Regulação do Apetite

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Regulação do Apetite
Moduladores do apetite: Existem reguladores de curto prazo, que inibem a ingestão excessiva de alimentos e um de longo prazo, a leptina. 
Hormônios de controle a curto prazo: SNA e Hormônios - Grelina, CCK PYY, Peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1), oxitomodulina, glicose e insulina.
Leptina
Primeiro hormônio descoberto capaz de controle o apetite
É um hormônio proteico de controle a longo prazo, produzido por adipócitos e sinaliza ao hipotálamo o estoque de gordura e assim, de energia, gerando sinal de saciedade. Quanto maior a quantidade e a presença de gordura nos adipócitos, maior é o sinal da leptina para estimular saciedade.
A leptina também estimula a neurogênese.
Circuito Neural de controle do apetite - Hipotálamo: 
Núcleo arqueado do hipotálamo:
Centro da fome - Neurônios orexígenos: Quando estimulados, induzem a busca por alimento. Neurotransmissores: Neuropeptídeo Y (NPY) - principal indutor da fome - e AgRP (agouti).
Centro da saciedade - Neurônios anorexígenos: Promovem o aumento do metabolismo basal. Neurotransmissores: -MSH (obtido a partir do POMC) e CART.
Estímulo da saciedade
A leptina atua no núcleo arqueado do hipotálamo estimulando neurônios anorexígenos e inibindo neurônios orexígenos (inibe busca por alimento).
Os neurotransmissores CART e alfa-MSH (POMC) estimulam o núcleo paraventricular (NPV) e inibem o hipotálamo lateral. 
O núcleo paraventricular tem papel no aumento do metabolismo basal. A ativação do NPV eleva os hormônios T3 e T4 e promove a termogênese.
O hipotálamo lateral tem papel no controle do comportamento. Ele possui os neurotransmissores hipocretinas (orexinas) e MCH (hormônio concentrador de melanina), que atuam estimulando vias neurais de busca por alimentos a partir do NTS.
OBS: Busca de fármaco antagonista da hipocretina para inibir a fome.
Estímulo da fome
A grelina atua no núcleo arqueado, estimulando os neurônios orexígenos e inibindo os anorexígenos.
Os neurotransmissores NPY e AgRP inibem o NPV (inibindo o eixo HPT) e estimulam o hipotálamo lateral. 
A ativação do hipotálamo lateral aumenta a liberação de hipocretina e MCH, estimulando a busca por alimento a partir da ativação do NTS.
A maior parte de fármacos para redução de apetite são inibidores de receptação de serotonina e noradrenalina. Hoje em dia está se usando agonistas de GLP1. Se buscam novas vias para tentar reduzir apetite (focando no neuropeptídio ou hipocretinas). 
Ações periféricas da leptina
Modula sistema imunológico: é inflamatória. É um aspecto negativo, mas não gera grandes problemas, pois o cortisol está sendo secretado e ele é anti-inflamatório. 
Leptina induz lipólise: A leptina estimula a lipólise e inibe a secreção de insulina. Isso ocorre através do SNA simpático, que é ativado e promove a elevação do metabolismo basal, ou por ação direta no tecido adiposo.
Leptina e insulina: 
A insulina induz a deposição de gordura (excesso de glicose é armazenado). Quanto mais gordura, maior é a secreção leptina, que induz a lipólise e inibe a secreção de insulina. A redução de insulina reduz lipogênese, que reduz a quantidade de gordura depositada e os níveis de leptina caem, recomeçando o ciclo. Se esse equlíbrio é alterado, ocorre dislipidemia, deposição de gordura e etc.
Pico de insulina (lipogênica) gera pico de leptina (induz lipólise) Inibe Insulina (mecanismo de feedback negativo).
Mecanismo de secreção crônica: A leptina é secretada de maneira crônica em função dos adipócitos – modulador crônico do apetite. 
Mecanismo de secreção aguda: Ocorre em função da insulina. Após uma refeição, a glicemia sobe, gerando secreção de insulina (lipogênica), que estimula os adipócitos a secretarem leptina.
Leptina e Insulina atuam estimulando os neurônios anorexígenos
Obesidade - Resistência do receptor de leptina
Não é um fenômeno tudo ou nada - Inicialmente, poucos receptores de leptina são afetados e, com o passar do tempo, essa população aumenta.
Obesidade e fome: A resistência do receptor de leptina no indivíduo obeso faz com que ele tenha fome, pois a leptina não consegue mais induzir saciedade a partir de sua ativação no hipotálamo.
Origem: Cortisol, inflamação crônica e DM2 (oxidação de lipídeos gera radicais reativos) atuam estimulando a resistência ao receptor de leptina, causando a obesidade. 
Características da obesidade:
Citocinas inflamatórias: Interleucinas 6 e 8, fator de necrose tumoral alfa. São produzidas pelo tecido adiposo, quanto mais tecido adiposo, mais moléculas inflamatórias são secretadas pelos adipócitos. A inflamação crônica estimula a resistência dos receptores de insulina e leptina. 
Cortisol: No tecido adiposo, há conversão de cortisona a cortisol pela enzima HSD produzida no adipócito. Excesso de cortisol também eleva a resistência à insulina e à leptina.
Resistina: É produzida pelo tecido adiposo, principalmente em pessoas obesas, e eleva a resistência à insulina e leptina.
Adiponectina: Produzida por pessoas magras. Ação contrária da resistina – auxilia na sensibilidade dos receptores, principalmente de insulina.
Atividade física: É anti-inflamatória, modula os níveis de cortisol e gera diminuição do tecido adiposo (diminui produção de resistina e aumenta a produção de adiponectina). 
Curiosidades
Os neurônios no núcleo arqueado do hipotálamo, clivam a POMC em alfa-MSH e outras moléculas. O α-MSH induz saciedade e se co-expressa com o CART. O MCH tem importância no hipotálamo lateral (HL), sua expressão, induzida pelo NPY e AgrP, leva a busca pelo alimento. No HL, o MCH atua em conjunto com as hipocretinas (orexinas produzidas no HL). 
O GLP-1 (incretina) é um potente hormônio anti-hiperglicêmico, induzindo antecipadamente a secreção de insulina, enquanto suprime a de glucagon.
OBS: Não confundir hipocretinas e incretinas (GLP-1 e GIP).
Hipotálamo e controle do apetite
Na interação dos núcleos hipotalâmicos HL e NPV com o NTS, há resposta rápida para os sistemas inferiores a partir de um comportamento autonômico. Porém, esses núcleos hipotalâmicos também emitem sinais para sistemas superiores, como o sistema límbico, núcleos da base, hipocampo, córtex pré-frontal, sistema de recompensa (núcleo accumbens e área tegumentar ventral), modulando o comportamento motivado. Na compulsão alimentar, a via do NTS é mais forte e está relacionada com o sistema de recompensa.
Os neurônios anorexígenos estimulam o NPV via CART e alfa-MSH, elevando metabolismo basal, pois existe energia para isso, e inibe hipotálamo lateral (inibindo o nível dos neurotransmissores hipocretina e MCH). 
Os neurônios orexígenos, a partir dos neurotransmissores NPY e AgRP, inibem NPV (reduz o metabolismo pela inibição do eixo HPT) e estimula o hipotálamo lateral, elevando os níveis dos neurotransmissores hipocretina e MCH, gerando comportamento motivado de busca pelo alimento.
Reguladores de curto prazo
A leptina secretada de maneira crônica é dependente do tecido adiposo e sinaliza o hipotálamo da reserva energética. Já os reguladores a curto prazo são dependentes da ingestão alimentar. 
Adiponectina: é um hormônio benéfico produzido pelo tecido adiposo que aumenta a sensibilidade a insulina. A medida que as pessoas engordam, os níveis de adiponectina baixam e sobem os níveis dos hormônios maléficos dos adipócitos.
Evolução do comportamento alimentar
O aumento da ingesta de gordura trans é o principal problema desencadeador dos efeitos da obesidade. Em contrapartida, ácidos graxos, como ômega 6 e 3, são importantes para o metabolismo. Os ômegas 3 são necessários para a formação de bainha de mielina, de hormônios, células e têm um efeito anti-inflamatório.
Mães obesas: Influenciam na sensibilidade do controle de apetite do feto, de maneira que o indivíduo tem predisposição a adquirir obesidade.
A obesidade é causada pela resistência da leptina e não pela carência da leptina. O que induz a resistência são os fatores produzidos no tecido adiposo (hormônios), que são estimuladores para a obesidadeGrelina - único hormônio que induz a busca pelo alimento :
Produzida pelo estômago durante o jejum. É transportada pela circulação sistêmica e ao chegar no hipotálamo, estimula neurônios orexígenos, que induzem a busca por alimento (único hormônio que estimula neurônios orexígenos). 
Os neurônios orexígenos utilizam os neurotransmissores Argut (AgRP) e NPY, que inibem o Núcleo paraventricular (reduzindo o metabolismo basal) e ativam o hipotálamo lateral que, através de hipocretina e MCH, promovem o comportamento de busca pelo alimento.
A presença de alimento no estômago inibe a secreçaõ de grelina.
Insulina e leptina no hipotálamo: São os únicos hormônios que atuam nos dois grupos celulares do núcleo arqueado. A grelina e os demais moduladores do apetite atuam apenas nos neurônios orexígenos ou anorexígenos, de maneira que há vias gabaérgicas de inibição dos neurônios de função antagonista. 
Na cirurgia bariátrica, inicialmente o nível de grelina cai, mas depois volta a subir pela adaptação, porém não sobre na mesma proporção que era secretada antes (existe uma recuperação menor).
Sinais de saciedade a curto prazo: 
Cavidade oral Receptores sensoriais NTS hipotálamo neurônios anorexígenos. 
Dilatação do estomago (alimento) mecanorreceptores Nervo vago NTS hipotálamo neurônios anorexígenos. Os neurônios anorexígenos, via CART e alfa-MSH, estimulam o NPV e inibem o HL, aumentando o metabolismo e diminuindo a busca por alimentos.
CCK: No intestino, a presença de gordura e proteínas no quimo estimula os enterócitos a produzir enterogastronas, uma delas é a CCK. A CCK é importante para reduzir secreção de suco gástrico e peristaltismo do estômago, estimula contração da vesícula biliar e secreção enzimática no suco pancreático. Além disso, tem função no apetite, estimulando neurônios anorexígenos no núcleo arqueado. 
GLP-1: No intestino, a presença de carboidratos promove a secreção de GLP-1, que, além de reduzir secreção de suco gástrico, peristaltismo do estômago e secreção de insulina antecipada, atua no núcleo arqueado estimulando neurônios anorexígenos, reduzindo o apetite. O GIP, apesar de ser uma enterogastrona relacionada com secreção antecipada de insulina, não produz efeito direto no apetite.
PYY e OXM: Assim como a CCK, o PYY e a oximodulina estimulam neurônios anorexígenos (inibindo a busca por alimentos) e são liberados quando há estimulo de aminoácidos e glicose na região do jejuno e íleo. 
NPY x NYY: NPY é neurotransmissor hipotalâmico de neurônios orexígenos (fome) e PYY é um hormônio intestinal de saciedade.
Atuação parácrina: CCK, GLP-1, Oximodulina e NYY, além de cair na circulação sistêmica, possuem uma via mais rápida que sinaliza parácrinamente o nervo vago, que manda sinal neural para hormônios anorexígenos, estimulando-os. Assim, há dois circuitos: endócrino e parácrino via nervo vago.
Cirurgia desabsortiva: tira duodeno e parte do jejuno. Inicialmente há uma queda dos hormônios da saciedade, mas as regiões remanescentes se recuperam e voltam a secretar tanto CCK e GLP-1.
Insulina: À medida que o GLP1 e o GIP começam a secretar insulina antecipadamente, a insulina também vira sinal de saciedade, atuando tanto a partir do estímulo de neurônios anorexígenos quanto inibição de neurônios orexígenos. 
Glicose: No período pós-prandial, o aumento da glicemia é percebido por receptores de glicose no hipotálamo, promovendo a ativação dos neurônios anorexígenos.
O único mensageiro químico de busca de alimento é grelina, mas a redução de entrada de glicose no hipotálamo pela redução da glicemia é um fator nutricional que também estimula neurônios orexígenos.
Oximodulina, PYY, GLP-1 , CCK, estímulo da cavidade oral, estímulo da distensão estomacal e glicemia estimulam apenas os neurônios anorexígenos, os quais inibem via gaba os neurônios orexígenos. A grelina estimula apenas os neurônios orexígenos, os quais inibem via gaba os neurônios anorexígenos. A leptina e insulina tanto inibem os neurônios orexígenos quanto estimulam os neurônios anorexígenos diretamente.
Emoções e apetite: 
Estresse agudo: Quando o estresse é agudo, temos redução da ingestão do alimento, pois a atuação do simpático (adrenalina e noradrenalina) reduz o apetite. Além disso, o CRH (HPA) também é neurotransmissor e uma de suas ações é inibir a ingestão alimentar (reduz apetite). Os neurônios anorexígenos têm receptores para o CRH. 
Há redução do apetite durante o estresse agudo para focar atenção e eliminar o agente estressor – energia direcionada para cérebro e músculo. O estresse agudo tem função anorexígena (adrenalina, CRH, noradrenalina). Com o tempo, o cortisol sobe e muda o perfil.
Estresse crônico: Numa situação crônica, o cortisol inibe a secreção e CRH por retroalimentação negativa e estimula a produção de NPY (vias orexígenas - existem receptores de cortisol nos neurônios orexígenos que estimulam sua atuação). O cortisol também estimula a liberação de grelina (atua diretamente nos neurônios e estimula secreção), induz resistência à insulina e leptina, causando variação na saciedade e podendo resultar em obesidade e DM2. Além de estimular neurônios orexígenos, o cortisol inibe os sinais de saciedade. 
Estresse crônico também pode induzir DM2, depressão e obesidade, em função da resistência aos receptores de insulina, cortisol e leptina, respectivamente. O alto nível de cortisol também estimula resistência a receptores de cortisol. 
Os primeiros moduladores da resposta ao estresse são anorexígenos e os posteriores (cortisol) são orexígenos.
Além da ação direta sobre o apetite, o cortisol também tem implicações no desequilíbrio do sistema de recompensa (núcleo accumbens e área tegumentar ventral). 
Em algumas pessoas, quando o cortisol eleva, ele induz uma fome específica por comidas palatáveis, como doces, gorduras. Quando o indivíduo ingere o alimento, ele estimula o sistema de recompensa e reduz a resposta ao estresse. Cortisol elevado induz busca de alimentos que possibilitam maior prazer e redução dos níveis de cortisol. Quando o efeito sobre o sistema de recompensa passa, o cortisol sobe de novo.
Conexão do hipotálamo com núcleo accumbens e área tegumentar ventral (sistema de recompensa): O sentimento de gostar é modulado pelos opióides e o querer pela dopamina, que atuam no núcleo accumbens e área tegumentar ventral, dando valor as coisas. Hormônios que modulam apetite também modulam sistema de recompensa. A leptina tende a reduzir o querer e o gostar. Quando temos resistência a leptina, o tônus inibitório do querer e gostar começa a desaparecer e as pessoas gostam mais, querem mais e buscam mais - os sistema de recompensa, que atua de maneira descompensada, dando muito prazer a ingestão de alimentos – ocorre na obesidade. Quem faz dieta muito restritiva aumenta rapidamente os níveis de cortisol, que atua no sistema de recompensa, desregulando e fazendo com que a pessoa sinta muito mais prazer pelo alimento. O cortisol desequilibra o sistema de recompensa. 
Cortisol, Leptina e insulina interferem no sistema de recompensa.
Endocanabinóides
São neurotransmissores retrógrados secretados pelo neurônio pós-sináptico e atuam no neurônio pré-sináptico e reduzem a secreção de CRH, inibindo ativação do eixo HPA, secretados a partir do núcleo paraventricular atuando como agente ansiolítico. 
Doses de endocanabinoides baixas (quantidade normalmente persente no organismo) tem caráter orexígeno, estimulando os neurônios orexígenos em doses fisiológicas.
Em doses mais altas (obtidas por medicação), os endocanabinóides passam a ser anorexígenos (induzem o apetite).
ISRS e ISRNA:
 Alguns medicamentos antidepressivos são usados para perda de peso, sejam os inibidores de receptação de noradrenalina (o sistema simpático é anorexígeno, por isso que a resposta ao estresse inicial leva a perda de apetite), em que a noradrenalina permanece na fenda sináptica por mais tempo e induz perda de apetite. Inibidores de receptação de serotonina agem da mesma maneira e eu possoter inibição cruzada de recaptação pela atuação de fármacos que abrangem os dois neurotransmissores.
Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina induzem uma rápida adaptação ao organismo, de maneira que a perda de apeptite dura apenas cerca de dois meses.
Incretinas: 
Existem fármacos agonistas de GLP-1 (Victoza), que libera antecipadamente a insulina e também atua em neurônios anorexígenos (tanto a liberação antecipada de insulina quanto a alta concentração de GLP-1 plasmática resultam em estímulo de neurônios anorexígenos (insulina também inibe os neurônios orexígenos). É uma medicação inicialmente usada para tratar DM2, mas como também causa saciedade, é também utilizada para perda de peso. Se o indivíduo não apresenta resistência insulínica, ela pode ser desencadeada devido ao uso da medicação.
Obesidade, anorexia, bulimia e vigorexia: 
A obesidade não é considerada transtorno alimentar. Se houver compulsão alimentar, é considerada psicopatologia. Anorexia e bulimia são transtornos mentais.
Quem tem anorexia não come, mesmo com a grelina e o cortisol super altos, pois existe um fator psíquico muito forte sobre aquilo, que se sobrepõe aos hormônios de busca ao alimento.
Na bulimia, a pessoa pode ter esofagites (devido ao refluxo gastroesofágico constante), calosidades nos dedos devido a indução do vômito, redução da leptina devido à perda de gordura. A presença da leptina em níveis satisfatórios é fundamental para o eixo HPG, pois sinaliza uma reserva energética para estimular o comportamento sexual. A redução nos níveis de leptina resulta em disfunção no eixo sexual, retardando a puberdade das meninas e causando distúrbios hormonais nas mulheres.
Dismorfia muscular ou vigorexia: Não é um transtorno alimentar. A dismorfia muscular tem é um transtorno obsessivo compulsivo. Normalmente são meninos e os meninos sempre se veem mais fracos do que o que são. Há um excesso de treinamento que prejudica a vida social.