04.Neurotransmissores

Prévia do material em texto

Neurotransmissores: Diversidade e 
Funções 
Por Michael W. King, Ph.D 
Tabela de Neurotransmissores 
Molécula 
transmissora 
Derivada 
de Local de síntese 
Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos 
Serotonina 
5-Hidroxitriptamina (5-
HT) 
Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, 
células entéricas 
GABA Glutamato SNC 
Glutamato SNC 
Aspartato SNC 
Glicina Espinha dorsal 
Histamina Histidina Hipotálamo 
Metabolismo 
da epinefrina 
Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC 
Metabolismo da 
norepinefrina 
Tirosina SNC, nervos simpáticos 
Metablolismo da 
dopamina 
Tirosina SNC 
Adenosina ATP SNC, nervos periféricos 
ATP nervos simpáticos, sensoriais e entéricos 
Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal 
 
Muitos outros neurotransmissores são derivados de precursores de 
proteínas, os chamados peptídeos neurotransmissores. Demonstrou-se 
que cerca de 50 peptídeos diferentes têm efeito sobre as funções das 
células neuronal. Vários desses peptídeos neurotransmissores são 
derivados da proteina pré-opiomelanocortina (POMC). Os neuropeptídeos 
são responsáveis pela mediação de respostas sensoriais e emocionais 
tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor. 
Transmissão sináptica 
A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos 
de uma célula nervosa a outra. Isso ocorre em estruturas celulares 
especializadas, conhecidas como sinapses--- na qual o axônio de um 
neurônio pré-sináptico combina-se em algum local com o neurônio pós-
sináptico. A ponta do axônio pré-sináptico, que se justapõe ao neurônio 
pós-sináptico, é aumentada e forma uma estrutura chamada de botão 
terminal . Um axônio pode fazer contato em qualquer lugar do segundo 
neurônio: nos dendritos (uma sinapse axo-dendrítica), no corpo celular 
(uma sinapse axo-somática) ou nos axônios (uma sinapse axo-
axônica). 
Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação 
de substâncias químicas chamadas neurotransmissores. Quando um 
impulso nervoso, ou potencial de ação, alcança o fim de um axônio pré-
sináptico, as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço 
sináptico. Os neurotransmissors constituem um grupo variado de 
compostos químicos que variam de simples aminas como a dopamina e 
aminoácidos como o g-aminobutirato (GABA), a polipeptídeos tais como 
as encefalinas. Os mecanismos pelo qual eles provocam respostas tanto 
nos neurônios pré-sinápticos e pós-sinápticos são tão diversos como os 
mecanismos empregados pelos receptores de fator de crescimento e 
citoquinas. 
Transmissão neuromuscular 
Um tipo diferente de transmissão nervosa ocorre quando um axônio se 
liga a uma fibra do músculo esquelético, em uma estrutura especializada 
chamada de junção neuromuscular. Um potencial de ação que ocorre 
nesse local é conhecido como transmissão neuromuscular. Em uma 
junção neuromuscular, o axônio subdivide-se em inúmeros botões 
terminais localizados em depressões formadas na placa motora. A 
acetilcolina é o transmissor especial utilizado na junção neuromuscular. 
Receptores de neurotranmissores 
Uma vez que as moléculas do neurotransmissor são liberadas de uma 
célula como resultado do disparo de um potencial de ação, elas se ligam 
a receptores específicos na superfície da célula pós-sináptica. Em todos 
os casos nos quais esses receptores foram clonados e caracterizados em 
detalhe, demonstrou-se que existem muitos subtipos de receptores para 
um determinado neurotransmissor. Além de estar presente nos neurônios 
pós-sinápticos, os receptores de neurotransmissores são encontrados 
nos neurônios pré-sinápticos. Em geral, os receptores dos neurônios pré-
sinápticos agem para inibir a liberação de mais neurotransmissores. 
A grande maioria dos receptores de neurotransmissores pertence a uma 
classe de proteínas conhecida como receptores em serpentina. Essa 
classe exibe uma estrutura transmembrana característica. Isto é, ela 
cruza a membrana celular, não apenas uma e sim sete vezes. A ligação 
entre os neurotransmissores e o sinal intracelular é realizado através da 
associação ou com proteinas G (pequenas proteínas que se ligam e 
hidrolizam a GTP) ou com as enzimas proteína-kinases, ou com o próprio 
receptor na forma de um canal de íon controlado pelo ligante (por 
exemplo, o receptor de acetilcolina). Uma característica adicional dos 
receptores de neurotransmisores é que eles estão sujeitos a 
desensibilização induzida pelo ligante: isto é, eles podem deixar de 
responder ao estímulo em seguida a uma exposição prolongada a seus 
neurotransmissores. 
Acetilcolina 
A acetilcolina (ACh) é uma molécula simples sintetizada a partir de colina 
e acetil-CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios 
que sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. 
Quando um potencial de ação alcança o botão terminal de um neurônio 
pré-sináptico, um canal de cálcio controlado pela voltagem é aberto. A 
entrada de íons cálcio, Ca2+, estimula a exocitose de vesículas pré-
sinápticas que contém ACh, a qual é conseqüentemete liberada na fenda 
sináptica. Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para 
permitir que ocorra a repolarização; essa etapa, a hidrólise, é realizada 
pela enzima acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase encontrada nas 
terminações nervosas está ancorada à membrana plasmática através de 
um glicolipídeo. 
Os receptores ACh são canais de cations controlado por ligantes, 
composto por quatro unidades subpeptídicas dispostas na forma 
[(a2)(b)(g)(d)]. Duas classes principais de receptores de ACh foram 
identificadas com base em sua reatividade ao alcalóide, muscarina, 
encontrada no cogumelo e à nicotina, respectivamente, os receptores 
muscarínicos e os receptores nicotínicos. Ambas as classes de 
receptores são abundantes no cérebro humano. Os receptores nicotínicos 
ainda são divididos conforme encontrados nas junções neuromusculares 
e aqueles encontrados nas sinapses neuronais. A ativação dos 
receptores de ACh pela ligação com o ACh provoca uma entrada de Na+ 
na célula e uma saída de K+, provocando a desporalização do neurônio 
pós-sináptico e no inicio de um novo potencial de ação. 
Agonistas e antagonistas colinérgicos 
Foram identificados numerosos compostos que agem ou como agonistas 
ou antagonistas dos neurônios colinérgicos. A principal ação dos 
agonistas colinérgicos é a excitação ou inibição de células efetoras 
autônomas que são inervadas pelos neurônios parasimpáticos pós-
ganglionares e como tal são chamados de agentes 
parasimpatomiméticos. Os agonistas colinérgicos incluem os ésteres de 
colina (tais como a própria ACh ) assim como seus compostos protéicos 
ou alcalóides. Demonstrou-se que vários compostos que ocorrem 
naturalmente agem sobre os neurônios colinérgicos, seja positiva ou 
negativamente. 
As respostas dos neurônios colinérgicos podem ser ampliadas pela 
administração de inibidores de colinesterase (ChE). Os inibidores ChE 
tem sido utiliado como componentes dos gases paralizantes mas também 
tem significativas aplicações medicinais no tratamento de doenças como 
a glaucoma e a miastenia grave bem como para terminar o efeito de 
agentes bloqueadores neuromusculares tais como a atropina. 
Agonistas e antagonistas colinérgicos naturais 
 
Fonte do 
composto Modo de ação 
Agonistas 
 
Nicotina 
Alcalóide 
predominante no 
tabaco 
Ativa os receptores 
de ACh da classe 
nicotínica, trava o 
canal aberto 
Muscarina 
Alcalóide produzido 
pelo cogumelo 
Amanita muscaria 
Ativa os receptores 
de ACh da classe 
muscarínica 
a-Latrotoxina 
Proteína produzida 
pela aranha "viúva 
negra" 
Induz liberação 
maciça de ACh, 
talvez agindo como 
um ionóforo Ca2+ 
AntagonistasAtropina (e Alcalóide produzido Bloqueia a ação da 
compostos 
relacionados a 
escopolamina) 
pela "dama da 
noite", Atropa 
belladonna 
ACh apenas nos 
receptores 
muscarinicos 
Toxina Botulínica 
Oito proteínas 
produzida pelo 
Clostridium 
botulinum 
Inibe a liberação de 
ACh 
a-Bungarotoxina 
Proteína produzida 
por cobras do 
gênero Bungarus 
Impede a abertura 
do canal receptor 
de Ach 
d-Tubocurarina Ingrediente ativo do 
curar 
Impede a abertura 
do canal receptor 
de ACh na placa 
motora 
Catecolaminas 
As principais catecolaminas são a norepinefrina, a epinefrina e a 
dopamina. Esses compostos são formados de fenilalanina e tirosina. A 
tirosina é produzida no fígado a partir da fenilalanina através da 
fenilalanina hidroxilase. A tirosina é então transportada para neurônios 
secretores de catecolamina onde uma série de reações a convertem em 
dopamina, norepinefrina e por fim epinefrina. (veja Produtos 
especializados dos aminoácidos ). 
As catecolaminas exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema 
nervoso periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação 
respiração e aumento da atividade psicomotora. Os efeitos excitatórios 
são exercidos nas células dos músculos lisos dos vasos que fornecem 
sangue à pele e às membrans mucosas. A função cardíaca também está 
sujeita aos efeitos excitatórios, que levam a um aumento dos batimentos 
cardíacos e da força de contração. Os efeitos inibitórios, ao contrário, são 
exercidos nas células dos músculos lisos na parede do estômago, nas 
árvores brônquicas dos pulmões, e nos vasos que fornecem sangue aos 
músculos esqueléticos. 
Além de seus efeitos como neurotransmissores, a norepinefrina e a 
epinefrina podem influenciar a taxa metabólica. Essa influência funciona 
tanto pela modulação da função endócrina como a secreção de insulina e 
pelo aumento da taxa de glicogenólise e a mobilização de acidos graxos. 
As catecolaminas ligam-se a duas classes diferentes de receptores 
denominados receptores a- e b-adrenérgicos. As catecolaminas portanto 
sao também conhecidas como neurotransmissores adrenérgicos ; os 
neurônios que os secretam são os neurônios adrenérgicos. Os 
neurônios que secretam a norepinefrina são os noradrenérgicos. Os 
receptores adrenérgicos são receptores em serpentina clássicos que se 
acoplam a proteínas G intracelulares. Parte da norepinefrina liberada dos 
neurônios pré-sinápticos e reciclada no neurônio pré-sináptico por um 
mecansmo de reabsorção. 
 
Catabolismo da catecolamina 
 
A epinefrina e a norepinefrina são catabolizadas em compostos inativos 
pela ação sequencial das enzimas catecolamine-O-metiltransferase 
(COMT) e monoamina oxidase (MAO). Demonstrou-se que os compostos 
que inibem a ação da MAO apresentam efeitos benéficos no tratamento 
de depressão clínica, mesmo quando os antidepressivos tricíclicos não 
ineficazes. A utilidade dos inibidores de MAO foi descoberta por acaso 
quando os pacientes submetidos a tratamento da tuberculose com 
isoniazida mostraram melhoras em seu humor; depois descobriu-se que a 
isoniazida funcionava inibindo a MAO. 
Serotonina 
A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) é formada pela hidroxilação e 
descarboxilação do triptofano (ver Produtos Especializados de 
aminoácidos). A mais alta concentração de 5HT (90%) é encontrada nas 
células enterocromafinas do trato gastrointestinal. A maioria do restante 
do 5HT corporal é encontrada nas plaquetas e no SNC. Os efeitos do 
5HT são sentidos de maneira mais proeminente no sistema 
cardiovascular, com efeitos adicionais no sistema respiratória e nos 
intestinos. A vasoconstrição é a resposta clássica à administração de 
5HT. 
Os neurônios que secretam 5HT são denominados serotonérgicos. Em 
seguida a liberação de 5HT, uma certa porção é absorvida pelo neurônio 
pré-sináptico serotonérgico de modo similar aquele da reutilização da 
norepinefrina. 
A função da serotonina é exercida graças a sua interação com receptores 
específicos. Vários receptores de serotonina foram clonados e 
identificados como 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, e 5HT7. Dentro 
do grupo 5HT1 existem os subtipos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, e 5HT1F. 
existem três subtipos 5HT2, o 5HT2A, o 5HT2B, e 5HT2C asssim como dois 
subtipos 5HT5, o 5HT5a e o 5HT5B. A maioria desses receptores está 
acoplada a proteínas G que afetam a atividade da adenilate ciclase ou 
da fosfolipase Cg. A classe dos receptores 5HT3 são canais iônicos. 
Alguns receptores de serotonina são pré-sinápticos e outros pós-
sinápticos. Os receptores 5HT2A são mediadores da agregação 
plaquetária e da contração dos músculos lisos. Supõe-se que os 
receptores 5HT2C estão envolvidos no controle alimentar, dado que 
camundongos desprovidos desse gene tornam-se obesos pela ingestão 
de alimentos e são também sujeitos a ataques fatais. Os receptores 5HT3 
estão presentes no trato intestinal e estão relacionados a vomitação. 
Também presentes no trato gastrointestinal estão os receptores 5HT4 , 
onde funcionam na secreção e nos movimentos peristálticos. Os 
receptores 5HT6 e 5HT7 estão distribuíos por todo o sistema límbico 
cerebral e os receptores 5HT6 apresentam uma alta afinidade por drogas 
antidepressivas. 
GABA 
Vários aminoácidos têm diferentes efeitos excitatórios ou inibitórios sobre 
o sistema nervoso. O g-aminobutirato, um derivado de aminoácido, 
também chamado de 4-aminobutirato, (GABA) é um inibidor bem-
conhecido da transmissão pré-sináptica no SNC e também na retina. A 
formação do GABA ocorre por descarboxilação do glutamato catalizada 
pela glutamato descarboxilase (GAD). A GAD está presente em muitas 
terminações no cérebro assim como as células b do pâncreas. Os 
neurônios que secretam GABA são chamados de GABAergicos. 
GABA exerce seus efeitos através da ligação de dois receptores distintos, 
GABA-A e GABA-B. Os receptores GABA-A formam um canal Cl-. A 
ligação do GABA aos receptores GABA-A aumenta a condutância de Cl- 
dos neurônios pré-sinápticos. As drogas anxiolíticas do grupo das 
benodiazepina exercem seus efeitos calmantes graças à potenciação das 
respostas dos receptores GABA-A à ligação do GABA. Os receptores 
GABA-B estão acoplados a uma proteína G intracelular e agem 
aumentando a condutância de um canal associado K+. 
Michael W. King, Ph.D / Medical Biochemistry / Terre Haute Center 
for Medical Education / memwk@thcme.indstate.edu 
Professor Associado de Bioquímica e Biologia Molecular, Faculdade de Medicina 
da Universidade de Indiana, Professor Associado de Ciências Biológicas, da 
Universidade Estadual de Indiana, Professor Pesquisador de Biologia Aplicada e 
Engenharia Biomédica, Instituto de Tecnologia Rose-Hulman, Doutor pela 
Universidade da Califórnia em Riverside, 1984 
Medical Biochemistry Page 
Copyright 2000 Universidade Estadual de Campinas