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FARMACOGENÉTICA. TERATOGÊNESE. Profa. Dra. Merari de Fátima Ramires Ferrari Depto de Genética e Biologia Evolutiva - IBUSP e-mail: merari@usp.br Tel. 3091-8059 BIO228 – GENÉTICA HUMANA FARMÁCIA – 2011 Interação com proteínas carregadoras, transportadoras ou enzimas de metabolização. Essas proteínas determinam: -absorção -distribuição -excreção -resposta farmacológica ATUAÇÃO DO FÁRMACO Interação com proteínas carregadoras, transportadoras ou enzimas de metabolização. Essas proteínas determinam: -absorção -distribuição -excreção -resposta farmacológica ATUAÇÃO DO FÁRMACO Varia de indivíduo para indivíduo Influência: ambiental estado de saúde característica genética Não é baseada em diferenças individuais relacionadas a fatores genéticos. Considera: Diagnóstico Efeitos adversos Algumas informações do paciente PRESCRIÇÃO DO FÁRMACO EFICÁCIA / REAÇÕES ADVERSAS • 25% a 80% - taxa de eficácia • 30% a 40% de pessoas não respondem adequadamente ao tratamento inicial com antidepressivos • Estados Unidos: 2 milhões e hospitalizações e 100.000 mortes por ano devido a reações adversas a medicamentos. • 4% de medicamentos retirados do mercado devido às reações adversas • No geral 30% dos pacientes obtêm benefícios de medicamentos prescritos FARMACOGENÉTICA Estuda das variantes genéticas individuais que modificam as respostas humanas a agentes farmacológicos. Variabilidade da resposta Genes envolvidos na síntese de enzimas relacionadas ao metabolismo da droga Variabilidade entre populações humanas Exemplos: variabilidade na resposta a medicamentos, suscetibilidade a reações adversas decorrentes do uso de medicamentos. Metabolização do fármaco • Metabolizadores lentos: deficiência no metabolismo, efeitos adversos, toxicidade e diminuição da eficácia com doses padrão. • Metabolizadores intermediários: metaboliza fármacos com eficiência. • Metabolizadores rápidos: A dose padrão pode ser insuficiente Metabolismo de medicamentos Melhora solubilidade Facilita excreção Gera substâncias tóxicas Metabolizador lento Metabolizador intermediário Metabolizador rápido Metabolismo de medicamentos Relação genótipo-fenótipo entre polimorfismos do CYP2D6 e o metabolismo de drogas (antidepressivo) Ex.: SNP: Polimorfismos de um único nucleotídeo (“snip”) (single nucleotide polimorfism) Variabilidade genética - Polimorfismos Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as Fases I e II das reações metabólicas. Fase I: oxidação, redução e hidrólise. Fase II: reações de conjugação – acetilação, glicuronidação, metilação. Fase I do metabolismo de drogas Reações de hidroxilação feitas principalmente pelo citocromo P450 Fase I do metabolismo de drogas Citocromo P450 •Total: 20 famílias de citocromo P450 •3 famílias principais: CYP1, CYP2, CYP3 •6 genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Fase I do metabolismo de drogas Citocromo P450 •Total: 20 famílias de citocromo P450 •3 famílias principais: CYP1, CYP2, CYP3 •6 genes: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Fase I do metabolismo de 96% das drogas CONTRIBUIÇÃO INDIVIDUAL DOS CITOCROMOS P450 PARA A FASE I DO METABOLISMO DE DROGAS. •Acetilação •Glicuronidação •Metilação Reações típicas de conjugação para inativar drogas e criar metabólitos soluveis para excreção. Fase II do metabolismo de drogas Variação na Fase II do metabolismo de drogas • Glicuronidação Polimorfismo na enzima UDP-glicosil-transferase (alelo normal UGT1A1*1) Via metabólica da excreção da bilirrubina (bile) Irinotecan: agente quimioterápico -toxicidade ao trato gastrointestinal e medula óssea aumentada em pacientes com o alelo UGT1A1*28 UGT1A1 Genotype Frequency (%) *1/*1 *1/*28 *28/*28 Sub-Saharan Africa 30 36 34 Southeast Asia 80 19 1 China 78 20 2 Europe 44 47 9 Indian subcontinent 29 49 22 Pacific (Papua New Guinea) 97 3 0 South American Amerindian 33 18 7 Variação na Fase II do metabolismo de drogas • Acetilação Polimorfismo na enzima N-Acetiltransferase (gene NAT2) Tratamento de tuberculose:Isoniazida Acetiladores lentos: neuropatia periférica, supressão da medula óssea Acetiladores rápidos: ineficácia do tratamento Tratamento de hipertensão: hidralazina Acetiladores lentos: risco de lúpus eritematoso sistêmico Acetiladores rápidos: requerem maior dose de hidralazina Variação na Fase II do metabolismo de drogas • Metilação Polimorfismo na enzima Tiopurina Metiltransferase (gene TPMT) Mutação de sentido trocado: desestabilização e degradação rápida da enzima Tratamento de leucemia infantil e imunossupressão A enzima promove diminuição da toxicidade dos quimioterápicos. Deficiênca parcial torna o metabolismo mais lento e pode aumentar a eficiência da droga ou aumentar a toxicidade, dependendo da dose. Variação na Fase II do metabolismo de drogas • Colinesterase sérica = hidrolisa succinilcolina Mutação de sentido trocado: deficiência na metabolização do anestésico = Paralisia pós-operatória prolongada • Glicose-6-fosfato desidrogenase = diminui dano oxidativo SNPs: deficiência da enzima Hemólise após administração de cloroquina/primaquina (tratamento da malária) • Canal de Ca2+ intracelular = controle do íon na célula Anestésicos inalatórios (halotano) ou relaxantes musculares (succinilcolina) desencadeiam reação adversa gravíssima Hipertermia maligna (herança autossômica dominante): aumento do cálcio no sarcoplasma, contração muscular, hipercatabolismo, lesão rápida do músculo, elevação da temperatura corporal Outros polimorfismos gênicos e a resposta a drogas Gene Molécula Droga Resposta Clínica do polimorfismo VKORC1 Vitamina K epóxido redutase Varfarina Dose menor para manter anticoagulação ADRB2 Receptor β-adrenérgico Albuterol Piora a broncoconstrição KCNE2 Canal de potássio dependente de voltagem Claritomicina Suscetibilidade a arritmias fatais F5 Fator 5 de coagulação Contraceptivos orais Risco aumentado a trombose venosa FARMACOGENÉTICA MEDICINA DO FUTURO • Maior desafio a ser vencido: marcadores genéticos • A farmacogenética é uma possibilidade extremamente eficiente para a medicina personalizada • Previsão da evolução da doença por padrão de expressão gênica. • Estudo do genoma humano com o objetivo de identificar genes individuais relevantes na susceptibilidade a doenças e a atuação dos fármacos, assim como a descoberta de novos alvos terapêuticos. FARMACOGENÔMICA ASSOCIAÇÃO DA FARMACOGENÉTICA COM O PERFIL DO PACIENTE PERSONALIZAÇÃO DA MEDICINA Era pós genômica Medicamentos Genética Farmacogenômica Ferramentas da Farmacogenômica: -Proteoma; -Transcriptoma; -Metaboloma. Transcriptoma: conjunto completo de transcritos = reflexo da expressão dos genes. (ex. técnica: microarray) Proteoma: Análise das proteínas expressas na célula Metaboloma: Perfil metabólico do paciente, com todas as análises feitas de uma só vez. ESTADO FISIOLÓGICO GLOBAL PODE MODIFICAR A METABOLIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS EXEMPLO: GRAVIDEZ As modificações gravídicas gerais influenciam os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção das drogas .TERATOGÊNESE. TERATOGÊNESE - DEFINIÇÃO • ALTERAÇÃO DOS MECANISMOS NORMAIS DE EMBRIOGÊNESE QUE RESULTA EM DESENVOLVIMENTO ANORMAL OU ABORTIVO. •ABORTO •ASPECTO ANATÔMICO-FUNCIONAL • RESTRIÇÃO DO CRESCIMENTO • DEFICIÊNCIA DO DESENVOLVIMENTO NEUROPSICOMOTOR• ANORMALIDADES COMPORTAMENTAIS TERATOGÊNESE - TERMINOLOGIA • ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS = DISMORFOLOGIA: 6 classes 1) MALFORMAÇÃO: defeito morfológico primário resultado de um processo de desenvolvimento anormal (ex. polidactilia). 2) DISPLASIA: defeito primário envolvendo a organização do tecido (ex. malformação vascular). 3) SEQUÊNCIA: defeito primário com alterações estruturais secundárias (ex. sequência de Robin: defeito primário do desenvolvimento mandibular produz mandíbula pequena, e, secundariamente, implantação posterior da língua e palato fendido em U). 4) SÍNDROME: padrão de alterações primárias múltiplas com uma única etiologia (ex. síndrome de Down). 5) DEFORMAÇÃO: alteração secundária da forma, contorno ou posição de alguma parte do corpo normalmente formada (ex. redução no líquido amniótico). 6) DISRUPÇÃO: defeito morfológico secundário resultado de interrupção extrínseca do processo de desenvolvimento originariamente normal (ex. evento vascular resulta em defeito secundário de um membro) . Desordens do colágeno Retardo no crescimento Hipotonia neurogênica Oligodrâmnio Hipoplasia mandibular Sequência de Robin - Palato fendido em U - Queixo pequeno - Língua com implantação posterior SEQUÊNCIA DE ROBIN ETIOLOGIA PATOGÊNESE FENÓTIPO Deformação decorrente da constricção fetal p.ex. Devido ao extravasamento crônico de líquido amniótico (oligodrâmnio) Pode ser revertido com reabilitação ortopédica DEFORMAÇÃO TERATOGÊNESE - CAUSAS TERATOGÊNESE - CAUSAS Físicos: Radiação Biológicos: Infecções, condição materna (diabetes, fenilcetonúria, deficiência nutricional, hipertermia) Químicos: Fármacos e outros agentes químicos Radiação •pode causar uma série de anormalidades pois interfere na integridade do DNA p.ex. risco aumentado de microcefalia, retardo mental, defeitos dos membros, fendas lábio-palatinas. •Período crítico: 4 primeiros meses de gestação •Dose: superior a 10 rads CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Radiações ionizantes Irradiação fetal em exames radiológicos comuns Tipo de exame Rads por exame (Irradiação média) Tórax 0,01 Série gastro-duodenal 0,56 Clister opaco 0,80 Urografia de eliminação 0,40 Abdómen simples 0,30 Colecistografia 0,30 Coluna lombar 0,28 Bacia 0,04 CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Biológicos: Infecções Infecções maternas podem passar para o feto: CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Biológicos: Infecções Infecções maternas podem passar para o feto: CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS •Rubéola = microcefalia, cardiopatia, surdez, catarata, RCIU, perda fetal •Toxoplasma, citomegalovírus = microcefalia, microftalmia, calcificações cerebrais, hidrocefalia, epilepsia, RCIU, perda fetal •Herpes= microcefalia, catarata, RCIU, perda fetal •Varicela (catapora)= microcefalia, catarata, lesões cutâneas, convulsões, RCIU, perda fetal •HIV = microcefalia, hipertelorismo (olhos muito separados), RCIU. RCIU=retardo de crescimento intrauterino Biológicos: condição materna CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS • DIABETES = risco de perda fetal, malformações renais, defeitos do tubo neural •FENILCETONÚRIA = retardo mental, microcefalia, cardiopatia •HIPERTERMIA (febre)= defeitos do tubo neural, microcefalia • DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL desnutrição materna: RCIU deficiência de ácido fólico: defeitos do tubo neural (período crítico: do início até a 12ª semana de gestação) CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Químicos: fármacos (medicamentos) e outros Classificação FDA: Categorias A e B • Podem ser administrados a grávidas com sem riscos, mas com cautela Categoria C • Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos controlados, mas podem existir riscos para o feto Categoria D • Evidência de risco para o feto humano • O risco pode ser aceitável se: – O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida – Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal Categoria X • Anomalias fetais demonstradas na espécie humana • O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno • Os fármacos desta categoria estão contraindicados nas grávidas ou em mulheres em situação de engravidar CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Químicos: fármacos (medicamentos) e outros • ANTINEOPLÁSICOS (categorias D e X)= fármacos utilizados na quimioterapia interferem na divisão celular. No primeiro trimestre de gestação pode levar o embrião à morte ou malformações graves (anencefalia) • ANTICONVULSIVANTES (categoria D)= retardo mental, defeito de fechamento do tubo neural • ÁCIDO RETINOICO (categoria X)= tratamento de acne grave. Administração por via oral leva a danos graves para o concepto: anomalias craniofaciais, cardiovasculares, hepáticas, nervosas. • :CARBONATO DE LÍTIO (categoria D)= usado no tratamento de depressão, quando administrado no primeiro trimestre de gravidez aumenta o risco de cardiopatia congênita CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Químicos: fármacos (medicamentos) e outros • TALIDOMIDA (categoria X) = sedativo, antiinflamatório. Utilizado nos anos 60 para melhorar o desconforto do início da gravidez. Fetos expostos à talidomida na 9ª semana têm risco muito aumentado para anomalias cardíacas, renais, surdez e encurtamento dos membros (focomegalia) •HORMÔNIO ANDROGÊNIO= virilização da gônada externa em embrião do sexo feminino (reversão sexual) CATEGORIAS DE AGENTES TERATOGÊNICOS Químicos: drogas de abuso • Álcool = síndrome alcoólica fetal: retardo mental, microcefalia, defeitos cardíacos e renais congênitos, principalmente quando há consumo durante os 3 primeiros meses de gestação •Cocaína = Vasoconstrição placentária, descolamento placentário prematuro, aborto, síndrome de abstinência neonatal •Tabaco = aumento da incidência de aborto, RCIU
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