Tolerância imunológica e autoimunidade

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Tolerância Imunológica e Autoimunidade
Imunologia - Prof.º Alex. Quarta-feira, 8 de agosto de 2018
Tolerância imunológica: ocorre quando o sistema imune normal ele tem a capacidade de reagir contra uma grande variedade de MO, mas não reage contra os antígenos próprios. Esta não responsividade é que caracteriza a TI.
Os linfócitos tem receptores que reconhecem os antígenos próprios mas eles não respondem a eles, pois há mecanismos para prevenir a resposta imune aos antígenos próprios.
Autoimunidade: é a não capacidade do organismo de discriminar entre o próprio e o não próprio. Ou seja, quando a falha na capacidade de discriminação entre o que é próprio e não próprio. Com isso, o sistema imune acaba agredindo as cells ou tecidos do próprio individuo.
Tolerância imunológica: significado e mecanismo.
Tolerância imunológica: é a falta de resposta dos linfócitos ao serem expostos a antígenos.
Ocorrem três respostas quando um linfócito com receptores é exposto a antígenos específicos:
1. Linfócitos são ativados e proliferam e diferenciam; dando origem a cells efetores e de memória; a resposta imune é produtiva;
2. Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados; resulta na tolerância;
3. Os linfócitos antígenos-específicos podem não reagir de qualquer maneira;
Os MO são: imunogênicos, ou seja, são antígenos que geram resposta imune produtiva;
Os antígenos próprios são: tolerogênicos, ou seja, são antígenos que induzem tolerância.
Entre ativar e tolerar o linfócito, está a natureza e o sinal do antígeno ao SI.
A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos encontram antígenos nos órgãos linfóides geradores (centrais) = TOLERANCIA CENTRAL; ou quando linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos órgãos linfóides secundários ou nos tecidos periféricos = TOLERÂNCIA PERIFÉRICA.
A TC só ocorre aos antígenos próprios presente nos OLG(medula óssea e timo).
Tolerância Central dos linfócitos T
Mecanismos de tolerância central: morte celular e geração de cells T reguladoras CD4+.
Linfócitos T imaturos que reconhecem fortemente antígenos próprios, recebe sinais que induzem apoptose e eles morrem, não completando o processo de maturação. Chamado de seleção negativa.
Os linfócitos imaturos podem reagir fortemente com um antígeno se este estiver em altas [ ] no timo e os receptores dos linf reconhecerem os antígenos de alta afinidade. Esses antígenos podem ser proteínas plasmáticas ou celulares.
Gene AIRE responsável pela expressão tímica; quando há mutação nesse gene, ele resulta em: poliendocrinopatia autoimune. Logo, muitos antígenos teciduais não são expressos no timo e as cells T imaturas não são eliminadas. E esses antígenos são expressos em tec periféricos apropriados. Logo, cells T específicas para elas maturam no timo, encontram-os e atacam tecidos e causam a doença.
Tolerância periférica dos linfócitos T
Os 3 principais mecanismos de tolerância periférica da cell T, são: anergia (inativação funcional), supressão pelas cells T reguladoras e deleção ( morte celular apoptótica).
Esses mecanismos têm a finalidade de evitar respostas das cells T aos antígenos próprios que não estão presentes no timo ou de mecanismo de controle evitando autoimunidade nas situações em que a tolerância central é incompleta.
O reconhecimento antigênico sem a coestimulação adequada resulta na anergia ou morte da cell T, ou torna as cells T sensíveis à supressão pelas cells T reguladoras.
Linfócitos T virgens precisam de 2 sinais para proliferar e diferencias em cells efetoras e de memória: 1. Sinal do antígeno; 2. Sinal do coestimuladores que são expressos nas APCs.
As apcs não infectadas expressam poucas moléculas coestimuladoras, como a proteína B7.
Anergia
É a inativação funcional de vida longa das cells T quando elas reconhecem antígenos mas não recebem níveis ideais de coestimuladores para ativar as Cells T. logo, elas são incapazes de responder a antígenos.
2 mecanismos da não responsividade de cells: 1.bloqueio na sinalização pelo complexo TCR; 2. Distribuição dos sinais inibitórios dos receptores que não seja o próprio complexo TCR.
Supressão imune por cells T reguladoras
Cells T CD4+ que reconhecem antígenos próprios podem diferenciar-se no timo ou em tecidos periféricos em cells T reguladoras por meio do fator de transcrição Foxp3. E estas cells reguladoras inibem a ativação das cells T virgens e sua diferenciação em cells t efetoras e bloqueia a função de cells T efetoras.
Cells T reguladoras são na maioria CD4+ e expressam CD25, a cadeia α do receptor de IL-2.
Deleção: apoptose dos linfócitos maduros
O reconhecimento dos antígenos próprios pode estimular vias de apoptose que resultam na eliminação (deleção) dos linfócitos autorreativos.
Mecanismos de morte, induzidos por antígenos próprios, aos linf T:
Reconhecimento antigênico que gera proteínas pró-apoptóticas nas cells T que induzem morte celular via mitocondrial, em que proteínas mitocondriais ativam caspases e induzem a apoptose.
Reconhecimento de antígenos próprios leva a coexpressão de receptores para a morte e de seus ligantes. Essa interação ligante-receptor gera sinais via receptor de morte que gera a ativação de caspases e na apoptose, que é chamada via do receptor de morte.
Tolerância dos linfócitos B
Polissacarídeos, lipídios e ácidos nucléicos não são reconhecidos por cells T. logo devem induzir tolerância nos Linf T e evita gerar autoantigenos. O lúpus eritematoso sistêmico, é causado por tolerância defeituosa tanto em LB quanto em LT.
Tolerancia central das cells B
LB imaturos ao encontrar autoantigenos na Med. óssea, faz com que os LB possam ser destruídos (seleção negativa) ou alterar a especificidade do receptor (edição de receptor).
LB imaturos reconhecem autoantigenos podem expressar genes RAG, e retomar a recombinação de gene de cadeia leve da Ig e expressar nova cadeia leve de Ig. Esta se associa a cadeia pesada e expressa novo receptor antigênico que antes era especifico para autoantigenos. Processo chamado de edição de receptor, que reduz saída de cells B autorreativas da medula óssea. De 25% a 50% dos LB maduros de pessoas normais passam por processo de edição de receptor. Mas, se esse mecanismo falha, as cells B reativas recebem sinais de morte e morrem via apoptose. Nessa seleção negativa de LB, imaturas, são eliminados LB com receptores de alta afinidade para antígenos de membrana celular.
Mas, se o antígeno é reconhecido por LB de baixa avidez, essas cells B sobrevivem, mas a expressão do receptor é baixa e elas são funcionalmente não responsivas, ou seja, anergicas.
Tolerância periférica das cells B
Uma cell B madura que reconhece um autoantigeno sem o auxilio de LT é funcionalmente inativada e torna-se irresponsiva ao antígeno, ou seja, ela torna-se anergica,devido a bloqueio na sinalização do receptor antigênico, estas cell anergicas podem deixar os folículos linfóides e são excluídas dele. Essas cellsB excluídas podem morrer por apoptose,pois não receberam estímulos a sua sobrevivência, via deleção, ou ainda sua ativação é suprimida por envolvimento dos receptores inibitórios.
Autoimunidade
É uma resposta imune contra antígenos próprios ou autólogos.
Patogênese
Os principais fatores para a autoimunidade são: herança de genes suscetíveis e os estímulos ambientais, como as infecções.
Genes de suscetibilidade pode levar a falha na tolerância própria e gerar linfócitos autorreativos. A reação a estímulos ambientais estão relacionados a lesão e inflamação de tecidos, o que leva a ativação de APC´s teciduais, que ativam linfócitos autorreativos e geram também linfócitos efetores autorreativos que culmina em lesão tecidual: doença autoimune.
Fatores genéticos
O risco hereditário para muitas doenças autoimunes é atribuído aos múltiplos loci genéticos, dos quais a maior contribuição é feita pelos genes do MHC;
Muitas D. Aautoimunes em seres humanos tem relação com alelosparticulares do MHC.
A associação do gene HLA a DAI, está no fato de que a única função do MHC seja a de apresentar antígenos peptídicos aos LT. Porem, apesar de um alelo HLA poder aumentar o risco de desenvolvimento de uma doença autoimune, o alelo HLA, por si so não causa a doença;
A falha pode estar no fato de os alelos particulares do MHC serem necessários para apresentar antígenos peptídicos próprios patogênicos à cells T autorreativas, ou que são ineficazes em apresentar antígenos próprios no Timo e levar a seleção negativa defeituosa de cells T, ou pelo fato de que os peptídeos antígenos apresentados pelo MHC falhar em estimular as cells Treg.
Os polimorfismos nos genes não HLA são associados a muitas doenças autoimunes e podem contribuir com a falha de autotolerância ou ativação anormal dos linfócitos.
Papel das infecções e de outras influências ambientais
As infecções podem ativar os linfócitos autorreativos e levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes.
Infecção local induz resposta da imunidade inata, que pode aumentar a expressão de coestimuladores e citocinas pelas APCs teciduais. Estas, ativadas, estimulam as cells T autorreativas que encontram autoantigenos nos tecidos. Ou seja, a infecção pode quebrar a tolerância das cells T e causar a ativação de linf autorreativos.
Algumas infecções podem gerar peptídeos antigênicos similares e que reagem de maneira cruzada com antígenos próprios. As reações cruzadas entre os antígenos microbianos e próprios são chamados de mimetismo molecular. Ex.: na febre reumática, anticorpos contra estreptococos fazem reações cruzadas com uma antígeno do miocárdio e causam a doença cardíaca.