose.
Após o parto, há uma queda da progesterona, e então começa a produção de leite. A ocitocina, produzida pelo hipotálamo e armazenada na neuro-hipófise, é secretada com o estímulo da sucção do leite. Ela é responsável por agir nas células mioepiteliais, promovendo sua contração. Além disso, esse hormônio atua também na hora do parto, auxiliando na dilatação para a saída do neonato. 
O leite muda suas características biológicas e fisicoquímicas até uma semana após o parto, devido à mudança hormonal.
Ou seja, progesterona inibe a lactação pois inibe a expressão da alfa-lactoalbumina.
A prolactina é o hormônio que estimula a produção de lactose nos alvéolos, quando há uma queda nele, há uma queda na produção de leite (produzida na adenohipófise).
Ocitocina – contrai as células mioepiteliais, fazendo a ejeção do leite (produzida na neurohipófise).
O surgimento de dentes formam o estímulo para o desmame, pois a dentição passa a incomodar a mãe, provocando um declínio nos níveis hormonais com a consequente queda da produção de leite. 
 
Patologias relacionadas à mama e à amamentação:
Intolerância à lactose: Na maioria das pessoas, a lactase deixa de ser expressa, já que o leite é um alimento naturalmente apenas para neonatos.
Mastite: A mastite é um problema/infecção muito frequente em vacas, por conta da má higiene na ordenha, como também a própria qualidade da higiene das instalações, podendo interferir na composição do leite.
Hipocalcemia: há uma demanda muito grande para formação do feto e para quantidade de cálcio que tem que ter no leite para manter a formação óssea do neonato, deixando a mãe com baixa de cálcio.