Teratôgenese

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

“Teratogênese” vem do grego “teratógeno” que é a junção de três componentes:
	“Teratos”: monstro;
	Verbo “gen”: produzir; 
	Sufixo “o”: agente. 
Ou seja, a teratogênese associa a ação de um agente teratogênico sobre o desenvolvimento do feto. Um teratógeno ou agente teratogênico é qualquer agente ambiental, infeccioso ou nutricional capaz de produzir perturbações no desenvolvimento ou malformação congênita no feto após a exposição da mãe a ele. (COVA, V. F., et al, 2008).
Até a década de 1940, acreditava-se que os embriões humanos estavam protegidos de agentes ambientais, tais como drogas e vírus, pelas membranas extraembrionárias/fetais (âmnio e córion) e pelas paredes abdominais e do útero da mãe.  Surtos de Rubéola Congênita em 1941 e principalmente a tragédia da Talidomida em 1960 derrubaram a crença de que a placenta seria uma barreira eficaz de proteção contra organismos exógenos. (COVA, V.F., et al, 2008).
Os danos reprodutivos na espécie humana podem ser agrupados em classes principais: 
a) Morte do concepto; 
b) Malformações; 
c) Retardo do crescimento intra-uterino;
d) Deficiências funcionais, incluindo o retardo mental. 
Estes danos podem ter causa genética (≈7%), ambiental (≈15-20%) e, muitas vezes, uma combinação destas duas (≈20%), porém, mais de 50% apresenta causas desconhecidas. A suscetibilidade a agentes teratogênicos varia de acordo com o estágio de desenvolvimento do concepto no momento da exposição, sendo a terceira e oitava semana o período mais crítico de malformações. (CECCHIN, C. R.; SCHÜLER-FACCINI, L.; SCHVARTZMAN, L.,).
A exposição à agentes teratogênicos pode resultar em efeitos tóxicos sobre a reprodução, não somente durante o período da gestação, mas durante todo o ciclo reprodutivo. Assim, pode-se dividir este ciclo em quatro diferentes fases, que compreendem os vários estágios de desenvolvimento pré e pós-natal, a maturação e o acasalamento, conforme a figura abaixo:
Figura 1: Ciclo reprodutivo de mamíferos.
Fonte: Pellegatti, I. P. Teratogênese experimental e sua aplicação em humanos.
Além disso, o feto possui fases críticas de desenvolvimento, sendo estas as mais suscetíveis ao desenvolvimento de várias teratogêneses. Ressalta-se o primeiro trimestre de desenvolvimento como fase crítica.
Figura 2: Desenvolvimento fetal semana a semana. 
https://lh3.googleusercontent.com/B3KyN4bLReNOQKTa-y2cnEOH6MVaRr53i7UaifP_x7CsXhFgfdinvogibRp343-PPniZwP-kS0Sa37k_rWLNDWVHn4QMnnrvBUu0TEVs_a_Jhi2vYNDpR2Ss9kmNtUmDnkLUa4VSaH8pGigZQA
Fonte: http://infobaby.org/fetal-development-week-by-week/
A ação de um agente teratogênico sobre o embrião ou feto em desenvolvimento depende de diversos fatores, como: 
	Estágio de desenvolvimento do concepto: a susceptibilidade à agentes teratogênicos varia segundo o estágio de desenvolvimento do embrião no momento da exposição.
	Relação entre dose e efeito: os danos causados pela exposição aos agentes variam à medida que se incrementa a dose destes, podendo ocasionar pouco ou nenhum efeito, até danos funcionais, malformações e morte do concepto.
	Mecanismo patogênico específico de cada agente: os agentes teratogênicos atuam por mecanismos específicos sobre as células e tecidos em desenvolvimento.
	Genótipo materno-fetal: a heterogeneidade genética da mãe e do feto pode conferir maior propensão ou resistência à manifestação de um determinado agente, por exemplo, há relatos de possíveis interações entre o polimorfismo C677T do gene MTHFR e mães fumantes. Estudos indicam que o cigarro, como agente teratogênico, pode levar à inativação do gene MTHFR, que leva ao embrião desenvolver maior risco de se adquirir defeitos no tubo neural.
(CECCHIN, C. R.; SCHÜLER-FACCINI, L.; SCHVARTZMAN, L.), (Wlodarczyk B., et al, 2011).
Os agentes teratogênicos podem ser classificados em:
	Agentes físicos
Um dos agentes físicos mais comuns é a radiação. A radiação ionizante, em altas doses, aumenta a frequência de anomalias, tal como a microcefalia, responsável pelo comprometimento intelectual. O número de mutações é diretamente proporcional à quantidade de radiação absorvida. Além disso, independentemente da dose recebida, sempre haverá um aumento da probabilidade de geração de gametas com mutação, uma vez que as células germinativas são mais expostas, devido à sua alta taxa de divisão. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Quando a exposição fetal à radiações ionizantes ocorre entre a 4ª e a 17ª semana de gestação, o efeito é determinado pela expressão de uma microcefalia, enquanto que se a exposição ocorrer entre a 8ª e a 15ª semana, ocorre também um comprometimento intelectual importante. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
	Agentes Biológicos
Os agentes biológicos, como vírus, bactérias, fungos, etc, também conhecidos como agentes infecciosos determinam, em nível embrionário, ou fetal, alterações diversas, sendo o comprometimento intelectual presente em grande parte dos casos. 
Costuma-se utilizar a sigla “STORCH” para identificar: Sífilis, Toxoplasmose, Rubéola, Citomegalovírus e Herpes, adquiridas pela mulher no período gestacional. Além destas, outras viroses foram apontadas como causadoras de embriopatia, portanto, na realidade, praticamente qualquer outra infecção viral materna pode perturbar o desenvolvimento embrionário ou fetal. Assim, durante a gestação, a mulher deve tomar cuidados quanto à exposição ou ao contato com pessoas sofrendo de doenças infecciosas, qualquer que seja. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
	Sífilis: pode gerar no feto morte, prematuridade e lesões em vários aparelhos e sistemas, podendo causar comprometimento intelectual.
	Toxoplasmose: pode causar no feto hidrocefalia, coriorretinite, comprometimento intelectual e calcificações cerebrais.
	Rubéola: pode causar no feto microcefalia, alterações oftalmológicas, malformações cardíacas e lesões no sistema nervoso central, causando comprometimento intelectual e convulsões.
	Citomegalovirose: pode causar no feto microcefalia, surdez neurosensorial e comprometimento intelectual.
	Herpes: pode causar no feto hidrocefalia, coriorretinite e lesões cutâneas com cicatrizes.
Além dessas doenças, outro agente biológico que ficou muito conhecido recentemente foi o Zika Vírus. Este é uma causa potencial para a ocorrência de microcefalia em bebês cujas mães foram infectadas. Estudos identificaram a presença do vírus em amostras de sangue e tecidos do feto com microcefalia, presentes também no líquido amniótico das gestantes, uma vez que este atravessa a barreira placentária. (PORTAL BRASIL, 2016).
O concepto com microcefalia terá acometimento cerebral de maneira a desacelerar o crescimento das células e neurônios, podendo ter outras malformações do sistema nervoso central, retardo mental, paralisia cerebral e epilepsia. As causas de microcefalia não estão restritas ao Zika vírus. Os vírus citados anteriormente também podem causar a microcefalia, além de alterações no metabolismo, no fluxo de placenta e na quantidade de sangue com nutrientes passada para o feto. (BOECHAT, N.; CÂMERA, A.).
	Agentes Químicos
Os efeitos desfavoráveis dos agentes químicos tais como drogas (medicamentos, tabaco, álcool e LSD), podem variar de alterações comportamentais a malformações, dependendo da dose administrada.  A maioria atravessa a barreira placentária devido a um gradiente de concentração, na qual durante o último trimestre de gravidez, ocorre uma constante troca de água e solutos, incluindo os agentes citados anteriormente, entre o compartimento fetal e intra-uterino. Como o feto possui enzimas ativas na metabolização de algumas drogas, estas são excretadas pelo líquido amniótico, expondo-o a uma propriedade potencialmente maléfica de compostos farmacológicos. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Vale ressaltar que a intensidade e a duração dos efeitos das drogas dependem da absorção, distribuição, metabolismo, excreção e interação intrínseca entre as mesmas e os receptores teciduais específicos. 
Um Exemplo de fármaco com efeitos
teratogênicos é a Talidomida. Esta droga foi utilizada na década de 60 para diminuir as náuseas durante a gravidez. Porém, descobriu-se que, quando tomada no primeiro trimestre de gestação, causava ausência parcial ou total dos membros nos fetos. Após esta tragédia, a Talidomida foi retirada de circulação, mas, sabe-se que existem outras substâncias capazes de provocar abortos ou malformações congênitas, como a Aminopterina. Além disso, são conhecidos os efeitos nocivos de alguns hormônios administrados durante a gestação, produzindo alterações na diferenciação sexual do feto. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Alguns fármacos são comprovadamente teratogênicos ou apresentam evidências nos fetos, enquanto outros apresentam risco potencial (pois não se sabe, com certeza, os efeitos teratogênicos destes). Alguns exemplos de fármacos com evidências teratogênicas ou com efeito comprovado são:
	Aspirina;
	Diazepam;
	Codeína;
	Clomifeno (usado para tratamento de infertilidade, pois induz a ovulação. As mulheres submetidas ao tratamento tinham filhos com defeitos no tubo neural e anomalias no fechamento da cavidade abdominal). 
Alguns exemplos de fármacos com risco potencial ou que se apresentam duvidosos em relação ao efeito teratogênico são:
	Amoxicilina;
	Penicilina;
	Sulfonamidas;
	Metoprolol;
	Ibuprofeno;
(MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
O uso de drogas terapêuticas durante a gestação é muito comum, portanto, deve-se suspeitar de qualquer medicamento cujos efeitos colaterais sejam pouco conhecidos, quando ingeridos nas primeiras fases da gestação ou em doses elevadas.
Em relação ao álcool, tenta-se quantificar o número de “tragos de álcool deglutidos por semana” com o potencial de desenvolver o “efeito do alcoolismo fetal”, caracterizado pela disfunção do sistema nervoso central, comprometimento intelectual, feto hipossômico, microcefalia e fissura palpebral diminuída. Ressalta-se que há uma grande variabilidade clínica comprometendo na determinação do fenótipo clássico deste quadro. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Quanto ao fumo, existe uma relação entre o uso do cigarro durante a gestação e a diminuição de peso e tamanho do recém-nascido, vinculados à diminuição de nutrientes para o feto e à quantidade de nicotina absorvida. Além disso, há também uma redução da maturidade dos tratos digestivos e respiratórios, e a morbidade e a mortalidade perinatal são os principais efeitos deletérios.( MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Em relação ao L.S.D., este provoca alterações estruturais nos cromossomos, gerando fetos com deleções e translocações e evidentes anomalias do sistema nervoso central e tubo neural. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Porém, vale ressaltar também que existem variações de sensibilidade individual, tanto da mãe quanto do feto, fazendo com que nem sempre os efeitos teratogênicos se expressem, ou, expressem-se de maneira grave. Uma demonstração deste fato é que gêmeos dizigóticos expostos a uma droga teratogênica intra-uterina, podem apresentar expressividade variada de comprometimento. (MUSTACCHI, Z.; PERES, S.).
Por conta disso, há dificuldades na investigação de teratogenicidade nos humanos, tornando a identificação de drogas teratogênicas muito difícil, pois estima-se que o ser humano possa estar exposto à aproximadamente 5 milhões de substâncias químicas diferentes, porém, destas, apenas 1500 foram testadas em animais e apenas 30 foram comprovadas teratogênicas ao homem. (CECCHIN, C. R.; SCHÜLER-FACCINI, L.; SCHVARTZMAN, L.).
Os agentes químicos podem ser classificados conforme a tabela a seguir:
Tabela 1 – Classificação das substâncias químicas de acordo com o seu potencial teratogênico segundo o FDA (Food and Drug Administration – Estados Unidos).
Fonte: Pellegatti, I. P. Teratogênese experimental e sua aplicação em humanos.
Há testes realizados em mamíferos durante a fase pré e pós-natal para avaliar o efeito de agentes químicos e sua toxicidade, tanto para o feto, quanto para mãe. Alguns destes testes avaliam o efeito da substância química no organismo animal nas diferentes fases de sua vida.  
 A partir de algumas análises é possível observar que os agentes químicos requerem menor preocupação se comparado aos demais agentes, pois estes nem sempre resultam em comprometimentos fetais/embrionários letais. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BOECHAT, N.; CÂMERA, A. Vírus Zika e microcefalia. Disponível em: http://www.iff.fiocruz.br/index.php/8-noticias/207-viruszika2. Acesso em: 09.nov.2017. 
CECCHIN, C. R.; SCHÜLER-FACCINI, L.; SCHVARTZMAN, L. Teratogênese humana e o SIAT. 
COVA, V. F., et al. Levantamento de concepções sobre teratogênese e seus agentes em uma amostra de gestantes no bairro da Liberdade – SSA/BA. Disponível em: http://revistas.unijorge.edu.br/candomba/2008-v4n1/pdfs/LiviaJucaraSales2008v4n1.pdf. Acesso em: 03.nov.2017.
LEMÔNICA, I. P. Teratogênese experimental e sua aplicação em humanos. 
MUSTACCHI, Z.; PERES, S.. Entendendo a prevenção das dismorfologias. 
PORTAL BRASIL. Estudo reforça relação entre microcefalia e Zika Vírus. Disponível em: http://www.brasil.gov.br/saude/2016/09/estudo-reforca-relacao-entre-microcefalia-e-zika-virus. Acesso em: 09.nov.2017.
Wlodarczyk B., et al. Genetic basis of susceptibility to teratogen induced birth defects. 2011.