Glicocorticóides

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Glicocorticóides 
(Aula 1 do dia 03/11)
Os glicocorticóides de maneira geral, o mecanismo de ação deles se assemelha a um hormônio que nós produzimos, chamado Cortisol. Toda ação dos glicocorticóides é baseado na ação do Cortisol.
Quem é o Cortisol? Pra que ele serve?
Ele te prepara para uma possível lesão, se você tem chance de ter lesão, eu começo a ter um pico de produção de cortisol.
A produção de cortisol aumenta sempre que você sofre algum estresse, físico ou emocional. Por isso ele é conhecido como o hormônio do estresse.
Se ele quer te preparar para uma possível lesão, ou seja, você não se lesionou, eu estou contando com a grande probabilidade de você se lesionar, o que ele vai fazer? O que ele vai comprometer a você para que caso se machuque, ele possa consertar o mais rápido possível?
Pensando em relação ao cortisol...
Primeiro, se você se machucou, lesionou tecido, perdeu células e se eu quero reparar esse tecido, elas têm que se multiplicar. E precisa de que para isso? Energia. Qual a principal fonte de energia? ATP. E quem produz ATP? Glicose.
Então, uma das primeiras coisas que qualquer glicocorticóide vai fazer é aumentar a glicemia, porque quero aumentar meu ATP para poder regenerar meu tecido.
Ao lesionar o tecido, terá extravasamento sanguíneo e isso não é bom, logo, preciso preparar meu corpo caso ele tenha esse extravasamento. O cortisol vai aumentar o catabolismo de proteínas musculares (as proteínas musculares vão começar a quebrar todas as proteínas do meu músculo) para que aumente a concentração de aminoácidos no meu sangue para que o fígado pegue esses AA e comece a sintetizar proteínas de coagulação (fatores de coagulação), proteínas transportadoras e fatores de crescimento.
Somando a isso... Se você se lesiona, as chances de ter uma inflamação aumentam, só que se eu começo um processo inflamatório há regeneração tecidual? Há cicatrização? Não! 
Quando houver inflamação, não há regeneração de tecidos, é preciso dar um antiinflamatório para diminuir o processo inflamatório para que haja a regeneração tecidual. E o cortisol sabe disso, então o que ele vai fazer para mim? Vai ter uma puta ação anti inflamatória! Ele é um potente anti inflamatório, o melhor que temos. Em função disso, ele vai diminuir todas as chances de inflamação para favorecer a cicatrização.
Só que, todos os processos de coagulação, fatores de regeneração tecidual dependem muito de um íon, o cálcio. Então, se eu quero fazer tudo isso é preciso também de cálcio. E o cortisol vai começar a aumentar a concentração de cálcio, tirando o cálcio dos ossos para que tudo isso possa ocorrer.
Cortisol é produzido pelo córtex da glândula adrenal, e essa região produz também a aldosterona e alguns andrógenos (progesterona, testosterona).
Taxa de liberação de cortisol: 5 a 30mg por dia. (depende da pessoa)
Em humanos, o mais potente é o cortisol, a corticosterona tem uma ação pequena.
Como produzimos esse cortisol? 
A taxa de secreção do cortisol varia muito durante o dia. Normalmente começamos a produzir por volta das 21h, começa a ter um pico de cortisol que vai decrescendo e tendo pico de produção à noite e por volta das 9h já caiu. Aí eu fico o dia inteiro com uma baixa produção de cortisol e eu só vou ter picos durante o dia se eu tiver um estresse. Se eu não tiver, durante o dia a produção é baixa. E então a noite volta à produção.
Alguns pacientes têm hipercortisolismo – síndrome de cushing – que é quando a pessoa produz muito cortisol. Quando desconfiam que um indivíduo tenha esta síndrome, a dosagem do cortisol tem que ser diferenciada. Se eu medir muito cedo o nível estará alto, porque só começa a decrescer lá para as 8h/9h, e à tarde vai estar baixo. 
À tarde é o horário ideal para medir o nível de cortisol para saber se ele tem ou não a síndrome de cushing, pois é o horário que esperamos que esteja baixo.
Se tiver muito alto ele pode estar com hipercortisolismo.
Geralmente um paciente que tem hipercortisolismo é confundido com diabético porque a glicemia aumenta muito.
Por que ele é mais produzido à noite?
Primeiro que ele é um hormônio esteroidal, ou seja, advém do colesterol, por isso, a forma de ação dele é lenta. Ele tem que entrar na célula, atuar no DNA para que aumente ou iniba a síntese de alguma proteína para que elas promovam a ação. Eu só vou conseguir ver o efeito desse cortisol daqui a 2h/3h/4h.
É produzido à noite então para que tudo isso seja estimulado à noite e pela manhã quando você acordar, tudo isso já esteja preparado para o estresse que é estar acordado, pois acordar é um estresse.
Então, ele te prepara para isso, pois no próximo dia você pode sofrer algum estresse físico ou emocional e se precisar de uma sobrecarga, ele vai aumentar.
Esse cortisol ele é tão produzido em situações de estresse que mesmo em cirurgias começa a ter picos de produção de cortisol. Já é esperado que todo paciente que faz cirurgia tenha seus níveis de cortisol elevado por conta do estresse traumático da cirurgia.
É graças a esse cortisol que a pessoa se recupera, se ele não tiver, não há a recuperação e é necessário dar cortisol para ele, para que ele se recupere adequadamente.
E como é a regulação da secreção de cortisol?
Lembrando da fisiologia: Normalmente o hipotálamo libera um fator que é o CRF (fator liberador de corticotrofina) que estimula a hipófise anterior a produzir o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) e esse ACTH vai atuar no córtex da glândula adrenal estimulando para que ela produza o cortisol.
Essa regulação hipotalâmica obedece a um sistema de retroalimentação negativa, isso quer dizer que todas as vezes que os níveis de cortisol estão altos, isso inibe a hipófise e o hipotálamo de liberarem os hormônios que a estimulam.
Só para lembrar que o cortisol advém do colesterol que entra na mitocôndria, forma um hormônio chamado de pregnenolona que segue uma via sintética formando o cortisol.
Todos os corticóides que serão falados obedecem esta forma de estimulação, então o hormônio como é um lipídeo seu receptor ta dentro da célula, ele precisa entrar e se ligar a ele, entrar no núcleo e estimular a síntese de RNA mensageiro que vai sintetizar enzimas e proteínas que vão dar a resposta dele. Resposta longa (mais de 2 horas).
Aonde o corticóide/cortisol atua?
Ele é um potente antiinflamatório e um potente anti alérgico, porque o cortisol atua em várias vias do processo inflamatório. O glicocorticóide age em diversos pontos, inibe praticamente todas as vias de indução do processo inflamatório. Vai inibir não só a síntese de ácido aracdônico, mas também vai inibir as células inflamatórias para que elas não estimulem outras células.
Não promove a ativação de:
Macrófagos;
Linfócito B
Linfócito T
E com isso ele impede que o processo inflamatório se inicie.
Por isso, quem toma corticóide é imunodeprimido!!
Esse é um grande problema porque ele fica mais suscetível à pneumonia, por exemplo, que a maioria das pessoas.
O cortisol vai inibir a fosfolipase A2 (enzima que converte o lipídeo de membrana em acido aracdônico), e sem a formação do acido aracdônico não tem a formação de leucotrienos e nem prostaglandinas (ativadoras de migração de linfócitos e macrófagos). 
Ele também inibe a COX2 (responsável pelos fenômenos da inflamação, produção das prostaglandinas e proteção estomacal), a formação de moléculas de adesão (impedindo a diapedese), a liberação e formação de citocinas e outras moléculas inflamatórias importantes, todos os derivados do acido aracdônico que são formados pelos fibroblastos (que vai diminuir ainda mais o processo inflamatório) e vai inibir a formação de varias interleucinas, TNF-alfa e IFN-gama.
E é um ótimo antialérgico porque alergênico também promove todos esses tipos de ativação.
Obs: O AAS em grandes quantidades bloqueia a COX 1 e 2, por isso que pacientes que fazem uso desse fármaco em doses altas podem sentir dores gástricas e até mesmo ter sangramento gástrico se persistir neste uso.
Todos osglicocorticóides são o hormônio cortisol só que de forma sintética. Podem ter absorção gastrintestinal e parenteral, tem alterações no tempo de meia-vida, o metabolismo é basicamente hepático, no entanto tem tendência de se acumular no tecido adiposo por serem esteroidais, e tem atividade de interagir com todos os receptores de glicocorticóides.
Eles sofrem algumas mudanças estruturais que geralmente visam diminuir a ação mineral e corticóide (aldosterona). Algumas das mudanças estruturais são apenas para serem absorvidos pela via parenteral.
Quanto maior a ação mineral e corticóide, maior a retenção liquida.
Se eu tenho muito liquido, eu tenho muito edema e elevação de PA.
Quanto menor a ação mineral e corticóide, menor a retenção liquida.
Se eu tenho menos liquido, eu tenho menos edemaciação e menor elevação de PA.
A Predinosona é 4x mais potente que o cortisol. A Betametasona chega a ser de 20 a 30x mais potente que o cortisol e Dexametasona também.
A diferença de um glicocorticóide para o outro não é na ação, e sim na potencia, na capacidade de promover a ação mais rápida.
A duração da ação deles varia bastante, tanto a Betametasona quanto a Dexametasona tem um tempo de ação mais prolongada e a Prednisona e Predinosolona tem mais ou menos uma ação intermediaria (6 a 8 horas).
Com relação a potência mineral do corticóide:
A Prednisona e Prednisolona têm ação mineral corticóide (tem retenção liquida);
A Dexametasona e a Metilprednisolona têm ação mineral zero, ou seja, menor retenção liquida que Predinosolona.
Essa é a vantagem da Metilprednisolona sobre a Prednisolona.
O grande problema dos corticóides é que quanto mais tempo eu tomo, maior a chance de fazer a supressão desse eixo hipófise-adrenal. Como assim supressão? Inibição hipotalâmica de CRF e inibição hipofisária de ACTH.
A pessoa para de produzir o corticoide endógeno e fica só com o glicocorticóide (não é para sempre).
Por que isso é importante para mim? Porque se eu tomo por um longo tempo, não posso interromper abruptamente o glicocorticóide, é necessário fazer o desmame. Pois não posso ficar com zero de cortisol na corrente sanguínea.
Se você toma 40mg por dia, em mais ou menos uma semana, você vai suprimir o eixo. Ou seja, não posso tirar abruptamente, precisa do desmame.
Se for 20mg por dia, em 30 dias também vai haver a supressão do eixo e necessitará do desmame.
Tomando como base a Predinosona, pode variar de 2 meses a 1 ano para seu eixo voltar a funcionar, se tomar por 40mg por dia. E de 2 a 4 semanas se tomar 20mg.
Que fatores podem interferir nessa influenciação na supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal? Quanto mais altas as doses, maiores as chances de supressão. Então é necessário buscar doses menores para evitar isto.
Se o tempo de tratamento for prolongado a chance de supressão é maior, por isso é melhor procurar tratamentos com tempos menores e associados a doses baixas.
Se você da doses múltiplas, ou seja, tomo de manhã e à noite (duas vezes ao dia), a chance de suprimir é muito maior que tomar uma vez ao dia.
Qual o melhor horário para se tomar glicocorticóide?
Se tomar à noite, terá um pico de glicocorticóide! Se você quer ter uma ação antiinflamatória, você precisa manter o nível alto quando normalmente estaria baixo, ou seja, a partir das 10h da manhã e nunca após as 16h.
É interessante tomar uma única dose geralmente por volta das 10h/11h da manhã, para que a taxa de cortisol suba quando já está caindo, mantenha os níveis de corticóide porque quando ele começar a perder o efeito, endogenamente seu corpo começará a produzir.
Freqüência alternada – tem dia que toma e dia que não, para diminuir as chances de supressão.
Duração curta é melhor que o de ação prolongada.
A supressão só acontece quando a pessoa toma o glicocorticóide por um longo tempo, pois demora a suprimir.
Exemplo: Se você sofrer um acidente agora com o eixo suprimido, eu vou ter que me lembrar que vou ter que te dar uma dose extra e cortisol durante a cirurgia, se não você não vai se recuperar e a chance de te perder será alta.
Quando você é muito estressado, tem o nível de cortisol muito alto e traz problemas para você. Tanto é que quando você ta estressado, você fica gripado, tem rouquidão, começa a ter otite, dependendo da pessoa, cada um tem um nível de inflamação. Porque o cortisol entrou ~> imunodepressão ~> você fica mais suscetível.
Quando você tem hipercortisolismo seja por produção endógena ou pelo uso de glicocorticóide, geralmente você passa a ter esse tipo de característica – que são as presentes em pacientes com síndrome de Cushing.
Rosto de lua (bem redondo) e com as bochechas muito rosadas/vermelhas;
Tende a ficar mais encurvado;
Aumento da região abdominal;
Aparecimento de estrias;
Pernas muito finas (tipo Faustão);
Dificuldade de cicatrização;
Começa a desenvolver osteoporose;
Presença de equimoses;
Por que aumenta as chances de HAS?
Quando você ta tomando muito glicocorticóide, aumenta a taxa de angiotensina que promove vasoconstrição e inibe a COMT (enzima que degrada catecolaminas), aumentando a atividade simpática e os níveis de adrenalina e, além disso, aumenta os níveis de aldosterona, tendo retenção líquida e isso aumenta a pressão.
O Glicocorticóide está associado a depressão?
Sim e isso é muito característico porque eleva a disfunção dos hormônios que ele se atrai e essa disfunção favorece o nível de inflamação, a nível de SNC (Sistema Nervoso Central) fazendo com que a pessoa desenvolva depressão. 
Algumas pessoas acabam desenvolvendo mecanismos de resistência, principalmente quem toma glicocorticóides por muito tempo, criando uma espécie de bomba de injeção de glicocorticóide pra fora da célula. Isso é caso de pacientes oncogênicos que precisam tomar glicocorticóide.
Efeitos Colaterais do Glicocorticóide quando usado a longo prazo:
Miopatia (doença musculares)
Interrupção de crescimento o que leva ao nanismo (caso de crianças)
Hiperpigmentação (glicocorticóide estimula a melanogênese – produção de melanina)
Equimose
Acne
Hirsutismo (crescimento de pêlos)
Irritabilidade
Insônia
Psicoses
Nefrolitíase
Leucocitose (pois diminui a formação de células inflamatórias)
Pseudotumor cerebral (devido ao aumento da pressão intracraniana)
Em uma crise adrenal aguda, onde cliente tem uma interrupção abrupta da terapia com glicocorticóide... Ele pode ter: 
Hipotensão e choque
Desidratação
Náusea e vômito
Fraqueza e apatia
Confusão mental
Hipertermia (um dos grandes problemas)
Taquicardia
Anorexia
Hipoglicemia
desorientação
Semelhante a Síndrome da Retirada ou Deprivação de Corticosteróides, há a Insuficiência Adrenocortical Secundária (níveis de cortisol muito baixos) e além dos sintomas citados acima, pode ocorrer também:
letargia e astenia
emagrecimento
descamação da pele
artralgia e mialgia
hipotensão ortostática
anorexia
náuseas
hipertermia (pode chegar facilmente a 42º)
tonturas 
hipoglicemia
Atenção: Pacientes com história e/ ou estigmas de uso prolongado de glicocorticóides, devem ser suplementados quando estiverem em situações de stress. Como planejar a suspensão da terapia do GC (Glicocorticóide)?
1º passo: Concentrar a posologia em dose única matinal
2º passo: Reduzir as doses do fármaco gradualmente até
3º passo: Atingir a faixa fisiológica do GC e depois disso trocar para hidrocortisona 20 mg/dia (fármaco mais similar ao cortisol endógeno)
4º passo: Reduzir a hidrocortisona para 10 mg/dia, pela manhã
5º passo: Passar a hidrocortisona para dias alternados
6º passo: Suspender a hidrocortisona quando o cortisol plasmático basal for igual ou maior que 10 µg/dl
7º passo: E só vai repor em situações de estresse 
Prevenção dos Efeitos Colaterais:
No caso de hiperglicemia, deve-se fazer uma dieta hipocalórica com redução do conteúdo de lipídeos e carboidratos
Reduzir a ingestão de sal (NaCl)
Suplementação de cálcio, potássio e proteínas
Fisioterapia e atividade física (importante paraclientes como mulheres que sofrem de osteopenia e osteoporose)
Importante: 
Sempre se reafirma o uso de cálcio e vitamina D, mas é válido ressaltar que não adianta suplementar cálcio e nem vitamina D se não houver atividade física associada. Caso isso não seja feito, toda esssa reposição é eliminada através das fezes. O que faz reter cálcio são atividades físicas de impacto, isto é, que faz você forçar a fixação de cálcio ósseo como por exemplo, andar de bicicleta, caminhar... hidroginástica não resolve não hein. 
Uma comparação, ao engessar o braço, há uma leve atrofia do braço... então, se eu quero fixação de cálcio, necessito de atividade física de impacto. 
Indicações para o uso de GC:
Reposição Hormonal (ex: cliente que possui insuficiência adrenocortical – Sindrome de Addison – cliente não produz cortisol)
Crise tireotóxica (clientes que possuem picos de secreção de T3 e T4 fazendo com que o GC iniba essa hiper produção de T3 e T4)
Doenças neoplásicas do sistema linfóide
Transplante
Reações e processos alérgicos
Doenças inflamatórias gastrointestinais e osteoarticulares
Septicemia
E outras
Indicações de Administração Imediata 
Hipertemia maligna: GC diminui os níveis de tiroxina e aí a temperatura cai. 
Prevenção da síndrome do desconforto respiratório (comum em crianças que nasceram prematuramente e não produzem sulfactante. Com o uso do CG, há estimulação. A grávida toma 2 doses para estimular o feto a produzir sulfactante)
Traumatismo craniano
Tumores cerebrais
Meningite bacteriana