Tolerância Imunológica e Autoimunidade

Prévia do material em texto

• Uma das propriedades do sistema imune normal é manter a homeostase e com isso ele pode reagir com 
uma enorme variedade de microrganismos, mas não reage contra os antígenos próprios (autoantígenos 
ou tolerógenos) do indivíduo 
• A falta de resposta para autoantígenos é chamada de tolerância imunológica. 
 
 
 
• Se esses mecanismos falham, o sistema imune pode atacar as células e os tecidos do proprio individuo. 
Tais reações são chamadas de autoimunidade, e as doenças que elas causam são chamadas de doenças 
autoimunes 
 A quebra da tolerância pode ocorrer logo após o nascimento (falhas genéticas) ou no decorrer da 
vida e está totalmente relacionada com as doenças autoimunes 
 "Além de tolerar a presença de antígenos próprios, o sistema imune tem de coexistir com muitos 
microrganismos comensais que vivem em seus hospedeiros humanos, muitas vezes em um estado de 
simbiose, e o sistema imune de uma mulher grávida deve aceitar a presença de um feto que expressa 
antígenos derivados do pai 
 Estágios de Maturação dos Linfócitos 
• A maturação dos linfócitos B (medula óssea) ou T (timo) é um treinamento do que ele deve reagir ou 
não e ocorre nos órgãos linfoides primários (tolerância central), e depois de treinados vão para os órgãos 
linfoides secundários (tolerância periférica) 
 
 
 
 
 
 
o Linfócitos podem ser ativados para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória. 
o Os linfócitos podem ser funcionalmente não responsivos (anérgicos) ou mortos, resultando em 
tolerância.
o Em algumas situações, os linfócitos específicos para o antígeno podem 
não reagir de forma alguma; este fenômeno tem sido chamado de 
ignorância imunológica.
 Fatores que interferem na escolhe entre a ativação e tolerância 
 
 
 
 
 
 
 
 A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode ser induzida em: 
o TOLERÂNCIA CENTRAL: 
 Induzida quando os linfócitos em desenvolvimento 
(Imaturos) encontram estes antígenos nos órgãos linfoides 
geradores - medula óssea e timo. 
o TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: 
 Tolerância imunológica desenvolvida após as células T e B 
terem amadurecido e se movimentem para a periferia, 
onde reconhecem os antígenos próprios (órgãos linfoides 
periféricos: Baço, Linfonodos, Adenoides, Tonsilas, GALT) 
• "Com este breve panorama, procederemos a uma 
discussão dos mecanismos de tolerância imunológica e 
como uma falha de cada mecanismo pode resultar em 
autoimunidade. 
• A tolerância nas células T, em particular nos linfócitos T 
CD4+auxiliares, é discutida em primeiro lugar porque 
muitos dos mecanismos de auto tolerância foram definidos 
de estudos nessas células. 
• Além disso, as células T CD4+auxiliares orquestram 
praticamente todas as respostas imunes contra os antígenos proteicos; assim, a tolerância nessas células 
pode ser suficiente para impedir tanto as respostas mediadas por células quanto às respostas humorais 
contra as propriedades próprias. 
• Inversamente, o fracasso de tolerância nas células T auxiliares pode resultar na autoimunidade que se 
manifesta por ataques mediados por células T contra autoantígenos ou pela produção de autoanticorpos 
contra proteínas próprias 
 
 
 
• Os principais mecanismos de tolerância central em células T são a morte de células T imaturas e a 
geração de células T CD4+ reguladoras. 
• Se no timo um linfócito T interage fortemente com um antígeno próprio apresentado via MHC este 
linfócito recebe sinais que o estimulam a apoptose. 
• Os linfócitos que desenvolvem no timo consistem em células com receptores capazes de reconhecer 
muitos antígenos, tanto os próprios quanto os estranhos. Se um linfócito que não tiver concluído a sua 
maturação interagir fortemente com um autoantígeno, apresentado como um peptídeo ligado ao MHC 
próprio da molécula, aquele linfócito recebe sinais que desencadeiam apoptose. 
• Assim, uma célula autorreativa morre antes de poder tornar-se funcionalmente competente. Este 
processo, chamado de seleção negativa, é um mecanismo importante de tolerância central. 
• O processo de seleção negativa afeta as células T CD4+ e células T CD8+autorreativas que reconhecem 
os peptídeos anteriores pelas moléculas do MHC de classe II e classe I, respectivamente. 
• Não se sabe o motivo dos linfócitos imaturos morrerem quando apresenta um sinal forte do receptor de 
células T (TCR) no timo, enquanto os linfócitos maduros que receberam forte sinal TCR da periferia são 
ativados 
 
 
 
 
 
 
 
 
O forte reconhecimento de autoantígenos pelas células T imaturas no timo pode levar à morte das células 
(seleção negativa ou eliminação) ou ao desenvolvimento de células T reguladoras que entram nos tecidos 
periféricos 
• Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem os antígenos próprios no timo com alta afinidade não 
morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos 
• Também não é conhecido o que determinar se as células T CD4+ do timo que reconhecem um antígeno 
próprio morrerão ou se tornarão uma célula T reguladora. 
• Os linfócitos imaturos podem interagir fortemente com um antígeno se este estiver presente em altas 
recomendações no máximo e se os linfócitos expressarem receptores que reconhecem o antígeno com 
elevada afinidade. 
• Os antígenos que induzem a seleção negativa podem incluir proteínas que são abundantes em todo o 
corpo, tais como proteínas plasmáticas e como proteínas celulares comuns 
 
 
 
 
 Supressão Imune pelas Células T Reguladoras 
• As células T reguladoras desenvolvem-se no timo e agem nos tecidos periféricos com o reconhecimento 
de autoantígenos e suprimem a ativação dos linfócitos potencialmente prejudiciais específicos para estes 
autoantígenos. 
 
 
 
• Este processo de diferenciação depende da presença do fator de transcrição FoxP3. 
 Mutações na FoxP3 causa uma doença autoimune sistêmica, de múltiplos órgãos (IPEX) 
• Estas células reguladoras inibem a ativação de células T imaturas por mecanismos dependentes de contato 
ou por citocinas secretoras que inibem as respostas imunológicas: IL-10 – TGF-beta 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• As células T reguladoras podem suprimir as respostas imunes por vários mecanismos: 
✓ Produção de células reguladoras determinadas citocinas (IL-10, TGF-β) que inibem a ativação de 
linfócitos, células dendríticas e macrófagos e a resposta imune não ocorre 
✓ As células T reguladoras, em virtude de alto nível de expressão do receptor de IL-2, podem se ligar e 
consumir este fator de crescimento essencial de células T, assim como a sua disponibilidade para 
responder células T 
 
 
 
• É induzida quando as células T maduras reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos. 
• O reconhecimento do antígeno, sem a coestimulação adequada resulta na anergia ou morte das células T, 
ou faz com que as células T se tornem sensíveis à supressão pelas células T reguladoras. 
• A tolerância periférica é clara importante para a prevenção de respostas de células T aos autoantígenos 
que não estão presentes no timo e também podem fornecer componentes de Cópia de segurança para 
prevenir a autoimunidade em situações em que a tolerância central é incompleta 
 
A: as respostas de células T normalidade o reconhecimento do antígeno e de coestimulação. B:Três principais 
formas de tolerância de células T periféricas são ilustrados: anergia intrínseca da célula, a supressão pelas 
células T reguladoras e a eliminação (morte celular por apoptose) 
 Regulação de Respostas das Células T por receptores inibitórios 
• O conceito de que respostas imunes são influenciadas por um equilíbrio entre os receptores de ativação 
(coestimulador) e inibitórios. 
• Nas células T, os receptores inibitórios mais bem definidos são CTLA-4 e o receptor de ativação – 
CD28. 
• Uma das mais impressionantes aplicações terapêuticas desses receptores inibitórios é o tratamento de 
pacientescom câncer com anticorpos que bloqueiam esses receptores 
 
 
 
 
 
 
 Anergia 
• Inativação funcional dos linfócitos T (Não responsividade) após reconhecimento de Ag sem os níveis 
adequados de coestimuladores nas APCs 
 OU 
• Ligação das células T a receptores inibitórios como a proteína associada ao linfócito T citotóxico 4 
(CTLA-4), que bloqueiam a ativação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Os polissacarídeos próprios, lipídeos e ácidos nucleicos são antígenos independentes da célula T. Estes 
antígenos devem induzir a tolerância dos linfócitos B para evitar a produção dos autoanticorpos. 
o Tolerância Central de Células B: 
 Quando os linfócitos B imaturos interagem fortemente com os autoantígenos na medula óssea, as 
células B, ou se tornam anérgicos ou são mortos (supressão). 
o Tolerância periférica de Células B: 
 Os linfócitos B maduros que encontram os autoantígenos em tecidos linfoides periféricos tornam-se 
incapazes de responder a esse antígeno. 
 
 Tolerância aos Microrganismos Comensais nos Intestinos e Pele 
• A microbiota dos seres humanos saudáveis consiste em cerca de 104 bactérias; 
• Os linfócitos maduros nesses tecidos são capazes de reconhecer os organismos, mas não reagem contra 
eles, de modo que os microrganismos não são eliminados e a inflamação prejudicial não é acionada 
• No intestino, vários mecanismos contribuem para a incapacidade do sistema imune saudável para reagir 
contra a microbiota: 
 
• Abundância de células T reguladoras produtoras de IL-10: inibem receptores do tipo Toll em vez da 
ativação, e leva à separação de algumas bactérias do sistema imune intestinal pelo epitélio 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Por exemplo, no intestino, a microbiota auxilia a digestão e a absorção de alimentos e evita a proliferação 
de organismos potencialmente prejudiciais. 
 Tolerância aos Antígenos Fetais 
• Antígenos paternos expressos no feto, que são estranhos aos da mãe, têm de ser tolerados pelo sistema 
imune da mãe grávida. 
✓ Um mecanismo desta tolerância é a geração de células T reguladoras FoxP3+ periféricas específicas 
para estes antígenos paternos. 
✓ A placentação está fortemente correlacionada com a capacidade de gerar células T reguladoras 
periféricas estáveis 
o Falhas na tolerância 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Autoimunidade: resposta imunológica a Ag próprios. 
• Doença autoimune: As doenças autoimunes assemelham-se ás respostas imunes normais contra 
patógenos, só que neste caso o reconhecimento ocorre para antígenos próprios. 
 São heterogêneas e multifatoriais 
 Podem ser causadas por Ac e/ou células auto reativas 
 Mecanismos de Autoimunidade 
1. Migração de linfócitos da maturação, que deveriam ser eliminados na seleção negativa; 
2. Defeito no mecanismo de deleção clonal (ex: falha na apoptose por anormalidades no FAS ou FAS-L; 
3. Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos; 
4. Falha do linfócito T regulador 
 
 
 
 
 
 
 Fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade 
o Falha na tolerância a Ag próprios – defeitos em linfócitos T Regulatórios. 
o Fatores genéticos - HLA 
o Infecções 
 
 
 
 
 
 
 
 Papel das infecções na autoimunidade 
• Algumas doenças autoimunes são precedidas por infecção virais ou bacterianas. 
• Infecções teciduais provocam recrutamento de leucócitos para os tecidos (inclusive de linfócitos auto 
reativos) 
✓ A infecção tecidual pode provocar ativação de células T que não são específicas para o micróbio 
 
 Febre Reumática 
• Linhagens reumatogênicas 
✓ Reações cruzadas contra proteínas próprias do hospedeiro; 
✓ Anticorpos são produzidos contra a proteína M de Streptococcus beta hemolíticos e acabam 
reagindo de forma cruzada com proteínas celulares, levando a uma inflamação; 
✓ Coração, articulações, tecido celular subcutâneo e sistema nervoso centra 
 Diabetes Tipo 1 
• Destruição das células beta pancreáticas, determinando deficiência de insulina. 
✓ A destruição das células beta é geralmente causada por processo autoimune, o qual pode ser 
detectado pela presença de autoanticorpos circulantes no sangue periférico (anti-ilhotas). 
✓ Fatores genéticos associados