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RESUMO
Características de Tumores Benignos e Malignos
• Os tumores benignos e malignos podem ser distinguidos
de outros com base no grau de diferenciação, taxa de crescimento,
invasividade e disseminação distante.
• Os tumores benignos assemelham-se ao tecido de origem
e são bem diferenciados; os tumores malignos são mal ou
completamente indiferenciados (anaplásicos).
• Os tumores benignos são de crescimento lento, enquanto
os tumores malignos geralmente crescem mais depressa.
• Os tumores benignos são bem circunscritos e têm uma
cápsula; os tumores malignos são mal circunscritos e invadem
os tecidos normais circundantes.
• Os tumores benignos permanecem localizados no sítio
de origem, enquanto os tumores malignos são localmente
invasivos e metastatizam-se para locais distantes.
RESUMO
Epidemiologia do Câncer
• A incidência de câncer varia com idade, raça, fatores geográficos
e antecedentes genéticos. Os cânceres são mais
comuns nos dois extremos de idade. A variação genética
resulta, principalmente, de diferentes exposições ambientais.
• A maioria dos cânceres é esporádica, mas alguns são familiares.
A predisposição aos cânceres hereditários pode
ser autossômica dominante ou autossômica recessiva. A
primeira normalmente está ligada à herança de mutação
de linhagem germinativa de genes supressores do câncer,
enquanto a última está tipicamente associada a defeitos
herdados no reparo do DNA.
• Os cânceres familiares tendem a ser bilaterais e surgem
em fase mais precoce na vida do que suas contrapartes
esporádicas.
• Sabe-se que algumas doenças adquiridas, conhecidas como
desordens pré-neoplásicas, estão associadas a aumento de
risco de desenvolvimento de câncer
3º BIMESTRE
RESUMO
Lesões Genéticas no Câncer
• As células tumorais podem adquirir mutações por vários
meios, entre os quais mutações pontuais e anormalidades
cromossômicas não aleatórias que contribuem para a malignidade;
elas incluem translocações equilibradas, deleções
e manifestações citogenéticas de amplificação de genes.
• Translocações equilibradas contribuem para a carcinogênese
por superexpressão de oncogenes ou geração de novas
proteínas de fusão com capacidade alterada de sinalização.
Com frequência, as deleções afetam os genes de supressão
de tumor, enquanto a amplificação de genes aumenta a
expressão dos oncogenes.
• A superexpressão de miRNAs pode contribuir para a carcinogênese
mediante redução da expressão dos supressores
tumorais, enquanto a deleção ou perda de expressão dos
miRNAs pode levar à superexpressão de proto-oncogenes.
• Os genes supressores de tumor e os genes de reparo do
DNA também podem ser silenciados por alterações epigenéticas,
que envolvem alterações reversíveis, alterações
quinta-feira, 23 de agosto de 2018
18:02
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que envolvem alterações reversíveis, alterações
hereditárias na expressão genética ocorrida não por mutação,
mas por metilação do promoter.
RESUMO
Oncogenes que Promovem a Proliferação Desregulada
(Autossuficiência nos Sinais de Crescimento)
Proto-oncogenes: genes celulares normais cujos produtos promovem
a proliferação celular.
Oncogenes: versões mutantes ou suprexpressas de proto-oncogenes
que funcionam de maneira autônoma sem necessidade
de sinais promotores de crescimento normais.
As oncoproteínas promovem a proliferação descontrolada
de células por meio de vários mecanismos:
• Expressão independente de estímulo do fator de crescimento
e de seu receptor, estabelecendo um circuito autócrino
de proliferação celular.
Receptor PDGF-PDGF em tumores cerebrais.
• Mutações em genes codificadores dos receptores do fator
de crescimento ou tirosinas quinases que levam à sinalização
constitutiva.
Membro da família de receptor EGF, incluindo HER2/NEU
(mama, pulmão e outros tumores).
A fusão da tirosina quinase ABL com a proteína BCR em
certas leucemias gera uma proteína híbrida com atividade
de quinase constitutiva.
• Mutações em genes codificadores das moléculas de sinalização.
RAS geralmente sofrem mutação nos cânceres humanos
e normalmente oscilam entre um estado de repouso
ligado à GDP e um estado ativo ligado à GTP; as mutações
bloqueiam a hidrólise de GTP para GDP, levando à
sinalização não verificada.
• Superprodução ou atividade desregulada dos fatores de
transcrição.
A translocação de MYC em alguns linfomas leva à superexpressão
e à expressão desregulada de seus genes-alvo
que controlam o ciclo e a sobrevivência celular.
• Mutações que ativam os genes da ciclina ou inativam os reguladores
negativos das ciclinas e as quinases dependentes
de ciclina.
Complexos de ciclinas com CDKs impulsionam o ciclo
celular por meio da fosforilação dos vários substratos.
As CDKs são controladas por inibidores; as mutações
nos genes codificadores das ciclinas, CDKs e inibidores
de CDKs resultam em progressão descontrolada do
ciclo celular. Tais mutações são encontradas em ampla
variedade de cânceres, incluindo melanomas, cânceres
de cérebro, pulmão e pâncreas.
RESUMO
Insensibilidade aos Sinais Inibidores de Crescimento
• Os genes supressores de tumor codificam proteínas que
inibem a proliferação celular mediante regulação do ciclo
celular. Ao contrário dos oncogenes, ambas as cópias do
gene devem estar disfuncionais para que ocorra o desenvolvimento
tumoral.
• Em casos com predisposição familiar ao desenvolvimento de
tumores, as pessoas afetadas herdam uma cópia defeituosa
(não funcional) de um gene supressor de tumor e perdem a
segunda por mutação somática. Em casos esporádicos, ambas
as cópias se perdem por meio de mutações somáticas.
RESUMO
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RESUMO
Gene Rb: Governador do Ciclo Celular
• Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle
da transição de G1 para S no ciclo celular. Em sua forma
ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de transcrição
E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a
ciclina E que são necessários para a replicação do DNA e,
assim, as células são detidas em G1.
• A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de
ciclina D, ativação dos complexos de ciclina D-CDK4/6,
inativação de Rb por fosforilação e, portanto, liberação de
E2F.
• A perda do controle do ciclo celular é fundamental para a
transformação maligna. Quase todos os cânceres têm um
ponto de controle G1 desabilitado devido à mutação de
RB ou de genes que afetam a função de Rb, como ciclina D,
CDK4 e CDK1s.
• Muitos vírus DNA oncogênicos, como HPV, codificam proteínas
(p. ex., E7) que se ligam a Rb e a tornam não funcional.
RESUMO
Gene TP53: Guardião do Genoma
• A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula
e pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do
oncogene ou dano ao DNA. A p53 ativada controla a expressão
e a atividade dos genes envolvidos em interrupção
do ciclo celular, reparo do DNA, senescência celular e apoptose.
• O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação.
A p53 ativada impulsiona a transcrição de CDK1A (p21),
que impede a fosforilação de Rb, causando portanto um
bloqueio de G1-S no ciclo celular. Essa pausa permite que
as células reparem o dano ao DNA.
• Se não for possível o reparo do DNA, o p53 induz senescência
ou apoptose celular.
• Dos tumores humanos, 70% demonstram perda bialélica de
TP53. Os pacientes com a rara síndrome de Li-Fraumeni
herdam uma cópia defeituosa na linhagem germinativa e
perdem o segundo nos tecidos somáticos; esses indivíduos
desenvolvem uma variedade de tumores.
• Como ocorre com Rb, o p53 pode ser incapacitado pela
ligação a proteínas codificadas por vírus DNA oncogênicos,
como o HPV.
RESUMO
Vias do Fator b de Transformação do Crescimento e
APC-b-catenina
• TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela
ativação de genes inibidores do crescimento, como CDK1s
e supressão dos genes promotores do crescimento, como
MYC e aqueles codificadoresde ciclinas.
A função de TGF-b está comprometida em muitos tumores
por mutações em seus receptores (cólon, estômago, endométrio)
ou por inativação mutacional de genes SMAD que
transduzem a sinalização de TGF-b (pâncreas).
• A E-caderina mantém inibição de contato que se perde nas
células malignas.
• O gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação
da destruição da proteína citoplasmática b-catenina. Com
a perda de APC, a b-catenina não é destruída e se transloca
para o núcleo, onde age como um fator de transcrição
promotor de crescimento.
• Na síndrome de polipose adenomatosa familiar, a herança
de uma mutação da linhagem germinativa no gene APC e a
perda esporádica do único alelo normal causam o desenvolvimento
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perda esporádica do único alelo normal causam o desenvolvimento
de centenas de pólipos colônicos em idade jovem.
Inevitavelmente, um ou mais desses pólipos evoluem para
câncer colônico. A perda somática de ambos os alelos do
gene APC é vista em aproximadamente 70% dos cânceres
de cólon esporádicos.
RESUMO
Evasão da Apoptose
• A apoptose pode ser iniciada por vias extrínsecas ou intrínsecas.
• Ambas as vias resultam na ativação de uma cascata proteolítica
de caspases que destroem a célula.
• A permeabilização da membrana externa mitocondrial é
regulada pelo equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas
(p. ex., BAX, BAK) e antiapoptóticas (BCL2, BCL-Xl). As
moléculas BH3-only ativam a apoptose inclinando a balança
em favor das moléculas pró-apoptóticas.
• Em 85% dos linfomas de células B, o gene BCL2 antiapoptótico
é ativado pela translocação t(14;18).
• O estresse também pode induzir as células a consumirem
seus componentes em um processo chamado autofagia. As
células cancerosas podem acumular mutações para evitar
a autofagia ou corromper o processo para fornecer partes
para o crescimento continuado.
RESUMO
Potencial Replicativo Ilimitado
• Em células normais, nas quais a expressão da telomerase
está ausente, os telômeros encurtados, gerados por divisão
celular, eventualmente ativam os pontos de controle do
ciclo celular, levando à senescência e impondo um limite
ao número de divisões que uma célula pode sofrer.
• Em células cujos pontos de controle estão desabilitados,
as vias de reparo do DNA são ativadas inadequadamente
pelos telômeros encurtados, levando a maciça instabilidade
cromossômica e a crise mitótica.
• As células tumorais reativam telômeros, protelando a catástrofe
mitótica e alcançando a imortalidade.
RESUMO
Desenvolvimento da Angiogênese
• A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento
e é controlada pelo equilíbrio entre os fatores
angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos pelo
tumor e pelas células estromais.
• A hipóxia deflagra a angiogênese pelas ações de HIF-1a na
transcrição do fator pró-angiogênico VEGF. Devido à sua
capacidade para degradar HIF-1a, e portanto de prevenir
a angiogênese, o VHL age como supressor tumoral. A herança
de mutações na linhagem germinativa de VHL causa
a síndrome de VHL, caracterizada pelo desenvolvimento de
uma variedade de tumores.
• Muitos outros fatores regulam a angiogênese; por exemplo,
p53 induz a síntese do inibidor da angiogênese, TSP-1.
RESUMO
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RESUMO
Invasão e Metástase
• A capacidade de invadir tecidos, uma característica da
malignidade, ocorre em quatro etapas: afrouxamento dos
contatos célula-célula, degradação da MEC, fixação aos novos
componentes da MEC e migração das células tumorais.
• Os contatos célula-célula se perdem por inativação
de E-caderina por meio de várias vias.
• A degradação da membrana basal e da matriz intersticial é
mediada por enzimas proteolíticas secretadas por células
tumorais e células estromais, como MMPs e catepsinas.
• As enzimas proteolíticas também liberam fatores de crescimento
sequestrados da MEC e geram fragmentos quimiotáticos
e angiogênicos decorrentes da clivagem das
glicoproteínas da MEC.
• O local metastático de muitos tumores pode ser previsto
pela localização do tumor primário. Muitos tumores param
no primeiro leito capilar que encontram (pulmão e fígado,
com mais frequência).
• Alguns tumores mostram tropismo de órgão, provavelmente
pela ativação da adesão ou por meio de receptores
de quimiocina cujos ligantes são expressos por células
endoteliais no local metastático.
RESUMO
Instabilidade Genômica como Possibilitadora
de Malignidade
• Pessoas com mutações herdadas em genes envolvidos no
sistema de reparo do DNA estão em risco muito maior de
desenvolvimento de câncer.
• Os pacientes com síndrome HNPCC têm defeitos no sistema
de reparo de divergência, levando ao desenvolvimento
de carcinomas do cólon. Os genomas desses pacientes
mostram IMS, caracterizada por alterações na extensão de
curtas sequências que se repetem sucessivamente em todo
o genoma.
• Os pacientes com xeroderma pigmentoso têm um defeito
na via de reparo de excisão de nucleotídeo e estão em risco
maior de desenvolvimento de cânceres de pele exposta à
luz UV, devido à sua incapacidade de reparar os dímeros de
pirimidina.
• Síndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo do
DNA de recombinação homóloga constituem um grupo de
desordens — síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e
anemia de Fanconi — que se caracterizam por hipersensibilidade
aos agentes danificadores de DNA, como radiação
ionizante. BRCA1 e BRCA2, que sofrem mutação nos cânceres
de mama familiares, estão envolvidos no reparo do DNA.
• Mutações incorridas em células linfoides que expressam
produtos genéticos que induzem instabilidade genômica
(RAG1, RAG2
RESUMO
Carcinógenos Químicos
• Os carcinógenos químicos têm grupos de eletrófilos altamente
reativos que danificam diretamente o DNA, levando
a mutações e eventualmente ao câncer.
• Os agentes de ação direta não requerem conversão metabólica
para se tornar carcinogênicos, enquanto os agentes
de ação indireta não são ativos até se converter em um
carcinógeno final por vias metabólicas endógenas. Portanto,
os polimorfismos de enzimas endógenas, como o citocromo
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os polimorfismos de enzimas endógenas, como o citocromo
P-450, podem influenciar a carcinogênese.
• Após a exposição de uma célula a um mutágeno ou um
iniciador, a tumorigênese pode ser aumentada pela exposição
aos promoters, que estimulam a proliferação das
células mutadas.
• São exemplos de carcinógenos humanos os agentes de ação
direta (p. ex., agentes alquilantes usados para quimioterapia),
agentes de ação indireta (p. ex., benzopireno, corantes azo,
aflatoxina) e promoters ou agentes que causam hiperplasia
do endométrio ou atividade regenerativa do fígado.
RESUMO
Carcinogênese por Radiação
• A radiação ionizante causa quebra do cromossomo, translocações
e, menos frequentemente, mutações pontuais,
levando ao dano genético e à carcinogênese.
• Os raios UV induzem a formação de dímeros de pirimidina
dentro do DNA, levando a mutações. Portanto, os raios
UV podem dar origem a carcinomas de células escamosas
e melanomas da pele.
RESUMO
Vírus RNA Oncogênicos
• O HTLV-I causa uma leucemia de células T, que é endêmica
no Japão e no Caribe.
• O genoma do HTLV-I codifica uma proteína TAX viral que
transativa genes de citocinas e seus receptores nas células
T infectadas. Isto estabelece circuitos de sinalização autócrinos
e parácrinos que estimulam a proliferação de células
T. Embora inicialmente essa proliferação seja policlonal,
as células T proliferantes estão em risco maior de mutações
secundárias que levam, consequentemente, a uma leucemia
monoclonal.
Vírus DNA Oncogênicos
• O HPV está associado a verrugas benignas, assim como ao
câncer cervical.
• A oncogenicidade do HPV está relacionada à expressão de
duas oncoproteínas virais, E6 e E7; elas se ligam a Rb e p53,
respectivamente, neutralizando sua função.
• E6 e E7 dascepas de HPV de alto risco (que dão origem
aos cânceres) têm maior afinidade por seus alvos do que
E6 e E7 das cepas de HPV de baixo risco (que dão origem
às verrugas benignas).
• O EBV está implicado na patogenia dos linfomas de Burkitt,
linfomas em pacientes imunossuprimidos (infecção por HIV
ou receptores de transplante de órgão), algumas formas de
linfoma de Hodgkin, tumores incomuns de células T e células
NK, carcinoma nasofaríngeo, um subgrupo de carcinomas
gástricos e raramente sarcomas.
• Certos produtos do gene EBV contribuem para a oncogênese
pela estimulação de uma via de proliferação normal de
células B. O concomitante comprometimento da competência
imune permite a proliferação sustentada de células B,
levando eventualmente ao desenvolvimento de linfoma, com
ocorrência de mutações
RESUMO
Vírus das Hepatites B e C
• Cerca de 70-85% dos carcinomas hepatocelulares em todo
o mundo se devem à infecção por HBV ou HCV.
• Os efeitos oncogênicos de HBV e HCV são multifatoriais,
mas o efeito dominante parece ser a inflamação crônica
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mas o efeito dominante parece ser a inflamação crônica
imunomediada, com lesão hepatocelular, estimulação de
proliferação de hepatócitos e produção de espécies reativas
de oxigênio que podem danificar o DNA.
• A proteína HBx de HBV e a proteína do núcleo do HCV
podem ativar uma variedade de vias de transdução de sinal
que também pode contribuir para a carcinogênese.
RESUMO
Helicobacter pylori
• A infecção por H. pylori está implicada tanto no adenocarcinoma
gástrico como no linfoma MALT.
• O mecanismo dos cânceres gástricos induzidos por H. pylori
é multifatorial, incluindo inflamação crônica imunomediada,
estimulação de proliferação de células gástricas e produção
de espécies reativas de oxigênio, como CagA, também pode
contribuir pela estimulação das vias do fator de crescimento.
• Acredita-se que a infecção por H. pylori leve a proliferações
de células B policlonais, e eventualmente um tumor de células
B monoclonais (linfoma MALT)
RESUMO
Vigilância Imune
• As células tumorais podem ser reconhecidas pelo sistema
imune como não próprias (non-self) e destruídas.
• A atividade antitumoral é mediada por mecanismos predominantemente
mediados por células. Os antígenos tumorais
são apresentados na superfície celular pelas moléculas MHC
classe I e são reconhecidas por CD8+ e CTLs.
• As diferentes classes de antígenos tumorais incluem os
produtos de proto-oncogenes mutados, genes supressores
de tumor, proteínas superexpressas ou expressas de forma
aberrante, antígenos tumorais produzidos por vírus oncogênicos,
antígenos oncofetais, glicolipídeos e glicoproteínas
alterados e antígenos de diferenciação específicos do tipo
celular.
• Os pacientes imunossuprimidos estão em risco maior de
desenvolvimento de câncer.
• Em pacientes imunocompetentes, os tumores podem evitar
o sistema imune por vários mecanismos, incluindo o crescimento
seletivo de variantes negativas do antígeno, perda
ou reduzida expressão dos antígenos de histocompatibilidade
e imunossupressão mediada pela secreção de fatores
(p. ex., TFG-b) do tumor.
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