toxicologia de medicamentos

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FURB - UNIVERSIDADE REGIONAL DE BLUMENAU 
Disciplina: Toxicologia Clínica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 PADRONIZAÇÃO DE FÁRMACOS POR CROMATOGRAFIA EM CAMADA 
DELGADA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Letícia Mueller Landi 
Beatriz Pansica Santos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 de Junho de 2018 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
Um medicamento pode ser definido como produto farmacêutico, obtido ou 
elaborado com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico, 
porém pode ser um potencial causador de intoxicações ou óbitos (MOTA ​et al​, 
2012) 
Entre 1986-2006, foram registrados no Brasil, pelo Sistema Nacional de 
Informações Tóxico -Farmacológicas (SINITOX), 1.220.987 casos de intoxicação, 
com um total de 7.597 (0,6%) óbitos (MOTA ​et al​, 2012). 
A partir de 199 os medicamentos assumiram a primeira posição no conjunto 
de agentes tóxicos estudados, respondendo por 24,5% dos casos de intoxicação 
registrados no país (MOTA ​et al​, 2012). 
No Brasil as classes de medicamentos que mais causam intoxicação são 
antigripais, antidepressivos e anti-inflamatórios.​(DUTRA, 2000) 
A toxicologia de medicamentos estuda os efeitos nocivos produzidos por 
interação dos medicamentos com organismo,decorrente do uso inadequado ou da 
susceptibilidade individual. Estuda também as reações adversas de doses 
excessivas por uso inadequado ou acidental.​(DUTRA, 2000) 
As reações adversas na utilização terapêutica de um medicamento podem 
ocorrer, por exemplo, pela incapacidade do organismo em realizar a 
biotransformação e eliminação do medicamento. (MORENO; MORENO; SOARES, 
1999) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
Medicamentos desenvolvidos para o tratamento da depressão, mas também 
utilizados como coadjuvantes do tratamento de dor crônica, na profilaxia da 
enxaqueca e na abstinência à cocaína.​(BITTENCOURT; CAPONI; MALUF, -) 
 
2.1 EFEITOS TÓXICOS 
Intoxicação bastante séria, de elevada morbi-mortalidade, em razão de uma 
evolução sombria para parada cardíaca, de difícil recuperação, quando quase 1/4 
dos pacientes morrem na intoxicação.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
Também sobrevêm o coma nas primeiras 24 horas, devendo-se monitorar a 
frequência cardíaca por até 60 horas. O quadro clínico pode variar desde excitação 
e delírio, depressão respiratória, convulsão e morte súbita por fibrilação 
ventricular.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
 
2.2 MECANISMO DE AÇÃO 
O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível 
pré-sináptico é o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente 
norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). 
Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de 
NE. Atualmente se considera não haver diferenças significativas quanto à 
seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico.3 A atividade pós-sináptica varia 
de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente é responsável 
pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarínicos (colinérgicos), 
histaminérgicos de tipo 1, a2 e b-adrenérgicos, serotonérgicos diversos e mais 
raramente dopaminérgicos. Essas ações não se correlacionam necessariamente 
com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais. O bloqueio do receptor 5-HT1 
contribuiria para o efeito terapêutico.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
 
2.3 TOXICOCINÉTICA 
Está classe de fármacos possui absorção lenta e irregular quando em altas 
doses, porém a distribuição no organismo é lenta. O metabolismo desses fármacos 
é realizado no fígado, portanto as concentrações plasmáticas atingem o pico de 2 a 
8 horas, ou em 12 horas, caso sejam retardadas.(MORENO; MORENO; SOARES, 
1999) 
A meia vida dos antidepressivos tricíclicos depende do fármaco, por 
exemplo, a imipramina tem meia -vida de 18 horas, a amitriptilina de 19 horas, mas 
compostos como a proptriptilina podem ter meia-vida de 80 horas. A excreção é 
renal, sendo que, pode aparecer cerca de 2 a 3% da droga inalterada na 
urina.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
As manifestações clínicas dependem da dose ingerida, essas tem início de 
30 a 40 minutos após a ingestão e pode ser uma síndrome muito complexa, porém 
com manifestações anticolinérgicas evidentes.​(BITTENCOURT; CAPONI; MALUF, -) 
 
2.4 SÍNDROME ANTICOLINÉRGICA 
Midríase, taquicardia, rubor facial, pele e boca secas, diminuição das 
secreções, sede, constipação, retenção urinária, agitação psicomotora, delírio, 
alucinações, insuficiência respiratória e colapso cardiovascular.(MORENO; 
MORENO; SOARES, 1999) 
A causa mais frequente de óbitos por esses medicamentos é sua toxicidade 
cardíaca, explicada pela diminuição da condução elétrica cardíaca, bloqueio dos 
receptores muscarínicos, bloqueio dos receptores α-adrenérgicos induzindo 
vasodilatação, cardiotoxicidade induzida pela acidose metabólica concomitante, 
efeito depressor direto do miocárdio, entre outros.​(BITTENCOURT; CAPONI; MALUF, -) 
 
2.5 INTOXICAÇÃO 
1 Fase: aparece no primeiro dia de intoxicação, se caracteriza por 
manifestações anticolinérgicas como mucosas secas, hipertermia, hiperemia, visão 
turva, taquicardia, excitação, delírios, alucinações, convulsões e 
midríase.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
2 Fase: aparece após o primeiro dia e pode durar até o terceiro dia, com um 
quadro de depressão dos estímulos neuroquímicos, com o aparecimento de 
diminuição do nível de consciência até coma , grau variável de depressão 
respiratória com hipotensão e hipotermia.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
3 Fase: aparece após 72 horas, tem como característica o retorno do quadro 
de agitação, delírios e marcada síndrome anticolinérgica.(MORENO; MORENO; 
SOARES, 1999) 
 Nos casos mais graves, as manifestações cardíacas são arritmias, como 
fibrilação ventricular, bradiarritmias, condução anormal. A hipotensão é inicialmente 
por vasodilatação, mas pode evoluir por depressão miocárdica direta com posterior 
choque cardiogênico, edema agudo do pulmão e óbito.(MORENO; MORENO; 
SOARES, 1999) 
 
2.6 TRATAMENTO 
Uma descontaminação gastrintestinal deve ser realizada com lavagem 
gástrica, indicada até 24 horas após a ingestão. O uso do carvão ativado é 
estimulado normalmente em dose única, uma vez que doses repetidas não tem 
eficácia comprovada. Alterações como agitação, delírio e alucinações, decorrentes 
do efeito anticolinérgico não são tratadas com anticolinesterásicos como a 
fisostigmina, assim como deve-se evitar o uso de neurolépticos. O uso de 
benzodiazepínicos, como o diazepam controla bem essas manifestações, assim 
como as convulsões.(MORENO; MORENO; SOARES, 1999) 
 
2.7 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Estudos mostram que pode ser feito detecção em amostra de sangue total, 
visto que a concentração de antidepressivos tricíclicos no soro maior ou igual a 
0,8mg/L é considerado um dos fatores que predispõem toxicidade, podendo causar 
convulsões, coma, arritimias, hipotensão e até a morte. A detecção de triagem podeser feito através de cromatografia de fase gasosa com detector de nitrogênio e 
fósforo (PAULA, 2007) 
Pode ser coletado em outras amostras além do sangue, porém é importante 
destacar que estes medicamentos sofrem metabolização no organismo. Segue 
abaixo alguns dos metabólitos relacionados alguns antidepressivos triciclicos 
(PAULA, 2007): 
● Amitriptilina - metabolizada em dinortriptilina ou didesmetilamitriptilina - 
podem ser encontrados na urina 
● Nortriptilina - sofre hidroxilação e é liberada em forma conjugada e pequena 
porcentagem é desmetilada e liberada como dinortriptilina 
● Imipramina - desmetilado, formação de desipramina, porém o metabólito 
pode ser hidroxilado e conjugado antes de eliminado - cerca de 20% é 
eliminado nas fezes 
● Desipramina - 2-hidroxidesipramina é o principal metabólito, liberado 
conjugado com ácido glucurônico na urina 
 
3 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
Os anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) são encontrados na classe de 
medicamentos mais vendidos do mundo. Sua utilização normalmente está 
relacionada com tratamento de inflamação, dor, edema e podem ainda ser utilizados 
para tratar osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios músculo-esqueléticos 
(BATLOUNI, 2010). 
 
3.1 MECANISMO DE AÇÃO 
O mecanismo de ação destes medicamentos atua através da inibição 
periférica e central da atividade das enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), 
levando a diminuição da biosíntese e liberação de prostaglandinas, que são 
mediadoras da inflamação, dor e febre (SCHALLEMBERGER e PLETSCH, 2014). 
Expressada de ​forma constitutiva, ou seja, constante, a isoforma ​COX-1 
está presente na maioria dos tecidos, sendo fundamental para manutenção do 
estado fisiológico normal destes, como proteção da mucosa gastrointestinal, 
controle do fluxo sanguíneo renal, homeostase, resposta autoimune, funções 
pulmonares e funções do sistema nervoso central, cardiovasculares e reprodutivas 
(BATLOUNI, 2010). 
No entanto, a COX-2 só é induzida/expressa nas inflamações devido a 
mediação de diversos estímulos, como citocinas, endotoxinas, fatores de 
crescimento, levará a produção de prostaglandinas indutoras, que participam na 
manifestação de edema, rubor, febre e hiperalgesia. A COX-2 também se manifesta 
em células vasculares endoteliais normais, secretoras de prostaciclina como 
resposta ao estresse de cisalhamento. Quando bloqueada, a COX-2 inibe a síntese 
de prostaciclina (BATLOUNI, 2010). 
 
3.2 EFEITOS TÓXICOS 
A inibição das ciclooxigenases são responsáveis pela maioria dos efeitos 
tóxicos causados por AINEs, visto que quando inibidas, acarretam a redução de 
prostaglandinas, que atuam na regulação do fluxo sanguíneo renal e na integridade 
da mucosa gástrica, portanto, a intoxicação por AINEs tende a atingir principalmente 
rins e estômago (SCHALLEMBERGER e PLETSCH, 2014). 
Como cada medicamento apresenta padrões diferentes de intoxicação, 
segue abaixo intoxicação por Ácido Acetilsalicílico e Ibuprofeno. 
 
3.3 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
Fármaco pertencente ao grupo de anti-inflamatórios não-esteroides, com 
função analgésica, antipirética e anti-inflamatória, empregado para alívio 
sintomático de dores leves a moderadas, com mecanismo de ação baseado na 
inibição irreversível da enzima ciclooxigenase, envolvida na síntese das 
prostaglandinas (REZENDE e REZENDE, 2002) 
 
3.3.1 INTOXICAÇÃO POR AAS 
A intoxicação por salicilatos ocorre normalmente com doses acima de 100 
mg/kg/dia por mais de 2 dias consecutivos, podendo causar intoxicação crônica, 
terapeuticamente adquirida, ou intoxicação aguda (sobredose) com potencial risco 
de morte, que pode ser causada por ingestão acidental em crianças ou intoxicação 
acidental, sendo este último o mais frequente (BAYER S.A., 2014). 
Os sintomas mais comuns de intoxicação são acidose metabólica intensa, 
coagulopatia, hipoglicemia (redução do glicogênio hepático), agitação, delírio e febre 
(REZENDE e REZENDE, 2002). 
 
3.3.2 DIAGNÓSTICO PARA INTOXICAÇÃO POR AAS 
Teste de cloreto férrico a 10% positivo na urina (presença de acetoacetato e 
fenilpirúvico, ácidos derivados do AAS). (REZENDE e REZENDE, 2002). 
 
3.3.3 TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO POR AAS 
- Lavagem gástrica até 12 horas da ingestão (REZENDE e REZENDE, 
2002); 
- Carvão ativado desde que utilizado até duas horas da contaminação 
(REZENDE e REZENDE, 2002); 
- A alcalinização do plasma com 1 a 2 mEq/kg de bicarbonato de sódio 
EV para aumentar a excreção e diminuir a reabsorção tubular (REZENDE e 
REZENDE, 2002); 
- Hemodiálise para eliminar o salicilato da circulação. Utilizar em caso 
de acidose persistente (pH<7,1), salicilemia > 160 mg/dl ou > 130 após seis horas 
de coma, edema pulmonar, convulsões, IRA, ICC ou progressão rápida do quadro 
clínico (REZENDE e REZENDE, 2002). 
 
3.4 IBUPROFENO 
O ibuprofeno é um anti-inflamatório-não-esteróide com ação analgésica, 
antipirética e antiinflamatória. O seu mecanismo de ação passa pela redução da 
síntese de prostaglandinas através da inibição da cicloxigenase (​SILVA, 2017). 
 
3.4.1 INTOXICAÇÃO POR IBUPROFENO 
A compra excessiva de forma livre de ibuprofeno uma das principais causas 
de intoxicação por este medicamento, devido sua ampla utilização sem 
recomendação médica (automedicação). Apesar disto, a grande maioria das 
intoxicações por ibuprofeno não causam manifestações clínicas significativas, sendo 
reações severas ou letais consideradas extremamente raras (​SILVA, 2017). 
Estudos demonstram que a ingestão de doses inferiores a 100mg/kg de 
ibuprofeno tende a permanecer assintomática. Ingestão de doses superiores a 
400mg/kg (aprox. 150 comprimidos de 200mg de ibuprofeno num adulto normal), 
pode acarretar em intoxicações severas, porém não significa que doses maiores 
sejam letais. Os sintomas de intoxicação por ibuprofeno manifestam em cerca de 4 
horas após a administração de formulações de libertação imediata, ao mesmo 
tempo o início dos sintomas pode atrasar em preparações de libertação prolongada 
(​SILVA, 2017). 
Os sintomas causados por esta intoxicação são normalmente distúrbios 
gastrointestinais, caracterizam-se por sangramentos ou ativação de úlcera péptica, 
além de um simples desconforto gastrointestinal; sonolência; confusão; nistagmo; 
visão turva; diplopia; dor de cabeça e zumbido. Em casos extremamente raros com 
situações clínicas significativas, podem acontecer insuficiência renal, distúrbios 
ácido/base e toxicidade do Sistema Nervoso Central (​SILVA, 2017)​. 
 
 
.3.4.2 DIAGNÓSTICO PARA INTOXICAÇÃO POR IBUPROFENO 
Não foram encontrados estudos mencionando marcadores específicos para 
detecção de ibuprofeno em casos de intoxicação, porém é importante saber que o 
Ibuprofeno tem uma semivida plasmática de aproximadamente 2 horas, sendo 
metabolizado principalmente no fígado, através da CYP2C9. Em seguida é 
excretado através de metabólito ou de glucurónido-Ibuprofeno 43 conjugado na 
urina. Apenas 1% de ibuprofeno é eliminado de forma inalterada(​SILVA, 2017. 
É fundamental também o conhecimento da quantidade ingerida, tempo de 
ingestão e se houve outras ingestões concomitantes, visto a existência de diversos 
produtos farmacêuticos que incluem outras substâncias como AAS ou paracetamol, 
que podem agravar toxicidade. O AAS, por exemplo, numa intoxicação por 
ibuprofeno pode agravar a acidose metabólica (​SILVA, 2017). 
Por isso, é aconselhável a análise de hemostasia, de testes da função renal 
e hepática, análise do equilíbrio eletrolítico e do estado ácido-base, tanto em 
pacientes sintomáticos quanto assintomáticos que tenham ingerido grandes 
quantidades de ibuprofeno. É importante verificar acidose metabólica através de 
gasometria arterial em pacientes que manifestam sonolência ou outras sintomas 
neurológicos (​SILVA, 2017). 
 
.3.4.3 TRATAMENTO 
- Reidratação oral ou intravenosa - em pacientes que vomitaram e se 
apresentam desidratados - objetivo: manter perfusão renal e a boa excreção urinária 
(HUNTER ​et al​., 2011); 
- Carvão ativado - em pacientes ingeriram grande quantidade de 
Ibuprofeno e que se apresentarem ao serviço de urgência em menos de uma hora - 
objetivo: redução da absorção do fármaco (HUNTER ​et al ​., 2011); 
- Reposição de líquidos - em pacientes desidratados ou com acidose 
metabólica (HUNTER ​et al​., 2011); 
- Administração de bicarbonato de sódio intravenoso - em pacientes 
com acidose metabólica persistente - objetivo: garantir a capacidade respiratória do 
paciente, de forma a prevenir uma acidose respiratória decorrente de acumulação 
de dióxido de carbono (HUNTER ​et al​., 2011);. 
- Administração de benzodiazepínicos intravenoso - pacientes com 
convulsões ou toxicidade neurológica (HUNTER ​et al​., 2011). 
 
4 ANALGÉSICOS 
 
4.1 PARACETAMOL 
 
4.1.2 EFEITOS TÓXICOS 
Classificado como Anti-inflamatório não esteróide (AINE), o paracetamol inibe 
a ciclo-oxigenase tipo 2 (COX-2), assim impede que o ácido araquidônico seja 
convertido em prostaglandinas, que estão ligadas com o processo inflamatório do 
organismo.(BARBOSA, 2013) 
Outro mecanismo que pode suportar o efeito analgésico do paracetamol 
refere-se à inibição do neurotransmissor NO a nível espinhal. O NO é produzido em 
resposta à ativação do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e é responsável pela 
atividade nociceptiva neuronal, quando a sua síntese é inibida pelo paracetamol a 
perceção de dor é menor​(SILVA, 2017) 
 
O paracetamol apresenta absorção no trato gastrointestinal,sendo que 90% 
da sua metabolização é realizada no fígado, apresentando baixa ligação às 
proteínas plasmáticas e meia-vida de aproximadamente 2 horas em dose 
terapêuticas. ​(SILVA, 2017) 
 
Quando há sobredosagem, a capacidade das principais vias de 
metabolização é excedida, assim, é produzido uma maior proporção de NAPQI. 
Desta forma, ocorre uma depleção dos reservatórios de GSH hepáticos, pela grande 
quantidade de NAPQI produzida. O NAPQI acumulado liga-se covalentemente às 
células hepáticas,numa ligação irreversível, provocando necrose hepatocelular, o 
que pode conduzir ao transplante hepático ou até mesmo à morte ​(SILVA, 2017) 
 
A excreção é renal, na qual a maior parte dos metabólitos conjugados 
inativos são eliminados na urina, tal como, menos de 5% do paracetamol é 
excretado inalterado. Quando o paracetamol ingerido regularmente por um longo 
período de tempo pode causar lesão renal.​(SILVA, 2017) 
 
 
4.1.3 FASES DA INTOXICAÇÃO 
1 Fase: vai dos primeiros minutos após a ingestão do medicamento e pode 
durar entre 12 a 24h, onde o paciente normalmente refer manifestações de 
irritabilidade gastro-intestinal como náuseas e vômitos, anorexia e diaforese.(SILVA, 
2000) 
2 Fase: apresenta o paciente com toxicidade hepática clínica e laboratorial e 
pode apresentar sintomatologia mais evidente: Com frequência os pacientes 
apresentam dor, elevação de enzimas hepáticas, trombocitopenia e a função renal 
começa a alterar, podem apresentar manifestações cardíacas e ocorrer morte súbita 
sem motivo aparente.(SILVA, 2000) 
3 Fase: O desenvolvimento de necrose hepática com manifestações clínicas 
de hepatotoxicidade aguda. Podemos ter alterações da coagulação sanguínea com 
manifestação de sangramentos, icterícia, náusea e vômitos, insuficiência renal, 
alterações urinárias principalmente com anúria, evolução com diminuição do nível 
de consciência até coma e finalmente óbito. (SILVA, 2000) 
4 Fase: evolui com a completa resolução do quadro de disfunção 
hepática que ocorre entre 4 dias e 2 semanas aproximadamente.(SILVA, 2000) 
 
4.1.4 TRATAMENTO 
O tratamento de intoxicações por paracetamol consiste na administração por 
via oral ou intravenosa de N-acetilcisteína (NAC), antídoto que é capaz de 
restabelecer os níveis de glutationa hepática, através do fornecimento de 
cisteína.​(SILVA, 2017) 
Este tem a capacidade de prevenir lesões hepáticas quando é administrado 
numa dose baseada no peso corporal, logo após uma sobredosagem de 
paracetamol.​(SILVA, 2017) 
 
4.1.5 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
Na avaliação laboratorial há elevação das enzimas hepáticas ATL e AST, 
dentro de 24 a 36 horas após a ingestão. O tempo de Protrombina International 
Normalized Radio também pode ser usado como parâmetro para medida de 
distúrbios na coagulação.(BARBOSA, 2013) 
Para avaliações de casos de intoxicações agudas por Paracetamol, se utiliza 
o nomograma de Rumack-Mathews, utilizados para avaliar o risco de 
hepatotoxicidade.(BARBOSA, 2013) 
No nomograma há a linha 200, na qual a linha entre 200mg/ml em 4 horas 
após a ingestão e 25mg/ml em 16 horas, é classificada como linha de risco. E a 
linha 150, uma linha de 150mg/ml em 4 horas indica a necessidade de tratamento 
com N-Acetilcisteína.(BARBOSA, 2013) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. CONCLUSÃO 
 
A prática de automedicação é algo constante no Brasil, fazendo com que a 
população fique cada vez mais exposta à consequências causadas pela utilização 
inadequada de medicamentos, podendo levar a intoxicação ou piora nos quadros de 
saúde, conforme exposto no trabalho aqui realizado (SCHALLEMBERGER e 
PLETSCH, 2014). É importante, portanto, que medidas sejam tomadas cada vez 
mais para controle na venda de medicamentos, isso deve ser feito frente a uma 
conscientização da população por meio de campanhas e palestras, além de extrema 
fiscalização sobre a venda dos medicamentos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS 
 
BATLOUNI, Michel. Anti-inflamatórios não esteroides: Efeitos cardiovasculares, 
cérebro-vasculares e renais. Arq. Bras. Cardiol.​, São Paulo , v. 94, n. 4, p. 
556-563, Apr. 2010 . Disponivel em 
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2010000400019
&lng=en&nrm=iso>. Acesso em 10/06/2018. 
 
BAYER S.A. ASPIRINA, Ácido acetilsalicílico. Responsável Técnica Dra. DirceEiko 
Mimura. São Paulo, SP. 2014. Disponível em < 
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=2
3283922016&pIdAnexo=3915276​> Acesso em 10/06/2018. 
 
BORTOLETTO M.E., BOCHNER R. Impacto dos medicamentos nas intoxicações 
humanas no Brasil. Rio de Janeiro, RJ. 1999. Disponível em 
<​https://www.scielosp.org/pdf/csp/1999.v15n4/859-869/pt​> Acesso em 09/06/2018. 
 
HUNTER, L. J., WOOD, D. M., & DARGAN, P. I.. The patterns of toxicity and 
management of acute nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) overdose. 2011. 
Disponível em 
<​https://www.dovepress.com/the-patterns-of-toxicity-and-management-of-acute-nons
teroidal-anti-inf-peer-reviewed-article-OAEM​> Acesso em 10/06/2018. 
 
MOTA D. M. ​et al. ​Perfil da mortalidade por intoxicação com medicamentos no 
Brasil, 1996-2005: retrato de uma década. Brasilia, DF. 2012. Disponível em 
<​http://www.scielo.br/pdf/csc/v17n1/a09v17n1​> Acesso em 09/06/2018. 
 
PAULA D. M .L. Análise toxicológica de ​antidepressivos ​em sangue total por 
cromatografia em fase gasosa com detector de nitrogênio e fósforo. Dissertação de 
mestrado. São Paulo, SP. 2007. 
 
REZENDE, C.S.; REZENDE, W. W. Intoxicações exógenas. RBM Rev. Bras. Med, 
São Paulo, 2002. Disponível em 
<​http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=1806&fase=imprime​> Acesso 
em 10/06/2018. 
 
SCHALLEMBERGER J.B., PLETSCH M.U..Riscos do uso indiscriminado de 
anti-inflamatórios não esteroidais (AINES). Salão do Conhecimento, v. 2, n. 01, 
2014. Disponível em: 
<https://www.publicacoeseventos.unijui.edu.br/index.php/salaoconhecimento/article/
vie w/3490> Acesso em 10/06/2018. 
 
SILVA M.I.M. Intoxicações por analgésciso e qual o papel do farmacêutico na 
prevenção destas. Dissertação (Dissertação em Ciências Farmacêuticas) - 
INSTITUTO SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE EGAS MONIZ. ​Almada, 
Portugal. 2017. 
 
SILVA, Maria Inês Martins. ​INTOXICAÇÕES POR ANALGÉSICOS E QUAL O PAPEL DO 
FARMACÊUTICO NA PREVENÇÃO DESTAS​. 2017. - p. Artigo Científico (MESTRADO 
INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS)- -, [S.l.], 2017. Disponível em: 
<https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/20180/1/Silva_Maria_In%C3%AAs_Martins.pdf>. 
Acesso em: 06 jun. 2018. 
 
DUTRA, Luana Letícia Alves. ​Toxicologia Geral ​. 2000. Artigo Científico .Escola Técnica Elite, 
[S.l.],. Disponível em: <http://->. Acesso em: 04 jun. 2018 
(DUTRA, 2000) 
 
BITTENCOURT, Silvia Cardoso; CAPONI, Sandra; MALUF, Sônia. MEDICAMENTOS 
ANTIDEPRESSIVOS: INSERÇÃO NA PRÁTICA BIOMÉDICA (1941 A 2006) A PARTIR DA 
DIVULGAÇÃO EM UM LIVRO-TEXTO DE FARMACOLOGIA. [-]. 3-29 p. Artigo Científico (-)- 
-, [S.l.], [-]. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/mana/v19n2/a01v19n2.pdf>. Acesso 
em: 06 jun. 2018. 
(BITTENCOURT; CAPONI; MALUF, -) 
 
MORENO, Ricardo Alberto; MORENO, Doris Hupfeld; SOARES, Doris Hupfeld. 
Psicofarmacologia de antidepressivos. 1999. - p. Artigo científico (-)- -, [S.l.], 
1999. Disponível em: 
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-4446199900050
0006>. Acesso em: 07 jun. 2018. 
 
BARBOSA, Felipe Oliveira. Intoxicação por paracetamol: um relato de caso.. 
2013. - p. Artigo científico (Bacharel em Farmácia)- Universidade Estadual da 
Paraíba, Campina Grande-PB, 2013. Disponível em: 
<http://dspace.bc.uepb.edu.br/jspui/bitstream/123456789/2217/1/PDF%20-%20F
elipe%20Oliveira%20Barbosa.pdf>. Acesso em: 11 jun. 2018