Tolerância Imunológica e Autoimunidade - Imunologia

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Tolerância Imunológica: 
Definição: 
• É a falta de resposta aos antígenos que é induzida pela 
exposição dos linfócitos a esses antígenos. 
• O fracasso da intolerância é a causa subjacente das 
doenças autoimunes 
• Os antígenos que induzem tolerância são chamados de 
tolerógenos 
• A tolerância imunológica é o mecanismo que permite que 
o sistema imune seja capaz de distinguir os antígenos 
nocivos de suas próprias células e moléculas, impedindo 
que elas sejam atacadas pelas células T 
Autotolerância: ter tolerância à antígenos próprios 
A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode 
ser induzida de duas formas: 
Tolerância Central: 
→ Os linfócitos em desenvolvimento encontram esses 
antígenos nos órgãos geradores (centrais) 
→ Apenas para autoantígenos que estão presentes nos 
órgãos centrais (medula óssea e timo) 
Tolerância Periférica: 
→ Quando linfócitos maduros encontram antígenos próprios 
em órgãos linfoides periféricos (secundários) ou em 
tecidos periféricos 
 Anergia = estado de inativação 
 Apoptose = morte celular 
Tolerância Central de Linfócitos T: 
• Os mecanismos ocorrem no timo 
• Os principais mecanismos para impedir a interação de 
linfócitos com antígenos próprios são: 
→ Morte de células T imaturas: 
Ocorre quando um linfócito imaturo interage fortemente 
à um autoantígeno, apresentado como um peptídeo 
ligado ao MHC. Logo, linfócito recebe sinais que 
desencadeiam em apoptose. 
→ Geração de células TCD4+ reguladoras: 
Quando o linfócito imaturo interage com um 
autoantígeno, ele se transforma em uma célula TCD4+ 
ou célula T reguladora e migra para o tecido periférico 
 
• O mecanismo que desencadeia em apoptose é 
denominado seleção negativa 
 
OBSERVAÇÃO: 
• Esses mecanismos atuam com intuito de prevenir 
interações entre um linfócito T e um autoantígeno, que 
podem desencadear em resposta autoimune. Mas nem 
sempre os mecanismos conseguem impedir tais 
interações. 
 
 
• Os antígenos que induzem a seleção negativa podem 
incluir proteínas presentes em todo corpo. 
 
• A Proteína AIRE (regulador autoimune) é 
responsável pela expressão tímica dos antígenos que 
induzem a seleção negativa.. A carência da proteína AIRE 
desencadeia na não expressão de antígenos teciduais no 
timo, fazendo com que eles encontrem os antígenos 
resultando em uma doença autoimune denominada 
síndrome poliendócrina. Isso retrata a importância da 
seleção negativa no timo para manter a autotolerancia. 
Tolerância Periférica de Linfócitos T: 
• É induzida quando as células T maduras reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos 
• Pode resultar em: 
→ Inativação funcional (anergia): 
• Ocorre quando se tem um reconhecimento de um 
antígeno sem coestimulação adequada. As células 
anérgicas sobrevivem mas são incapazes de responder 
ao antígeno 
• Os dois mecanismos mais bem definidos como 
responsáveis pela anergia são: bloqueio da 
sinalização pelo complexo TCR e a passagem de sinais 
inibitórios por meio de receptores inibitórios do 
complexo TCR 
 
→ Apoptose 
• Há 2 mecanismos responsáveis pela morte dos linfócitos 
T maduros induzidos por autoantígenos.: 
• Produção de proteínas pró-apoptoticas nas 
células T: ativando enzimas citosólicas (capsases) que 
induzem apoptose 
• Coexpressão de receptores de morte e seus 
ligantes: gera sinais através do receptor de morte que 
ativa 
 
→ Linfócitos sendo suprimidos pelas células 
T reguladoras: 
• As células T reguladoras se desenvolvem no timo ou nos 
tecidos periféricos com o reconhecimento de 
autoantígenos e suprimem a ativação dos linfócitos 
potencialmente prejudiciais específicos para esses 
autoantígenos. 
• Essa supressão dos linfócitos pode ocorrer por inúmeros 
mecanismos, como: produção de citocinas, expressão de 
CTLA-4 ou expressão de IL-2 
 
RESUMO GERAL DOS MECANISMOS DE 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T: 
 
DIFERENÇA ENTRE ANTÍGENOS PRÓPRIOS 
(TOLEROGÊNICOS) E ANTÍGENOS ESTRANHOS 
(IMUNOGÊNICOS): 
Antígenos tolerogênicos: antígenos do próprio corpo 
Antígenos imunogênicos: antígenos de caráter 
microbiano, ou seja, decorrente de microrganismos 
 
 
Tolerância Central de Linfócitos B: 
• Os mecanismos ocorrem na medula óssea 
• Quando os linfócitos B imaturos interagem fortemente 
com autoantígenos na medula as células B sofrem ação 
de 2 mecanismos, os quais são: 
→ Edição de receptor: 
• As células modificam sua especificidade para o receptor; 
pode ocorrer por meio da recombinação de genes da 
cadeia leve das imunoglobulinas I(g). Esse mecanismo 
reduz a chance das células B autorreativas saírem da 
medula. 
→ Apoptose: 
• Recebem sinais de morte e são eliminadas 
→ Anergia: 
• Se tornam funcionalmente inativas aos antígenos 
 
Tolerância Periférica de Linfócitos B: 
• Ocorre na periferia do corpo, quando os linfócitos B 
maduros interagem com autoantígenos em tecidos 
linfoides e tornam-se incapazes de responder a esses 
antígenos. 
• Os mecanismos responsáveis pelo caráter inibitório da 
interação são: 
→ Anergia: 
• Inativação dos linfócitos B 
→ Apoptose: 
• Morte celular dos linfócitos B 
→ Receptores inibitórios: 
Tem sua ativação inibida por meio de sinais inibitórios 
provenientes de receptores inibitórios. 
 
 
Autoimunidade: 
Definição: 
• Quando há resposta imune contra um autoantígeno 
• É um importante causa de doenças autoimunes 
Patogênese: 
Os principais fatores no desenvolvimento da 
autoimunidade são a herança de genes de suscetibilidade 
(falha na autotolerância) e fatores ambientais como 
infecções, as quais podem causar reações cruzadas, 
resultando em resposta autoimune. 
 
A maioria das doenças autoimunes é atribuível a alelos 
dos genes do MHC (complexo de histocompatibilidade) 
 
 
 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA DOENÇA 
AUTOIMUNE 
As infecções podem ativar os linfócitos autorreativos, 
acionando assim o desenvolvimento da doença 
autoimune. 
As infecções podem contribuir para a autoimunidade de 
diversas formas, tais como: 
Resposta imune inata local: pode levar ao 
aumento da produção de citocinas e coestimuladores por 
APC teciduais. Essas APCs podem estimular as células T 
reativas que se defrontam com autoantígenos no tecido. 
Ou seja, a infecção pode destruir a tolerância das células 
T promovendo a doença autoimune. 
Mimetismo celular: alguns microrganismos podem 
podem produzir antígenos peptídicos que reagem de 
forma cruzada, ou seja, confunde-se as proteínas da 
bactéria com as próprias proteínas do organismo 
humano. Essa reação cruzada entre antígenos 
microbianos e autoantígenos é denominada de 
mimetismo celular. 
Lesão dos tecidos: as infecções podem lesionar os 
tecidos e liberar antígenos que são sequestrados do 
sistema imune, ou seja, antígenos que não são notados 
pelo sistema imune e são ignorados. A liberação desses 
antígenos pode dar início a uma reação autoimune. 
Alteração da estrutura química dos 
autoantígenos: pode ocorrer pela resposta inata às 
infecções.. Por exemplo, algumas infecções bacterianas 
periodontais estão associadas à artrite reumatoide. Postula-se 
que as respostas inflamatórias agudas e crônicas para estas 
bactérias conduzem a conversão enzimática de argininas para 
citrulinas em proteínas próprias, e as proteínas são 
reconhecidas como citrulinados não próprios e produzem 
respostas imunes adaptativas 
 
 
Referências: 
• ABBAS, A. K. ; LICHTMAN, A. H. & POBER, J.S. 
Imunologia celular e molecular. 5a ed., Rio de 
Janeiro, Elsevier, 2005. 580 p.