Resumo Endócrino

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Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Sidney Ferreira de Moraes Neto
Módulo
Endocrinologia
Campo Grande 
2018
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Resumo de Endocrinologia
Problema 1
Síndrome Consumptiva
Perda de peso significativa pode ser definida como perda maior que 5,0% do
peso habitual no período de 6 a 12 meses. 
Perda de peso maior que 10,0% é considerada estado de desnutrição
associado à deficiência humoral e celular mediada. Variações no tamanho das roupas
utilizadas também podem indicar indiretamente o início e a magnitude da perda de peso. 
Fisiopatologia e Classificação da Perda de Peso 
Divide-se a base fisiopatológica da perda de peso em três categorias: 
➔ Diminuição da ingestão de alimentos, 
➔ Metabolismo acelerado ou,
➔ Aumento da perda de energia. 
A perda de peso pode ser traduzida como um sintoma de desordem multifatorial
que inclui alteração 
➔ Da ingesta calórica, 
➔ Da absorção intestinal, 
➔ Da motilidade intestinal, 
➔ Do uso de medicamentos e abuso de drogas ou,
➔ Da produção aumentada de substâncias endógenas como fator de necrose
tumoral, a interleucina 6, substâncias bombesina-like e fatores liberadores de
corticotropina. 
Outros fatores como náusea e vômito causados pela quimioterapia também são
importantes processos associados à perda de peso, bem como dor oncológica e
compressões tumorais do trato gastrintestinal, quando provocam disfagia e distensão
abdominal.
A regulação do apetite sofre alterações com o envelhecimento (“anorexia fisiológica
da idade”), há aumento da circulação de colecistocinina, por exemplo, que associada à
diminuição do metabolismo basal pode levar à perda de peso importante. A maioria dos
homens atinge o máximo de peso corporal ao redor dos 40 anos e as mulheres aos 50
anos. Logo após, ocorre progressiva perda de massa magra corporal, principalmente nas
extremidades e estoque de gordura central. Atrofia gordurosa também pode ocorrer
gerando aparência caquética. Alguns estudos mostram que há declínio natural da
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sensibilidade ao paladar e olfato com o aumento da idade, o que pode contribuir para a
diminuição de peso. Distúrbios de visão e cognição no idoso também podem contribuir
para a diminuição de ingesta calórica.
Classifica-se perda de peso em dois grandes grupos: 
➔ Perda de peso involuntária com umento ou diminuição do apetite;
➔ Perda de peso voluntária;
Perda de peso involuntária com AUMENTO do apetite 
Esta condição está associada com aumento do gasto energético ou perda de
calorias pelas fezes ou urina. Neste caso, a quantidade de calorias ingeridas é insuficiente
para suprir o deficit energético. São causas deste tipo de condição: hipertireoidismo,
diabetes mellitus (DM) descompensado, síndrome de má absorção, feocromocitoma,
aumento importante de atividade física. 
No hipertireoidismo, a perda de peso está associada com aumento do gasto
energético basal e com o deficit na absorção intestinal devido ao aumento da motilidade
gastrointestinal. Em idosos com hipertireoidismo, também pode ocorrer a associação
desta doença com anorexia. 
No diabetes mellitus descompensado, principalmente no DM tipo 1, a causa da
perda de peso está associada à deficiência de insulina (hormônio anabólico) e à
hiperglicemia com glicosúria (diurese osmótica), causando depleção de líquido extra e
intracelular (desidratação). 
No feocromocitoma a atividade adrenérgica exacerbada aumenta a taxa de
metabolismo basal.
Outra causa não orgânica deste tipo de perda de peso é a baixa condição
econômica, que pode resultar em dificuldades para comprar alimentos adequados para a
manutenção do equilíbrio calórico. 
Perda de peso involuntária com DIMINUIÇÃO do apetite 
Neste grupo de doenças incluíam-se as doenças psiquiátricas como depressão,
fase maníaca do distúrbio bipolar, distúrbio de personalidade e paranoia, uso crônico de
drogas, doenças como câncer, endocrinopatias, doenças crônicas, doença pulmonar
obstrutiva crônica e doenças gastrointestinais. 
A perda de peso devido ao câncer (síndrome anorexia-caquexia) é comum e
ocasionalmente pode ser a única manifestação de tumores ocultos. Qualquer câncer pode
evoluir com perda de peso, tanto como primeira manifestação ou manifestação tardia do
tumor (tabela 1). 
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As malignidades acometem aproximadamente um terço dos pacientes que
apresentam síndrome consumptiva. Afecções gastrointestinais benignas, tais como úlcera
e colecistite, também têm sido causas de perda de peso em 11,0 a 17,0% dos pacientes
investigados.
Nos pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos ou soro-
reagentes a perda de peso é sintoma relativamente comum, mas ao contrário dos
cânceres, esta redução de peso está associada primariamente à diminuição da ingestão
calórica, já que o gasto energético é igual ao paciente sem a doença. Perda de peso
súbita no paciente com HIV geralmente está relacionada à infecção secundária, enquanto
que perda gradual geralmente está relacionada à redução de ingesta calórica.
Dentre as endocrinopatias, a insuficiência adrenal pode cursar com anorexia,
náusea e perda de peso, assim como a hipercalcemia e alguns pacientes com
hipertireoidismo, geralmente idoso. Nos pacientes com diabetes mellitus, pode ocorrer a
perda de apetite como sintoma da gastroparesia, má absorção intestinal por neuropatia
intestinal e insuficiência renal. Diabético tipo um pode também apresentar doença de
Addison associada. 
Pacientes com doenças psiquiátricas frequentemente apresentam perda de peso
como critério de diagnóstico, como por exemplo, na depressão maior (perda de mais de
5,0% em um mês). A caquexia pode ser induzida por uso crônico de neuroléptico e deve
ser descontinuada neste caso. O uso crônico do álcool, nicotina, opiáceos e estimulantes
do sistema nervoso central diminuem o apetite e causam perda de peso. Outro distúrbio
psiquiátrico, a anorexia nervosa é classificada como perda de peso voluntária. 
Nas doenças cardiopulmonares, a perda de peso relaciona-se à insuficiência
cardíaca (caquexia cardíaca) ou à doença pulmonar obstrutiva crônica. No entanto, esta
perda de peso pode ser ocultada pelo edema concomitante. 
Doenças neurológicas como o acidente vascular cerebral, demências, esclerose
múltipla, Parkinson, podem estar associadas com alteração de motilidade gastrintestinal
bem como disfagia, alteração do olfato, paladar (disgeusia), constipação, disfunção
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esfincteriana e falta de apetite. A doença de Parkinson relaciona-se com anorexia e
aumento do gasto energético.
Uremia induz anorexia, náusea e vômito, assim como perda de proteína pela urina,
por exemplo, na síndrome nefrótica, contribuindo para o balanço negativo calórico.
Pacientes em situações de isolamento social tendem a apresentar diminuição do
apetite. Nos idosos, o isolamento se refere não apenas ao ato de comer, mas também à
dificuldade em comprar e preparar os alimentos.
A tabela 2 resume as principais causas de perda de peso involuntária.
Diagnóstico Clínico e Diferencial
Anamnese
Durante investigação etiológica de síndrome consumptiva, é necessário perguntar
ao paciente sobre seu apetite, atividade física, como é o padrão da perda de peso
(flutuante ou estável), por quanto tempo vem perdendo peso e se a perda é voluntária ou
involuntária.
Como auxílio no raciocínio diagnóstico para síndromeconsumptiva, Robbins
publicou regra mnemônica que consiste em nove “D”s de causas de perda de peso nesta
população: 
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➔ Dentição: alteração na cavidade oral 
➔ Disfagia 
➔ Distúrbio do paladar (Disgeusia) 
➔ Diarreia 
➔ Depressão 
➔ Doença crônica 
➔ Demência 
➔ Disfunção (física, cognitiva e psicosocial) ou dependência. 
➔ Drogas 
Outra regra mnemônica para lembrar-se dos diagnósticos diferenciais para perda
de peso é MEALS ON WHEELS:
➔ Medication: medicamentos;
➔ Emotional problems: problemas emocionais, principalmente depressão; 
➔ Anorexia nervosa, alcoolismo; 
➔ Late Life paranóia Swallowing: deglutição; 
➔ Oral factors: fatores orais; 
➔ No Money: problemas financeiros;
➔ Wandering ou comportamentos alterados;
➔ H: hiper/hipotireoidismo, hiperparatireoidismo, hipoadrenalismo; 
➔ Enteric problems: problemas entéricos;
➔ Eating: problemas para se alimentar sozinho;
➔ Low salt, low cholesterol: dieta sem gordura e sal; 
➔ Stones, social problems: problemas sociais;
A tabela 3 cita alguns medicamentos capazes de induzir perda de peso por alterar
o paladar, causar disfagia ou causar anorexia.
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Ainda como roteiro da anamnese, deve-se quantificar a Medida de Independência
Funcional (MIF) dos pacientes no intuito de avaliar o grau de dependência nas atividades
de vida diária (figura 1). O instrumento avalia 18 categorias pontuadas de um a sete e
classificadas quanto ao grau de dependência para a realização da tarefa. As categorias
são agrupadas em seis dimensões: autocuidados, controle de esfíncteres, transferências,
locomoção, comunicação e cognição social. Cada dimensão é analisada pela soma de
suas categorias referentes; quanto menor a pontuação, maior é o grau de dependência.
Somando-se os pontos das dimensões da MIF obtém-se escore total mínimo de 18 e
máximo de 126 pontos.
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Existem diversos instrumentos validados que poderão auxiliar na avaliação da
perda de peso do paciente, tal como Mini Nutritional Assessment (MNA), que avalia o
risco de desnutrição em idosos, e inclui a medida de circunferência do braço (valores
menores que 22 cm para mulher e 23 cm para homem são sugestivos de deficiência
crônica de energia).
Exame Físico
O exame físico do paciente com perda de peso deve ser detalhado e incluir exame
da pele (observar sinais de desnutrição, deficiência vitamina e oligoelementos), cavidade
oral, avaliação da tireóide, propedêutica cardiovascular, pulmonar e abdominal, toque
retal, palpação de linfonodos, exame neurológico, incluindo o Mini Exame do Estado
Mental, medidas antropométricas para cálculo do IMC (kg/m2), além dos sinais vitais. 
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Exames Complementares Iniciais 
Para uma avaliação inicial da etiologia em casos em que a história e o exame físico
não forem indicativos da causa, os seguintes exames complementares são sugeridos:
1) Hemograma;
2) Eletrólitos;
3) Glicemia;
4) Função renal e hepática;
5) TSH;
6) Sorologia para HIV;
7) Proteína C Reativa;
8) Parasitológico de fezes;
9) Raio-X de tórax;
10)Urina 1;
11)PPD.
Embora concentrações de albumina sérica, pré-albumina, transferrina, colesterol e
contagem de leucócitos possam ajudar a estabelecer o diagnóstico de desnutrição, suas
determinações não contribuem para determinar a causa do problema.
Na ausência de alteração no exame físico e nos exames iniciais complementares,
deve-se seguir a investigação com exames de rastreamento para câncer, conforme sexo
e idade (tabela 4). 
Marcadores Tumorais
Os marcadores tumorais geralmente não são diagnósticos de neoplasias, embora
possam contribuir para o diagnóstico15 (tabela 5). O valor diagnóstico do marcador
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tumoral depende da prevalência da doença na população, podendo auxiliar no diagnóstico
diferencial (ex: câncer de células germinativas) e, especialmente, predizer metástases. 
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Fisiopatologia e Etiologia da Síndrome Consumptiva
Fisiopatologicamente, a perda ponderal ocorre como resultado de diminuição do
aporte de energia, aumento do gasto energético e perda de energia, podendo culminar
em caquexia e suas complicações. Porém, essa divisão é didática, pois, geralmente, ela é
multifatorial, principalmente no paciente idoso.
Diminuição de aporte de energia: refere-se a jejum digestivo/celular, como
anorexia, dificuldade de mastigação e deglutição, falta de acesso à alimentação e
saciedade precoce. 
Aumento do gasto energético: ocorre por catabolismo aumentado desadaptado,
por liberação de hormônios e cininas inflamatórias, como nas doenças orgânicas, elou
excesso de atividades físicas, como nos maratonistas. 
Aumento de perdas de energia: pode ocorrer pela pele (febre, sudorese profusa),
pela urina (glicosúria, proteinúria) e pelas fezes (esteatorreia), com diminuição da
incorporação dos nutrientes, água e sais minerais, podendo se manifestar por poliúria,
vômitos e má absorção. 
As principais causas de emagrecimento, de acordo com a fisiopatologia, estão
listadas na Tabela 3. Chama-se a atenção nesta tabela para o caráter multifatorial e
perpetuador (ciclo vicioso) que se estabelece em um paciente portador de emagrecimento
involuntário. 
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El em pacientes oncológicos: geralmente apresentam baixa ingestão alimentar
consequente a vários fatores, como perda do olfato, hiporexia, incapacidade de alimentar-
se por distúrbios da mastigação e deglutição associados a imunodepressão e
quimioterápicos, infecção secundária com disgeusia (alteração do sabor), xerostomia e
mucosites secundárias, disfagia, náuseas, vômitos. cólicas e distensões abdominais,
ascites, má absorção por mucosa careca ou invasão/ressecção tumoral, saciedade
precoce por gastroparesia elou ação de citocinas inflamatórias no centro da fome, dor
crônica e depressão. No entanto, a perda de peso nesses pacientes não pode ser
atribuída somente à falta de ingesta. A perda ponderai nesses casos está associada ao
aumento de consumo de energia com hipercatabolismo e consequente depleção de
nutrientes, ambos culminando com balanço energético negativo e emagrecimento,
podendo evoluir para caquexia.
Os estados hipercatabólicos são caracterizados por consumo de massa magra com
graves consequências por conta da trofia muscular de membros e caixa torácica. Entre
elas, pode-se citar: 
➔ Perda da funcionalidade motora e respiratória, 
➔ Fadiga, 
➔ Imobilidade no leito, 
➔ Predisposição a tromboses, 
➔ Embolias e riscos de escaras, 
➔ Aumento do trabalho respiratório, 
➔ Diminuição da capacidade de tosse e eliminação de secreções pulmonares, 
➔ deficit de musculatura lisa com retardo do esvaziamento gástrico
(gastroparesia) e aumento da saciedade, 
➔ Diminuição do trânsito intestinal.
➔ Perda da estabilidade de resposta cardiovascular, alteração do sistema
imunológico com consequente predisposição a infecções (linfopenia e alteração
de anticorpos), 
➔ Piora do metabolismo (enzimas, cininas, moléculas de expressão, hormônios e
membranas),
➔ Piora da reparação tissular.
Os mecanismos metabólicos, que tentam preservar a massa magra como um
mecanismo de autoproteção como antioxidantes e sinalização celular de síntese proteica,
são bloqueados e ultrapassados pela ativação da resposta inflamatória, ou resposta
hormonal desadaptada pores· tresse físico ou psíquicodo hipercatabolismo. O insulto
catabólico também induz aumento de hormônios catabólicos (adrenalina e cortisol).
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diminuição dos hormônios anabólicos (insulina, GH e testosterona), aumento acentuado
da conversão de aminoácidos em glicose pelo fígado pela neoglicogênese, rápida quebra
de musculatura com utilização de aminoácidos como fonte de energia (sobretudo com
consumo do aminoácido glutamina). canalização anormal de nutrientes (produção
excessiva acima das necessidades de glicose), falta de cetose, indicando que a gordura
não é a maior fonte de caloria e ausência de resposta do catabolismo ao aporte de
nutrientes. A ação catabólica induz caquexia muscular ou doença resultante de demanda
aumentada de produção de energia, porém ineficiente, levando a produção predominante
de calor (perda de energia). 
A resposta alterada à insulina e a diminuição da lipase dos tecidos adiposos,
induzindo hiperglicemia e hipertrigliceridemia, podem também contribuir para a falta de
apetite em pacientes oncológicos.
Kayacan et al descrevem que as cininas pró-inflamatórias TNF-alfa, fL· I beta e IL-
6, produzidas por tumores e liberadas também em processos inflamatórios, agem
independentemente, induzindo proteólise e lipólise no hipermetabolismo via resistência à
insulina nesses pacientes. A proteólise se faz predominantemente via ubiquitina-
proteossomo induzida pelo PIF – fator indutor de proteólise (proteolysis inducing factor) e
TNF-alfa, associados a aumento de moléculas de adesão celular, lipólise, endotelite com
hipoalbuminemia, liberação de proteínas de fase aguada como o VHS (velocidade de
hemossedimentação) e PCR (proteína C-reativa). Vários autores concordam que esta
pode ser a via final comum que medeia a degradação proteica na caquexia.
A lipólise se faz pelo LMF (fator de mobilização de lípides – lipid mobilizing factor).
que atua via AMP cíclico por meio dos receptores beta-adrenérgicos. O processo
inflamatório induz a liberação de IL· 12 e interferon gama, que agrava a caquexia e os
sintomas sistêmicos como mal-estar e anorexia, podendo causar até 42% de redução da
carcaça de tecido adiposo.
Modelos experimentais sugerem que o consumo desses mediadores pró-
inflamatórios seja dirigido predominantemente contra a cadeia pesada da musculatura
esquelética. O alvo para a musculatura esquelética traduz perda de massa magra e
alterações metabólicas graves. Linfomas liberam IL-6 e TNF-alfa e. quando associados
aos outros marcadores de fase aguda, como VHS e proteína C-reativa, t~m relação direta
com caquexia e pior prognóstico.
Conceitos de Amenorreia 
Merecem avaliação as pacientes que apresentam sangramento vaginal anormal em
duração, frequência ou quantidade. Padrões de sangramento: 
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➔ Menstruação normal – fluxo menstrual com duração de três a oito dias com
perda sanguínea de 30 a 80ml; ciclo com duração de 30 ± 4 dias. 
➔ Menstruação anormal – sangramento que ocorre a intervalos de 21 dias ou
menos, com mais de sete dias de fluxo e/ou volume total > 80ml. 
➔ Amenorreia – ausência completa de menstruação em uma mulher na fase
reprodutiva da vida. Pode ser amenorreia primária (ausência de menarca aos
16 anos de idade) ou secundária (ausência de menstruação por mais de seis
meses ou, pelo menos, três dos intervalos de ciclos menstruais precedentes em
uma mulher que tenha ciclos menstruais normais previamente). 
➔ Oligomenorreia – ciclos menstruais com intervalos maiores que 40 dias. 
➔ Polimenorreia – ciclos regulares com intervalos de 21 dias ou menos.
➔ Hipermenorreia (menorragia) – sangramento uterino excessivo em quantidade
e duração, ocorrendo a intervalos regulares. 
➔ Metrorragia – Sangramento uterino geralmente não-excessivo ocorrendo em
intervalos irregulares.
➔ Menometrorragia – Sangramento uterino geralmente excessivo e prolongado
ocorrendo a intervalos irregulares.
➔ Hipomenorreia – Sangramento uterino regular mas reduzido em quantidade.
➔ Sangramento intermenstrual – Sangramento que ocorre entre ciclos
menstruais regulares. 
Esteroidogênese Ovariana
O ovário não só é o depósito das células germinativas, mas também produz e
secreta hormônios que são vitais para a reprodução e o desenvolvimento das
características sexuais secundárias. Esta seção discute brevemente a biossíntese dos
hormônios ovarianos. 
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No ovário, a maior fonte de produção hormonal é o folículo em maturação. Os
componentes do folículo são 
➔ As células da teca (androgênios), 
➔ As células da granulosa (estrogênios) e,
➔ O oócito primário. 
As células da teca produzem androgênios e as células da granulosa produzem
estrogênios. As outras células do estroma que contribuem para a produção de
androgênios podem ser divididas em duas populações de células: 
➔ As células intersticiais secundárias (derivadas da teca) e,
➔ As células do hilo. 
Estas células são as maiores envolvidas na produção de hormônios ovarianos
durante a menopausa (ver adiante). 
Os hormônios ovarianos são derivados do colesterol. As células esteroidogênicas
adquirem o colesterol de uma de três fontes. A fonte mais comum é a lipoproteína
plasmática carregadora de colesterol, primariamente na forma de lipoproteína de baixa
densidade (LDL). Uma fonte menor inclui a síntese de novo a partir do acetato e a
liberação das gotas de lipídeos armazenadas (ésteres de colesterol). A estimulação das
células ovarianas pelos hormônios tróficos como o FSH e o LH facilitam a captação do
colesterol aumentando o número de receptores LDL na superfície celular. A partícula LDL
é internalizada e degradada nos lisossomos. O colesterol livre que é liberado do
lisossoma é entregue à mitocôndria por um mecanismo desconhecido, possivelmente via
microfilamentos e microtúbulos. Então, o colesterol é translocado para a mitocôndria pela
proteína reguladora da esteroidogenese aguda (StAR). Assim, a StAR é a etapa limitante
e regula a disponibilidade de substrato para a esteroidogênese. 
Embora alterações agudas na produção de esteroides resultem de mudanças na
oferta de colesterol às mitocôndrias, o controle de longo tempo na síntese de esteroides
resulta da regulação de expressão gênica. A maioria dos genes envolvidos na
esteroidogênese contém no mínimo um elemento de resposta fator-1 esteroidogênico
(SF-1) na região promotora. Estes elementos são críticos para a regulação dos genes
esteroidogênicos, bem como o desenvolvimento da suprarrenal, ovários e testículos. A
importância do SF-1 para a esteroidogênese é destacado em camundongos knockout
deficientes neste fator de transcrição com falta de suprarrenais e gônadas. Embora o SF-
1 seja essencial, a expressão específica de cada gene envolve vários outros fatores de
transcrição que atuam independentemente ou em conjunto com o SF-1. 
O passo determinante da velocidade que oferece colesterol para a síntese de
esteroides é a reação enzimática da clivagem da cadeia lateral do colesterol (P450scc)
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(Figura 13-3). Esta reação converte o colesterol para pregnenolona, o precursor dos
hormônios esteroides e ocorre na mitocôndria. A pregnenolona é transportada para fora
da mitocôndria e as etapas restantes da produção de esteroides ocorrem primariamente
no interior do retículo endoplasmático liso (REL). 
Uma vez que a pregnenolona está formada, o hormônio particular que será
sintetizado depende do órgão endócrino e do tipo celular. Por exemplo,a principal fonte
de esteroides sexuais na mulher vem das suprarrenais, ovários e da periferia. O tipo
específico de hormônio sintetizado é dependente da expressão gênica específica dentro
de cada tipo celular. 
Nas suprarrenais há três zonas: 
➔ Glomerulosa (Aldosterona), 
➔ Fasciculada (Cortisol) e 
➔ Reticular (Androgênios). 
As células nas diferentes zonas começam com o mesmo hormônio precursor, mas
diferem nos seus produtos de secreção. A glomerulosa produz principalmente
aldosterona, enquanto cortisol e androgênios são produzidos pelas zonas fasciculada e
reticular respectivamente. O principal androgênio produzido pela suprarrenal é o sulfato
de desidroepiandrosterona (SDHEA). A diferença na atividade enzimática entre as células
das diversas zonas é o que regula a produção hormonal. A zona reticular e a fasciculada
carecem de 11B-hidroxilase, necessária para síntese de aldosterona. A zona glomerulosa
carece de 17-hidroxilase e 17,20-liase (CYP17), que são necessárias para a síntese de
esteroides sexuais. 
De modo similar, as células ovarianas secretam diferentes hormônios por causa de
diferentes atividades enzimáticas. As células intersticiais da teca e as intersticiais
secundárias carecem de aromatase e, portanto, são as produtoras de androgênios no
córtex ovariano. As células granulosas, por outro lado, carecem de CYP 17 e, por isso,
secretam estrogênios, principalmente estradiol, a partir dos androgênios derivados das
células da teca na fase proliferativa e progesterona na fase lútea (ver adiante). 
O tecido adiposo e a pele contribuem significativamente para a concentração
plasmática de alguns esteroides sexuais. O tecido adiposo é capaz de sequestrar a
maioria dos esteroides devido a sua lipossolubilidade. A gordura também expressa genes
capazes de metabolizar esteroides sexuais (i.e., aromatase). A pele contribui
significativamente às concentrações plasmáticas de testosterona utilizando o SDHEA e a
androstenediona como precursores. 
Os principais androgênios circulantes incluem SDHEA, androstenediona e
testosterona. Durante os anos reprodutivos, os ovários são diretamente responsáveis pela
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produção de um terço da testosterona. Os restantes dois terços vêm da periferia (l 7í3'"
-hidroxiesteroide desidrogenase [HSD] tipos 3 e 5) e são derivados de precursores dos
ovários e suprarrenais – notavelmente androstendiona, que é produzida em proporções
iguais pelas suprarrenais e ovários. 
A suprarrenal pode secretar testosterona diretamente, mas sua principal
contribuição é derivada da produção de precursores. Por isso os ovários são
responsáveis por cerca de dois terços da testosterona circulante. Isso é diferente dos
homens nos quais apenas 5% da testosterona circulante é derivada da conversão
periférica de androstenediona. Também é estimado que mais de 60% do androgênio mais
potente, a di-hidrotestosterona (DHT) nas mulheres, é produzido na pele (5cx-redutase
dos tipos 1 e 2) e origina-se da androstenediona. O SDHEA é o principal androgênio
produzido pelas suprarrenais. As suprarrenais são responsáveis por mais de 95% dos
níveis circulantes de SDHEA. Ainda que seja o androgênio mais abundante circulando
pelo organismo, ele contribui minimamente aos níveis séricos de testosterona. 
Os estrogênios circulantes incluem estrona, sulfato de estrona, estradiol e estriol
(gestação). Mais de 95% do estradiol na circulação é produzido no ovário. Em contraste
com o estradiol, aproximadamente metade da estrona circulante é secretada pelo ovário,
enquanto o restante é derivado de conversão periférica. A androstenediona, precursor
mais significativo, é aromatizada no tecido adiposo, folículos pilosos e no fígado à
estrona. A estrona também é derivada do estradiol por meio da atividade dal 7í3'" -HSD
tipo 2 e do sulfato de estrona (sulfatase esteroidal). Quase todo o estriol é produzido
durante a gestação e é secretado pela placenta.
Em última análise, a concentração sérica dos esteroides sexuais é ditada pela
velocidade de secreção (VS), velocidade de produção (VP) e velocidade de depuração
metabólica (VDM), conforme mostrado na Tabela 13-2. A VS dos hormônios sexuais de
cada órgão determina a VP do hormônio. Se a VS para um hormônio específico no ovário
é igual ao VP, então não há formação extragonadal. Entretanto, se há formação
extragonadal, então o VP excede a VS. 
VDM é o volume de sangue por unidade de tempo depurado do hormônio. A
depuração metabólica dos esteroides sexuais é inversamente relacionada com a
afinidade da albumina e/ou da globulina ligadora pelo hormônio sexual (SHBG). Antes da
excreção, os esteroides são conjugados para torná-los hidrossolúveis. A maior parte da
testosterona está ligada a SHBG ( ~ 65%) e em menor extensão à albumina ( ~ 35%); só
1 % (hormônio livre) é ativo e disponível para metabolização. O restante dos androgênios
tem afinidade negligenciável pela SHBG. A testosterona livre pode ser convertida em
androgênios mais potentes como o DHT ou pode ser metabolizada para androstenediona.
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Os metabólitos da androstenediona e DHT são conjugados com sulfato ou glicuronídeos e
são excretados na urina. A maioria do estradiol também é ligada, ainda que tenha menor
afinidade de ligação do que a testosterona por SHBG (38%) e mais pela albumina (60%);
cerca de 2% é livre. O estradiol pode ser conjugado diretamente (16cx-hidroxilado ou 2-
hidroxilado) ou é metabolizado para estrona antes da conjugação. O restante dos
estrogênios é fracamente ligado a proteínas. A progesterona é metabolizada em vários
intermediários antes da conjugação. O glicuronídeo de pregnanediol é o principal
metabólito observado na urina. 
Uma variedade de condições clínicas resulta ou causa alteração nas velocidades
normais de secreção, levando a distúrbios no ciclo mentrual. Este capítulo discute a
fisiologia normal e trata de vários destes distúrbios hormonais. 
Fisiologia da Glândula Tireoide
Estrutura e Síntese dos Hormônios Tireóideos 
Os hormônios da tireoide são tironinas iodadas compostas por dois núcleos unidos
por uma ligação de éter (Figura 7-5). As células foliculares da glândula tireoide são
especializadas em sintetizar a grande proteína precursora tireoglobulina, concentrar o
iodo proveniente da circulação sanguínea intracelularmente e expressar um receptor que
se liga ao tireotrofina (TSH), o qual promove o crescimento dos tirócitos e suas funções
biossintéticas. 
Metabolismo do Iodo
O iodo é um componente estrutural indispensável para os hormônios tireóideos.
Por consequência, é um micronutriente essencial consumido na água ou na comida como
iodo ou iodeto, que é convertido a iodo no estômago. A Organização Mundial de Saúde
(OMS) recomenda uma ingestão diária dietética de 150 µg para adultos, 200 µg para
mulheres grávidas ou lactantes e 50 a 250 µg para crianças. Uma vez que a maior parte
do iodo é excretada pelos rins, a excreção urinária de iodo consiste em um excelente
indicador da ingestão dietética. 
Durante milênios, o iodo tem sido retirado do solo em várias regiões montanhosas
no mundo inteiro. Por consequência, de acordo com a OMS, a deficiência dietética de
iodo, definida como uma ingestão diária de iodo menor do que 100 µg/ dia, afeta cerca de
2 bilhões de pessoas, o que consiste em aproximadamente um terço da população
mundial. Quando a ingestão de iodo é menor do que 50 µg/ dia, uma tireoide de
dimensões normais não pode manter uma produção hormonal adequada, resultando noaumento das dimensões da glândula (bócio) e, em última instância, em hipotireoidismo.
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As consequências de uma deficiência dietética de iodo endêmica são especialmente
devastadoras para fetos e crianças em desenvolvimento, os quais necessitam do
hormônio tireóideo para o desenvolvimento neurológico e o crescimento normais. Na dieta
norte-americana, o iodo é derivado principalmente de sal iodado, conservantes com iodo
em alimentos cozidos, laticínios contendo traços de agentes antibacterianos iodóforos
utilizados na coleta do leite, corantes alimentícios e frutos do mar. 
Os tirócitos expressam abundantemente o NIS (transportador de sódio-iodo), que
causa vãos nas membranas basais celulares e transporta ativamente o iodo proveniente
do sangue. A glândula tireoide concentra e utiliza apenas uma fração do iodo fornecido a
ela para a síntese hormonal, e o restante retorna ao poll do líquido extracelular.
Consequentemente, a captação fraciona! normal de iodo, a qual pode ser quantificada
com um marcador radiativo iodado, é de cerca de 10 a 30% após 24 horas. Devido a seu
mecanismo de concentração ativo e à subsequente organificação do iodo intracelular, a
reserva intratireoidiana de iodo é bastante grande, 8 a 1 O mg na forma de hormônios
tireóideos estocados e tirosinas iodadas. Este iodo proporciona uma reserva no caso de
uma deficiência de iodo dietético temporária. 
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Síntese e Secreção do Hormônio Tireóideo
A síntese de T4 e T3 pela glândula tireoide envolve seis etapas principais: 
1) Transporte ativo do iodo através da membrana basal para dentro da célula
tireóidea (aprisionamento); 
2) Oxidação do iodo e iodização dos resíduos de tirosil na tireoglobulina
(organificação);
3) ligação de pares de moléculas de tirosina na tireoglobulina para a formação das
Iodotireoninas T3 e T4 (pareamento);
4) Pinocitose e proteólise da tireoglobulina com liberação das iodotironinas e
iodotirosinas livres para a circulação;
5) Deiodinação das iodotirosinas nas células da tireoide, com conservação e
reutilização do iodo liberado; e
6) 5'-deiodínação intratireoidiana do T4 em T3.
A síntese do hormônio tireóideo necessita que o NIS, a tireoglobulina e a enzima
TPO estejam presentes, funcionais e não inibidas. Este processo é resumido nas Figuras
7-6 e 7-7. 
Tireoglobulina
A tireoglobulina é uma grande molécula de glicoproteína (MW 660.000 kD),
composta por duas subunidades, cada uma delas contendo 5.496 aminoácidos. A
tireoglobulina possui aproximadamente 140 resíduos de tirosil, porém apenas quatro sítios
de tirosil são orientados para a hormonogênese efetiva em cada molécula. O conteúdo de
iodo da tireoglobulina pode variar desde 0,1 a 1 %, de acordo com o peso. Na
tireoglobulina contendo 0,5% de iodo, por exemplo, existem aproximadamente três
moléculas de T4 e uma molécula de T3.
O gene da tireoglobulina, que se situa no braço longo do cromossomo 8, contém
aproximadamente 8.500 nucleotídeos que codificam o monômero da proteína pré-
tireoglobulina, incluindo um peptídeo sinalizador de 19 aminoácidos. O TSH regula a
expressão do gene da tireoglobulina. Após a tradução do mRNA tireoglobulina no retículo
endoplasmático rugoso (RER), a proteína é glicosilada durante o transporte pelo aparelho
de Golgi (ver Figura 7-7), onde os dímeros de tireoglobulina são incorporados às
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vesículas exocíticas. Essas vesículas fundem-se com a membrana basal das células
apicais, das quais são liberadas no lúmen folicular. Ali, na borda apical-coloide, os
resíduos de tirosina na tireoglobulina são iodados. 
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Transporte de Iodo
O iodo (I-) é transportado pela membrana dos tirócitos pelo NIS. O NIS ligado à
membrana, que retira sua energia de uma Na+ _K+ ATPase, permite que a glândula
tireoide humana mantenha uma concentração de iodo livre 30 a 40 vezes mais alta do
que a plasmática. A ação do NIS é estimulada fisiologicamente pelo TSH e
fisiopatologicamente pelo anticorpo estimulador do receptor de TSH da doença de
Graves. Apesar de os tecidos salivar, gástrico e mamário expressarem o NIS e
concentrarem iodo em menor quantidade do que a tireoide, esses outros tecidos não
armazenam ou organificam o iodo, e suas atividades do NIS não são estimuladas pelo
TSH. Grandes quantidades de iodo suprimem tanto a atividade do NIS como a expressão
do gene NIS, representando mecanismos de autorregulação do iodo (ver adiante). O íon
percloreto (ClO4-) compete com o iodo pelo NIS; o percloreto tem sido utilizado para o
tratamento do hipertireoidismo e tem o potencial de ser um inibidor ambiental da função
da tireoide. O NIS também pode concentrar o pertecnetato (TcO4-) nas células da tireoide,
facilitando o uso do radionuclídeo pertecnetato sódico (99mTcO4-) para a visualização da
glândula tireoide e para a quantificação de sua atividade de armazenamento. 
Na borda apical do tirócito, uma segunda proteína transportadora de iodo, a
pendrina, transporta o iodo para a interface membrana-coloide, onde torna-se substrato
para a hormoniogênese tireoidiana (ver Figuras 7-6 e 7-7). Mutações no gene da pendrina
(PDS ou SLC26A4) que afetam sua função causam síndrome de bócio e perda auditiva
adquirida na infância (síndrome de Pendred). 
Tireoperoxidase
A tireoperoxidase (TPO), uma glicoproteína ligada à membrana (MW 102 kD)
contendo uma porção heme, catalisa tanto a oxidação do iodo como a ligação covalente
do iodo aos resíduos de tirosina da tireoglobulina. A expressão do gene TPO é estimulada
pelo TSH. Após ser sintetizada no RER, a TPO é inserida nas membranas cisternas dos
RER, das quais ela é transferida para a superfície das células apicais por meio dos
elementos do aparelho de Golgi e das vesículas exocíticas. Então, na interface célula-
coloide, a TPO facilita tanto a iodinação como a ligação dos resíduos de tirosina na
tireoglobulina. 
lodinação da tireoglobulina 
No interior da célula tireoide, na interface apical-coloide, o iodo é rapidamente
oxidado pelo peróxido de hidrogênio produzido localmente, em uma reação catalisada
pela TPO; o iodo ativo resultante é ligado aos resíduos de tirosil na tireoglobulina. O
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peróxido de hidrogênio necessário provavelmente seja gerado por uma NADPH oxidase
na presença de cátions de cálcio, um processo que também é estimulado pelo TSH. A
TPO também pode catalisar a iodinação das moléculas de tirosil em outras proteínas além
da tireoglobulina, como a albumina ou fragmentos de tireoglobulina; no entanto, não são
originados hormônios ativos dessas proteínas. 
Ligação dos resíduos de iodotirosil na tireoglobulina 
A ligação dos resíduos de iodotirosil na tireoglobulina também é catalisada pela
TPO. Acredita-se que este seja um processo intramolecular que envolve a oxidação de
dois resíduos de iodotirosil trazidos por estruturas terciárias e quaternárias de
tireoglobulina, sua ligação como um éter de quinol intermediário e a separação do éter de
quinol, formando uma iodotironina (ver Figura 7-8). Dentro da molécula de tireoglobulina,
duas moléculas de DIT ligam-se para formar o T4, e uma molécula de MIT e uma de DIT
ligam-se para formar o T3.
Os fármacos tiocarbamato, incluindo o metimazole, o carbimazole e o propiltiuracil
(PTU) são inibidores competitivos da TPO. Sua capacidade de bloquear a síntese
hormonal da tireoide(Figura 7-9) torna-os úteis no tratamento do hipertireoidismo. 
Proteólise da Tireoglobulina e secreção do Hormônio da Tireoide 
O processo de proteólise e secreção da tireoglobulina na hormoniogênese
tireoidiana é ilustrado na Figura 7-7. Na membrana apical do tirócito, o coloide é envolto
em vesículas por pinocitose, sendo absorvido pela célula. Lisossomos contendo enzimas
proteolíticas fundem-se com essas vesículas de coloide; isso ocasiona a liberação de T4
e T3, assim como iodotirosinas inativas, peptídeos e aminoácidos individuais. Os
hormônios tireóideos biologicamente ativos T3 e T4 entram na circulação; o DIT e o MIT
são deiodizados e seu iodo é conservado. A secreção do hormônio da tireoide é
estimulada pelo TSH e inibida pelo iodo em excesso (ver posteriomente) e pelo lítio. Uma
pequena quantidade de tireoglobulina intacta é liberada normalmente da célula
tireoideana e circula pelo sangue. A concentração sérica de tireoglobulina é
acentuadamente aumentada em vários distúrbios da tireoide, incluindo tireoidite, bócio
nodular e doença de Graves. Uma vez que a tireoglobulina também é sintetizada na
maioria das malignidades originadas do epitélio tireóideo, como os cânceres de tireoide
papilar e folicular, ela constitui um marcador tumoral útil. 
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Deiodinação intratireoidiana
O MIT e o DIT formados durante a
síntese de hormônio tireóideo são deiodinados
pela deiodinase intratireoidiana uma
flavoproteína NADPH dependente encontrada
na mitocôndria e nos microssomos que age
sobre as iodotirosinas MIT e DIT, mas não
sobre T3 e T4. A maioria do iodo liberado é
reutilizada para a síntese hormonal, e apenas
uma pequena parte sai da glândula tireoide
(Figura 7-10). 
A 5' -deiodinase que converte o T4 em
T3 nos tecidos periféricos também é
encontrada na glândula tireoide. Quando existe
deficiência de iodo e nas várias condições de
hipertireoidismo, a atividade dessa enzima
aumenta a quantidade de T3 secretada pela
glândula, aumentando a eficiência metabólica
da síntese hormonal. 
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Anormalidade na Síntese e Liberação do Hormônio da Tireoide
Deficiência dietética de Iodo e Defeitos Hereditários 
Uma dieta com muito pouca quantidade de iodo e defeitos hereditários nos genes
codificadores das proteínas necessárias para a biossíntese do hormônio da tireoide
(disormonogênese) podem resultar em uma produção hormonal insuficiente. Em resposta
ao conteúdo limitado do iodo intratireoidiano ou da produção hormonal, a glândula
aumenta as proporções de MIT-para-DIT dentro da tireoglobulina, assim como a
proporção da secreção de T3 em relação a T4. O eixo hipotálamo-hipófise- -tireoide
também responde à deficiência de hormônio da tireoide por meio do aumento da secreção
de TSH. Como consequência, os indivíduos afetados geralmente apresentam um
aumento da glândula tireoide (bócio), que pode ser suficiente para compensar a produção
ineficiente do hormônio da tireoide; caso contrário, ocorre hipotireoidismo. Recém-
nascidos e crianças gravemente afetadas podem sofrer os efeitos irreversíveis da
deficiência do hormônio da tireoide sobre o desenvolvimento, resultando em cretinismo.
Distúrbios hereditários específicos são descritos com mais detalhes na seção de bócio
atóxico, a seguir. 
Efeitos do excesso de iodo sobre a biossíntese hormonal 
Apesar de o iodo constituir um substrato essencial para a produção dos hormônios
da tireoide, o excesso dessa substância, na verdade, inibe três etapas na produção dos
hormônios tireóideos: 
➔ A captura do iodo, 
➔ A iodinação da tireoglobulina (efeito de Wolff-Chaikoff) e 
➔ A liberação dos hormônios da tireoide a partir da glândula. 
Essas ações inibitórias são transitórias, e a glândula tireoide normal escapa desses
efeitos do excesso de iodo após 10 a 14 dias. Esses efeitos autorregulatórios do iodo
isolam a função fisiológica da tireoide de oscilações de curta duração na ingestão de iodo.
Essas ações decorrentes do excesso de iodo também possuem importantes implicações
clínicas, ocasionalmente causando uma disfunção da tireoide induzida pelo iodo e
permitindo o tratamento com iodo de certos distúrbios da tireoide. Caso a tireoide seja
afetada por uma tireoidite autoimune ou certas formas herdadas de disormonogênese, ela
pode ser incapaz de evitar a inibição do funcionamento da glândula induzida pelo iodo,
podendo ocorrer o hipotireoidismo. Por outro lado, uma sobrecarga de iodo pode produzir
hipertireoidismo (efeito de Jod-Basedow) em alguns pacientes com bócio multinodular,
doença de Graves oculta e, raramente, em indivíduos com glândula tireoide com aspecto
normal.
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Transporte dos Hormônios Tireóideos
Ambos os hormônios tireóideos circulam no sangue ligados a proteínas
plasmáticas; apenas 0,04% do T4 e 0,4% do T3 não estão ligados a proteínas ou estão
livres e, consequentemente, disponíveis para penetração e ação nos tecidos-alvo (Figura
7-11). Existem três proteínas de transporte dos hormônios tireóideos de maior
importância: 
➔ A TBG; 
➔ A transtiretina, anteriormente denominada pré-albumina ligadora de tiroxina
(TBPA), e 
➔ A albumina. 
A ligação a proteínas no plasma permite o fornecimento sanguíneo das
iodotireoninas, as quais são pouco solúveis em água. Ela também cria uma grande
reserva de hormônios tireóideos circulantes com uma meia-vida plasmática estável de
sete dias, assegurando a distribuição homogênea dos hormônios da tireoide nos tecidos-
alvo. 
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Globulina ligadora de Tiroxina
A globulina ligadora de tiroxina (TBG, do inglês thyroxine- -binding globulin) é uma
glicoproteína produzida pelo fígado e membro da família SERPIN de antiproteases
serinas compostas por uma cadeia única de polipeptídeos de 54-kDa, aos quais estão
ligadas quatro cadeias de carboidratos contendo normalmente cerca de 10 resíduos de
ácido siálico. Cada molécula de TBG possui um único local de ligação para o T4 ou T3. A
concentração sérica de TBG é entre 15 e 30 µg/mL (280 a 560 mmol/L), e sua alta
afinidade ligadora pelo T4 ou T3 permite transportar aproximadamente 70% dos
hormônios tireóideos circulantes. 
A TBG e sua ligação com os hormônios da tireoide pode ser alterada por
desarranjos congênitos da TBG, algumas situações fisiológicas e fisiopatológicas e vários
tipos de fármacos. A deficiência da TBG ocorre em uma frequência de 1:5.000 nascidos
vivos, com muitas variantes descritas em vários grupos étnicos e raciais. É um traço
recessivo ligado ao X que, por consequência, é expresso com muito mais frequência em
indivíduos do sexo masculino. Apesar dos baixos níveis circulantes de T4 e T3 nos
indivíduos afetados, os níveis de hormônios livre são normais e esses pacientes
permanecem eutireóideos. A deficiência congênita de TBG frequentemente é associada à
deficiência da globulina ligadora de corticosteroides. Por outro lado, o excesso de TBG,
que é raro, é caracterizado pela elevação dos níveis totais de T4 e T3 no sangue, porém
por concentrações normais dos hormônios livres e um estado clínico eutireóideo. 
A gestação, os tumores secretores de estrogênio e a reposição estrogênica podem
aumentar o conteúdo de ácido siálico da molécula de TBG, resultando em uma redução
da depuração metabólica e na elevação dos níveis séricos de TBG. Os níveis de TBG
podem diminuir nas doençassistêmicas e, devido à clivagem das proteases leucocitárias,
sua afinidade ligadora pelos hormônios tireóideos também pode ser reduzida. Ambos os
efeitos diminuem as concentrações séricas totais dos hormônios tireóideos em pacientes
enfermos (Tabela 7-1). 
Certos fármacos também podem reduzir (esteroides androgênicos, glicocorticoides,
danazol, L-asparaginase) ou aumentar (estrogênios, 5-fluorouracil) as concentrações
plasmáticas de TBG. Outros (p. ex., salicilatos, altas doses de fenitoína e furosemida
intravenosa) podem ligar-se à TBG, deslocando o T4 e o T3. Nesta circunstância, o eixo
hipotálamo-hipófise-tireoide (discutido adiante) preserva as concentrações de hormônios
livres, diminuindo os níveis séricos totais de hormônios tireóideos. Similarmente, o
estímulo da heparina da lipoproteína lipase libera ácidos graxos livres que deslocam os
hormônios da tireoide da TBG. ln vivo, isso pode resultar em concentrações mais baixas
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dos hormônios da tireoide, ao passo que in vitro (p. ex., amostra sanguínea heparinizada),
a heparina aumenta os níveis aferidos de T4 e T3 livres. 
Transtiretina (pré-albumina ligadora de tiroxina) 
A transtiretina, um polipetídeo globular de 55 kDa composto por quatro
subunidades idênticas de 127 aminoácidos, liga 10% do T4 circulante. Sua afinidade pelo
T4 é 10 vezes maior do que pelo T3. A dissociação do T4 e do T3 da transtiretina é rápida,
de modo que a transtiretina é uma fonte de T4 rapidamente disponível. O aumento da
afinidade da ligação da transtiretina pelo T4 pode ocorrer na forma de uma condição
hereditária. Os indivíduos afetados apresentam uma elevação do T4 total, porém níveis
normais de T4 livre. A produção ectópica de transtiretina, relatada em pacientes com
tumores pancreáticos e hepáticos, também pode ocasionar uma hipertiroxinemia
eutireoidea. 
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Albumina 
A albumina liga-se ao T4 e ao T3 com menor afinidade em comparação com a TBG
ou a transtiretina, porém, suas altas concentrações plasmáticas resultam no transporte de
15% do T4 e do T3 circulantes. As taxas de dissociação rápidas dos hormônios da tireoide
da albumina a tornam uma grande fonte de hormônio livre para os tecidos. A
hipoalbuminemia, como ocorre na nefrose ou cirrose, está associada a níveis baixos de
T4 e T3 totais, mas os hormônios livres encontram-se normais. 
A hipertiroxinemia familiar disalbuminêmica é um distúrbio autossômico dominante
no qual 25% da albumina exibe uma afinidade ligadora de T4 acima do normal. Isso
ocasiona um nível de T4 total elevado, porém um nível normal de T4 livre e eutireoidismo.
Na maioria dos familiares afetados, a afinidade de ligação do T3 é normal. Uma vez que
essas variantes da albumina não ligam-se aos análogos da tiroxina utilizados em vários
imunoensaios de T 4 livre, elas ocasionam uma falsa elevação do T4 livre nos indivíduos
afetados. 
Metabolismo dos Hormônios Tireóideos
A glândula tireoide normal secreta cerca de 100 nmol de T4 e apenas 5 nmol de T3
diariamente; menos de 5 nmol de T3 reverso metabolicamente inativo (rT3) é produzido
(Figura 7-13). A maior parte da reserva plasmática de T3 (80%) é derivada do anel
externo periférico ou de 5'-monodeiodinação do T4 nos tecidos externos à glândula
tireoide, particularmente o fígado, os rins e o músculo esquelético (Tabela 7-2). Uma vez
que o T3 possui maior afinidade de ligação para os receptores nucleares do T3 que
afetam a ação do hormônio da tireoide, a 5'-monodeiodinação gera uma iodotironina mais
ativa. Por outro lado, a deiodinação do anel interno do T4 (5-deiodinação) produz 3,3' ,5'
-tri-iodotironina reversa (rT3), a qual é metabolicamente inerte. 
As três enzimas deiodinase que catalisam essas reações diferem quanto à
localização tecidual, especificidade do substrato e modulação fisiológica e fisiopatológica,
conforme apresentado na Tabela 7-2. A 5'-deiodinase tipo 1, a forma mais abundante, é
encontrada predominantemente no fígado e nos rins, e em menores quantidades na
glândula tireoide, no músculo esquelético e cardíaco e em outros tecidos. A 5'-deiodinase
tipo 1 contém um núcleo selenocisteína que é provavelmente o local deiodinante ativo. A
principal função da 5' -deiodinase tipo 1 é fornecer T3 para a circulação. Sua atividade
encontra-se aumentada no hipertireoidismo e reduzida no hipotireoidismo. Isto é
parcialmente responsável pelos níveis de T3 circulantes relativamente mais altos, quando
comparados com os níveis de T4, vistos em pacientes hipertireóideos. A enzima é inibida
pelo fármaco antitireoidiano tionamida PTU, porém não pelo metimazole e pela droga
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antiarrítmica amiodarona e pelos radiocontrastes iodinados, como o ipodato sódico. A
deficiência dietética de selênio também pode dificultar a conversão do T4 em T3.
A deiodinase tipo 2 5' é predominantemente expressa no cérebro e na glândula
hipófise, onde mantém um nível constante de T3 intracelular no sistema nervoso central.
Esta deiodinase é muito sensível ao T4 circulante, de modo que um T4 baixo rapidamente
eleva a concentração desta enzima no cérebro e na hipófise, por meio da alteração da
taxa de degradação e inativação de T4. Deste modo, são mantidos o nível de T3
intracelular e suas funções neuronais. Por outro lado, um T4 plasmático elevado reduz os
níveis de 5' -deionodase tipo 2, protegendo as células do cérebro do excesso de T3.
Consequentemente, esta deiodinase representa um mecanismo pelo qual o hipotálamo e
a hipófise podem responder aos níveis circulantes de T4. O rT3 também pode modificar a
atividade da 5'-deiodinase tipo 2 no cérebro e na hipófise, e os compostos a-adrenérgicos
estimulam a 5'-deiodinase tipo 2 na gordura marrom, porém a significância fisiológica
desses efeitos não está esclarecida. 
A 5'-deiodinase tipo 3 é encontrada nas membranas coriônicas da placenta e nas
células gliais do sistema nervoso central, onde inativa o T4 por meio da conversão em rT
3 e inativa o T3 convertendo-o em 3,3' -di-iodotironina (3,3'-T2) (Figura 7-14). Os níveis de
deiodinase tipo 3 encontram-se elevados no hipertireoidismo e reduzidos no
hipotireoidismo e, sendo assim, podem auxiliar na proteção do feto e do cérebro contra o
excesso ou a deficiência de T4. A deiodinase tipo 3 placentária acelera a utilização da
tiroxina em gestantes, o que explica parcialmente as necessidades crescentes de tiroxina
em mulheres com hipotireoidismo tratado. 
De maneira geral, as funções das deiodinases são fisiologicamente importantes de
três maneiras. Em primeiro lugar, elas permitem a modulação tecidual e celular das ações
dos hormônios tireóideos. Em segundo lugar, elas auxiliam o organismo a adaptar-se a
estados alterados, incluindo deficiência de iodo ou doenças crônicas. Em terceiro lugar,
elas regulam as ações dos hormônios da tireoide no desenvolvimento inicial de muitos
vertebrados, incluindo anfíbios e mamíferos. 
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Aproximadamente 80% do T 4 é metabolizado por meio da deiodinação, 35% em
T3 e 45% em rT3 (ver Figura 7-13). Orestante é inativado principalmente por
glucurodinação no fígado e secreção biliar, e, em menor quantidade, pela sulfatação no
fígado ou nos rins. Outras reações metabólicas incluem a deaminação da cadeia lateral
da alanina, formando derivados do ácido tiroacético de baixa atividade biológica; ou a
descarboxilação ou clivagem da ligação de éter, formando componentes inativos. 
Como resultado dessas vias metabólicas, aproximadamente 10% do total de 1.000
nmol da reserva deT4 extratireoidiano é degradado a cada dia, e a meia-vida plasmática
do T4 é de sete dias. Devido à menor afinidade de ligação do T3 às proteínas
plasmáticas, a renovação de sua reserva extratireoidiana bem menor é mais rápida, com
uma meia-vida plasmática de um dia. A reserva corporal total de rT 3 é aproximadamente
do mesmo tamanho da de T 3, porém o rT 3 possui uma renovação ainda mais rápida,
com uma meia-vida plasmática de apenas 0,2 dias. 
Controle da Função da Tireoide e Ação Hormonal
O crescimento e a função da glândula tireoide são controlados pelo eixo
hipotálamo-hipófise-tireoide (Figura 7-15) e, conforme previamente discutido, pelo iodo
por meio dos elementos de autorregulação. O hipotalâmico tireotrofina TRH estimula as
células tireotróficas na adeno-hipófise a produzir o TSH, o qual, por sua vez, promove o
crescimento da glândula tireoide e a secreção hormonal. Além disso, as deiodinases na
hipófise e nos tecidos periféricos modulam os efeitos dos hormônios da tireoide por meio
da conversão específica tecidual do T4 em T3, uma iodotironina mais ativa. Por fim, os
efeitos moleculares do T3 nos tecidos individuais são modulados pelo receptor específico
de T3 com o qual interage; pela resposta de ativação ou repressão do gene específico
que induz; e, de maneira recentemente revelada, pela interação dos receptores de T3
com outros ligantes, receptores intimamente relacionados (p. ex., receptor retinoide X;
RXR), e coativadores e correpressores que interagem na modulação da expressão
genética. 
Hormônio liberador de Tireotrofina 
O hormônio liberador de tireotrofma (TRH) é um tripeptídeo, o piroglutamil-histidil-
prolina (pyro-Glu-His-Pro-NH2), sintetizado por neurônios dos núcleos supraóptico e
supraventricular do hipotálamo (Figura 7-16). O TRH é armazenado na eminência
mediana do hipotálamo e então transportado via sistema venoso porta-hipofisário pela
haste hipofisária até a hipófise anterior, onde controla a síntese e a liberação de TSH. O
TRH é também encontrado em outros locais do hipotálamo, cérebro e medula espinal,
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onde pode ter funções distintas como neurotransmissor. O gene pré-pró TRH, que codifica
uma grande molécula com cinco cópias da sequência progenitora de TRH Glu-His-Pró-
Gli, está localizado no cromossomo 3. A expressão do gene TRH é regulada
negativamente pelos hormônios da tireoide – tanto o T3 proveniente da circulação como
aquele originado da deiodinação do T4 nos neurônios peptidérgicos (ver Tabela 7-2).
Na adeno-hipófise, o TRH
liga-se a um receptor de
membrana específico localizado
nas células secretoras de TSH e
prolactina, estimulando a síntese
e a liberação de seus respectivos
hormônios. O receptor de TRH é
um membro da família de
receptores ligados pela proteína G
com sete domínios
transmembrana. O TRH liga-se à
terceira hélice transmembrana,
ativando o seu complexo produtor
de monofosfato de guanosina
cíclica e a cascata de sinalização
de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), a
qual libera Ca+2 intracelular e gera
1,2-diacilglicerol, ativando deste
modo a proteína quinase C. Essas
vias são responsáveis pelo estímulo da liberação de TSH. Elas coordenam a transcrição
dos genes codificando as subunidades de TSH e a glicosilação pós-translacional do TSH,
a qual é necessária para a atividade biológica completa. 
A secreção de TSH estimulada pelo TRH é pulsátil, com uma amplitude média do
pulso de TSH de 0,6 mU/L a cada 2 horas. Indivíduos normais possuem um ritmo
circadiano da liberação de TSH, com o pico máximo circulante entre meia-noite e 04
horas, o que presumivelmente é controlado por um gerador de pulso neuronal
hipotalâmico, proporcionando a síntese de TRH. 
Os hormônios tireóideos exercem uma retroalimentação negativa adicional sobre a
produção de TSH ao nível da hipófise por meio de uma diminuição do número de
receptores de TRH nos tireotrofos hipofisários. Por consequência, em pacientes com
hipertireoidismo, os pulsos de TSH e seu pico noturno encontram-se acentuadamente
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diminuídos; em pacientes com hipotireoidismo, a amplitude do pulso de TSH e o pico
noturno encontram-sebastante elevados. Em experimentos com animais e recém-
nascidos humanos, a exposição a baixas temperaturas aumenta a secreção de TRH e
TSH. Outros hormônios e fármacos (p. ex., vasopressina e agonistas a-adrenérgicos)
estimulam a síntese e a liberação deTRH. 
Quando o TRH sintético é administrado por via intravenosa em seres humanos em
bolo de 200 a 500 µg, ocorre uma elevação imediata de 3 a 5 vezes na concentração
sérica de TSH, com um pico após 30 minutos e com duração de 2 a 3 horas (ver Figura 7-
14). Em pacientes com hipotireoidismo primário, nos quais o TSH basal está elevado,
ocorre uma resposta exagerada do TSH ao TRH exógeno; e esta resposta está suprimida
em pacientes com hipertireoidismo, em casos de terapia de altas doses de tiroxina e em
pacientes com hipotireoidismo central. 
O TRH também é encontrado nas ilhotas pancreáticas, no trato gastrintestinal, na
placenta, no coração, na próstata, nos testículos e nos ovários. A produção de TRH
nesses tecidos periféricos não é inibida pelo T3; o papel do TRH nesses tecidos
permanece desconhecido. 
Tireotrofina (hormônio estimulador da tireoide) 
O hormônio estimulador da tireoide (TSH) é uma glicoproteína de 28 kD composta
por subunidades ex e í3 ligadas de forma não covalente. A subunidade ex é comum a
duas outras glicoproteínas hipofisárias, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o
hormônio luteinizante (LH), e também ao hormônio placentário hCG, ao passo que a
subunidade í3 é única para cada glicoproteína hormonal, conferindo propriedades de
ligação e atividade biológica específicas. Os genes para as subunidades ex e í3 do TSH
estão localizadas nos cromossomos 6 e l, respectivamente. A subunidade ex humana
possui um núcleo de apoproteína de 92 aminoácidos e contém duas cadeias de
oligossacarídeos; a subunidade í3 de TSH possui um núcleo de apoproteinas de 112
aminoácidos e contém uma cadeia de oligossacarídeos. As cadeias de aminoácidos das
subunidades ex e í3 de TSH formam três alças que são entrelaçadas por um nó de cistina
(Figura 7-18). A glicosilação ocorre no RER e no aparelho de Golgi, onde os resíduos de
glicose, manose e fucose e o sulfato terminal ou ácido siálico estão ligados a um núcleo
de apoproteina. Esses resíduos de carboidratos prolongam sua meia-vida plasmática e
aumentam sua capacidade de induzir a ativação do receptor de TSH. 
O TSH controla o crescimento das células da tireoide e a produção hormonal por
meio da ligação a um receptor de TSH específico, 1 entre aproximadamente 1.000
localizados na membrana basolateral de cada célula da tireoide. A ligação do TSH ativa
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tanto o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como as vias fosfoinositol para a
transdução. O gene do receptor de TSH está localizado no cromossomo 14; o produto é
uma glicoproteína de cadeia única composta por 764 aminoácidos. O receptor de TSH é
um membro da família de receptores ligados pela proteína G, com sete domínios
transmembrana, com um ectodomínio envolvido na ligação e uma porção intramembrana
e intracelular responsável pela ativação das vias de sinalização que promovem o
crescimento das células da tireoide e a síntese e liberação dos hormônios (ver Figura 7-
19). 
O receptor de TSH está envolvido na patogênesede numerosas formas congênitas
e adquiridas de hipotireoidismo e hipertireoidismo. Foram descritos defeitos hereditários
que resultam na síntese ou ação deficiente do TSH, incluindo genes mutantes para os
fatores de transcrição necessários para a diferenciação do tirotropo hipofisário (POUlFl,
PROPl, LHX3, HESXl), receptor do TRH, cadeia B TSH, receptor de TSH e G, o qual faz a
transdução do receptor ligador de TSH para a ativação da adenilciclase. Os anticorpos de
bloqueio do TSH adquiridos também podem causar hipotireoidismo. 
A causa mais comum de distúrbio do receptor de TSH que ocasiona
hipertireoidismo é a doença de Graves, na qual anticorpos ligam-se e estimulam o
receptor de TSH. No entanto, o receptor de TSH está envolvido na etiologia de várias
outras formas de hipertireoidismo. Mutações em linhagens germinativas ativadoras do o
receptor de TSH podem ocasionar hipertireoidismo familiar, e mutações ativadoras
somáticas resultam em adenomas tóxicos. Outras mutações podem levar a ativações
aberrantes do receptor de TSH pelo hCG, hormônio glicoproteico placentário que é
estruturalmente similar ao TSH no hipertireoidismo gestacional familiar. 
Efeitos do TSH sobre as células da tireoide 
O TSH tem várias ações sobre as células da tireoide. A maioria de suas ações é
mediada pelo sistema proteína G-adenilciclase-AMPc, porém a ativação do sistema
fosfatidilinositol resultando no aumento do cálcio intracelular também está envolvido. As
principais ações do TSH incluem:
A. Alterações na morfologia das células da tireoide – O TSH induz rapidamente
os pseudópodos na borda coloide da célula folicular, acelerando a reabsorção de
tireoglobulina. O conteúdo coloide é diminuído ao formarem-se gotículas de coloide
intracelular, e a formação de lisossomas é estimulada, aumentando a hidrólise da
tireoglobulina e a liberação do hormônio tireóideo. 
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B. Crescimento celular – As células individuais da tireoide aumentam de
tamanho; a vascularização é aumentada; e, em certo período, desenvolve-se o aumento
da tireoide ou bócio. 
C. Metabolismo do iodo – O TSH estimula todas as fases do metabolismo do
iodo, desde um aumento na absorção e no transporte do iodo até o aumento da iodinação
da tireoglobulina e o aumento da secreção dos hormônios da tireoide e da tireoglobulina.
O aumento da expressão de NIS e a estimulação da produção de AMPc medeiam o
aumento do tansporte de iodo, e a hidrólise da PIP3 e o aumento do Ca+2 intracelular
estimulam a iodinação da tireoglobulina. O efeito do TSH sobre o transporte de iodo por
meio da célula é bifásico: inicialmente, ele é diminuído (efluxo de iodo) e, então, após um
intervalo de várias horas, a captação de iodo aumenta. O efluxo de iodo pode ser
ocasionado pela rápida hidrólise de tireoglobulina com liberação do hormônio e escape do
iodo para fora da glândula. A estimulação mediada pelo TSH da captação de iodo pelo
tirócito e a secreção de tireoglobulina também ocorrem após a administração de TSH
recombinante para o tratamento com iodo radiativo e a monitoração de pacientes com
cânceres de tireoide bem diferenciados.
D. Outros efeitos do TSH – Outros efeitos incluem aumento da transcrição dos
mRNAs para tireoglobulina e TPO; aumento da incorporação do iodo em MIT, DIT, T3 e
T4; e aumento da atividade lisossômica, com secreção aumentada de T4 e T3 da
glândula. Também ocorre aumento da atividade da 5'-deiodinase tipo l, a qual auxilia na
preservação do iodo intratireóideo.
O TSH tem efeitos adicionais sobre a glândula tireoide, incluindo o estímulo à
captação de glicose, ao consumo de oxigênio e à oxidação da glicose. Existe um turnover
acelerado dos fosfolipídeos e a estimulação da síntese dos precursores de purina e
pirimidina, com aumento da síntese de DNA e RNA. 
TSH sérico 
O TSH intacto e a subunidade a isolada estão presentes no sangue circulante e
são detectáveis por meio de imunoensaios em concentrações normalmente entre 0,5 e
4,0 mU/L e 0,5 a 2,0 µg/L, respectivamente. O nível do TSH sérico encontra-se
aumentado no hipotireoidismo primário e diminuído na tireotoxicose, tanto endógena
como pela ingestão oral excessiva de hormônios tireóideos. A meia-vida plasmática do
TSH é de aproximadamente 30 minutos, e a taxa de produção diária é de cerca de 40 a
150 mU/d. 
A subunidade glicoproteica a com frequência encontra-se desproporcionalmente
elevada em pacientes com tumores hipofisários secretores de TSH (ver adiante); também
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está elevada em mulheres pós-menopáusicas normais devido ao aumento da síntese e da
secreção relacionado ao aumento da produção de gonadotrofinas. 
Controle da secreção hipofisária de TSH 
Dois principais fatores controlam a síntese e a liberação de TSH: 
1) O nível de T3 no interior das células tireotróficas, que regula a expressão do
mRNA, a translação do TSH e a liberação do hormônio; e
2) O TRH, que controla a glicosilação pós-translacional e também a liberação. 
A síntese e a liberação de TSH são inibidas por altos níveis séricos de T 4 e T 3
(hipertireoidismo) e é estimulada por baixos níveis dos hormônios da tireoide
(hipotireoidismo). Além disso, certos hormônios e fármacos inibem a secreção de TSH.
Tais substâncias incluem a somatostatina, a dopamina e os agonistas da dopamina, como
a bromocriptina, e altas doses de glicocorticoides. Doenças graves podem ocasionar
inibição da secreção de TSH, podendo ocorrer um aumento rebote do TSH à medida que
o paciente se recupera. A intensidade desses efeitos é variável; as substâncias
supracitadas suprimem o TSH sérico apenas parcialmente, porém ele permanece
detectável. Em contrapartida, o hipertireoidismo acentuado pode suprimir a concentração
do TSH abaixo dos limites de detecção até mesmo nos imunoensaios de TSH mais
sensíveis. 
Tumores e outros distúrbios do hipotálamo ou da adeno-hipófise podem afetar a
secreção de TRH e TSH, respectivamente. Os distúrbios da hipófise que causam
hipotireoidismo são denominados secundários, ao passo que a doença hipotalâmica que
resulta em hipotireoidismo é denominada terciária. O diagnóstico diferencial dessas
lesões é discutido a seguir (ver Avaliação da Tireoide). 
Outros estimuladores e inibidores da Tireoide 
O folículo da tireoide possui um rico suprimento de capilares que carreiam fibras
nervosas noradrenérgicas originadas do gânglio cervical superior e fibras nervosas
acetilcolina esterase positivas derivadas do nervo vago e dos gânglios tireóideos. As
células parafoliculares C secretam calcitonina e o peptídeo relacionado ao gene da
calcitonina (CGRP). Em experimentos com animais, estes e outros neuropeptídeos
modificam o fluxo sanguíneo e a secreção hormonal da tireoide. Além disso, fatores de
crescimento como a insulina, fator de crescimento insulin-like-1, proteínas ligadoras do
fator de crescimento insulin-like, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de
transformação B1, fatores de crescimento fibroblásticos e seus receptores, assim como
fatores autócrinos, como prostaglandinas e citocinas, modificam o crescimento celular da
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tireoide e a produção hormonal. No entanto, ainda não está clara a importância clínica
desses efeitos. 
Papel das deiodinases periféricas e hipofisárias 
A 5'-deiodinase hipofisária tipo 2 converte o T4 em T3 no cérebro e na hipófise,
consistindo na principal fonte de T3 nos tireotrofos. Sua atividade aumentano
hipotireoidismo, inicialmente mantendo um nível intracelular normal de T3 no cérebro,
apesar da redução da concentração plasmática de T4. No hipertireoidismo, a redução de
sua atividade modera a exposição da hipófise e das células neurais ao excesso do
hormônio tireóideo. Em contrapartida, a 5'-deiodinase tipo 1 encontra-se reduzida no
hipotireoidismo, conservando o T4, e aumentada no hipertireoidismo, acelerando o
metabolismo do T4 e também causando aumento dos níveis séricos de T3 (ver Tabela 7-
2).
Autorregulação da Tireoide 
A autorregulação pode ser defmida como a capacidade da tireoide de modificar sua
função, a fim de adaptar-se às alterações da disponibilidade do iodo, independentemente
do TSH hipofisário. Assim, os seres humanos podem manter uma secreção normal dos
hormônios da tireoide, com ingestões de iodo que variam desde 50 µg a várias miligramas
ao dia. Alguns dos efeitos da deficiência de iodo ou de seu excesso foram discutidos
anteriormente. A maior adaptação à baixa ingestão de iodo é a síntese preferencial de T 3
em vez de T 4, aumentando a efetividade metabólica do hormônio secretado. Por outro
lado, o excesso de iodo inibe várias funções da tireoide, incluindo o transporte de iodo, a
formação de AMPc, a geração de peróxido de hidrogênio e a síntese e secreção
hormonal. Alguns desses efeitos podem ser mediados pela formação de ácidos graxos
iodinados intratireoidianos. 
A capacidade da tireoide normal de escapar desses efeitos (efeito de Wolff-
Chaikof) permite que a glândula continue a secretar hormônios apesar de que este efeito
é diferente uma alta ingestão de iodo na dieta É importante observar do efeito terapêutico
do iodo no tratamento da doença de Graves. Neste caso, os altos níveis de iodo
persistentemente inibem a endocitose da tireoglobulina e a atividade lisossômica,
reduzindo a liberação do hormônio da tireoide e reduzindo o nível de hormônios
circulantes. Além disso, quantidades farmacológicas de iodo reduzem a vascularização da
glândula, o que pode ser benéfico durante a cirurgia da tireoide para doença de Graves.
No entanto, este efeito também é transitório, com duração de 10 a 14 dias. 
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Ações dos Hormônios da Tireoide
1. Receptores dos Hormônios da Tireoide e Mecanismos de Ação
Os hormônios da tireoide exercem suas ações por meio de dois mecanismos
gerais: 
1) Ações genômicas exercidas por meio de interações do T3 com seus receptores
nucleares, regulando a atividade genética; e
2) Ações não genômicas mediadas por interações do T3 e T4 com certas enzimas
(p. ex., cálcio atpase, adenilato ciclase piruvatoquinase monomérica),
transportadores de glicose e proteínas mitocondriais. 
Os hormônios da tireoide, não ligados no plasma, são transportados
intracelularmente por carreadores específicos, incluindo o monocarboxilato transportador
8 (MCT8), o MCTlO e o polipetídeo ânion orgânico transportador (OATPlCl). O OATPlCl é
expresso predominantemente nos capilares cerebrais e no plexo coroide, transportando
preferencialmente o T4, ao passo que o MCT8 e o MCTlO são expressos em muitos
tecidos e transportam tanto o T4 como o T3. Os hormônios tireóideos são transportados
através da membrana celular para o citoplasma e subsequentemente para o núcleo, onde
o T3 liga-se ao seu receptor específico. As síndromes clínicas associadas a mutações
desses transportadores foram reconhecidas recentemente, como a síndrome de Allan-
Herndon- -Dudley, na qual uma criança do sexo masculino afetada desenvolve retardo
mental, miopatia, um distúrbio do movimento associado à elevação dos níveis séricos de
T3 e baixos níveis séricos de T4.
O receptor nuclear de T3 é um membro de uma superfamília de receptores
nucleares que inclui receptores nucleares de glicocorticoides, mineralocorticoides,
estrogênios, progestogênios, vitamina D3 e retinoides. Existem dois genes de receptores
de hormônios da tireoide (RHI) em humanos: o RHTa localizado no cromossomo 17 e o
RHTB localizado no cromossomo 3. Cada um dos genes possui pelo menos dois produtos
de divisão, o RHTa 1 e 2 e RHTB 1 e 2, apesar de acreditar-se que o RHTa2 seja
biologicamente inativo. Cada um destes receptores possui um domínio fixador de ligante
carboxiterminal e um domínio fixador de DNA localizado centralmente, com dois dedos de
cisteína zinco que facilitam sua ligação específica aos elementos de resposta dos
hormônios da tireoide (TERs) nos promotores dos genes-alvo e regulam sua transcrição.
A concentração dos receptores varia entre os tipos de tecido e seu estágio de
desenvolvimento. Por exemplo, o cérebro contém predominantemente o RHTa, o fígado
contém principalmente o RHTB e o músculo cardíaco contém ambos. As mutações
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pontuais no domínio fixador de ligante do gene RHTB demonstraram ser responsáveis
pela síndrome de resistência generalizada aos hormônios tireóideos (RGHT). Os RHTs
ligam-se aos TERs, os quais geralmente consistem em sequências pareadas específicas
de oligonucleotídeos (p. ex., AGGTCA). Os RHTs também podem funcionar como
heterodímeros com receptores para outros fatores de transcrição, como os receptores de
ácido retinoico e retinoide X.
Os TERs geralmente estão localizados na porção superior do local de início das
regiões codificadoras dos genes responsivos aos hormônios da tireoide. Naqueles genes
positivamente regulados, os RHTs interagem com correpressores (p. ex., correpressor
receptor nuclear [NCoR] e o mediador silencioso para o ácido retinoico e os receptores
dos hormônios da tireoide [SMRT]) para reprimir a transcrição basal por meio do
recrutamento das histonas deacetilases que alteram a estrutura da cromatina próxima.
Quando os RHTs ligam-se ao T3, estes complexos correpressores são liberados e os
RHTs ligados ao T3 associam-se a complexos coativadores que promovem a acetilação
da histona local; eles também associam-se a outro complexo proteico (proteína de
interação com o receptor de vitamina D/proteínas associadas ao RHT), o qual recruta a
RNA polimerase II e inicia a transcrição do gene. Alguns genes são regulados
negativamente pelos RHTs ligados ao T3 como a pré-pró-TRH e os genes das
subunidades do TSH a e 13, porém os mecanismos moleculares envolvidos atualmente
não são bem compreendidos. Os hormônios da tireoide alteram os níveis de expressão de
mRNAs, e suas proteínas geram uma constelação de respostas teciduais específicas (ver
Figura 7-21). 
As ações não genômicas dos hormônios da tireoide têm estado sob suspeita, com
base em certas respostas teciduais rápidas que ocorrem antes que a transcrição de RNA
possa ocorrer e pelo reconhecimento dos locais de ligação de T3 e T4 fora do núcleo. Por
exemplo, recentemente foi demonstrado que os hormônios da tireoide ligam-se à proteína
da membrana integrina aVB3, a qual está envolvida na ativação mediada pelos hormônios
da tireoide da cascata de MAP quinase e na estimulação da angiogênese. 
2. Efeitos fisiológicos dos hormônios tireóideos
Os efeitos transcricionais do T 3 caracteristicamente demonstram um intervalo de
horas ou dias para alcançar seu efeito total. Estas ações genômicas possuem vários
efeitos vitais, incluindo crescimento tecidual, maturação cerebral, aumento da
calorigênese e do consumo de oxigênio, assim como outros efeitos específicos sobre o
coração, fígado, rins, músculo esquelético e pele. Entretanto, acredita-se que algumas
ações do T3 não sejam genômicas, incluindo sua redução da atividade da 5'-deiodinaseSidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
tipo 2 e o aumento do transporte de glicose e aminotecidos. Alguns efeitos específicos
dos hormônios da tireoide são resumidos a seguir. 
Efeitos sobre o desenvolvimento fetal 
A concentração de iodo pelo tecido tireóideo e o TSH hipofisário aparecem no feto
humano com aproximadamente 11 semanas de gestação. Devido à alta concentração
placentária de 5-deiodinase tipo 3, a maior parte do T3 e T4 materno é inativada, e uma
quantidade muito pequena de hormônios livres alcança a circulação fetal. No entanto,
esta pequena quantidade de hormônios livres provenientes da mãe pode ser importante
para o desenvolvimento cerebral inicial do feto. Após 15 a 18 semanas de gestação, o feto
é dependente de sua própria secreção tireóidea. Apesar de algum grau de crescimento
fetal ocorrer na ausência da secreção de hormônio tireóideo fetal, o desenvolvimento
cerebral e a maturação esquelética são acentuadamente prejudicados caso o
hipotireoidismo congênito não seja diagnosticado e o tratamento com hormônio tireóideo
não seja iniciado logo após o nascimento. O hipotireoidismo congênito resulta em
cretinismo, cujos achados incluem retardo mental e nanismo. 
Efeitos sobre consumo de oxigênio, produção de calor e formação de
radicais livres 
O T3 aumenta o consumo de O2 e a produção de calor, em parte devido à
estimulação da Na+-K+ ATPase em todos os tecidos exceto cérebro, baço e testículos. Isto
contribui para o aumento da taxa metabólica basal (consumo de O2 somático total em
repouso) e para o aumento da sensibilidade ao calor no hipertireoidismo – e o efeito
oposto no hipotireoidismo. Os hormônios da tireoide estimulam a mitocondriogênese,
aumentando a capacidade oxidativa da célula. Eles também induzem alterações na
composição da proteína da membrana interna e dos lipídeos da mitocôndria, os quais
aumentam o metabolismo oxidativo por meio de efeitos genômicos e não genômicos. A
redução da eficiência do metabolismo oxidativo causada pelos hormônios da tireoide
também é refletida no aumento de ciclos fúteis dos metabólitos de carboidratos
intermediários. 
Efeitos cardiovasculares
O T3 estimula a transcrição do retículo sarcoplasmático Ca+2 ATPase, aumentando
a taxa de relaxamento miocárdico diastólico. Ele também aumenta a expressão das
formas mais rápidas de isoformas de cadeia pesada de miosina, as a isoformas, o que
contribui para o aumento da função sistólica. No miocárdio, o T3 também altera a
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expressão de diferentes isoformas dos genes de Na+-K+ ATPase, aumenta a expressão
dos receptores a-adrenérgicos e reduz a concentração da proteína inibidora Gi a. O T3
também aumenta as taxas de despolarização e repolarização do nodo sinoatrial,
aumentando a frequência cardíaca. Por consequência, os hormônios da tireoide
apresentam efeitos cronotrófico e inotrófico positivos sobre o coração, os quais,
juntamente com o aumento da sensibilidade adrenérgica, são responsáveis pelo aumento
da frequência cardíaca e pela contratilidade no hipertireoidismo e pelo efeito contrário no
hipotireoidismo. Os hormônios da tireoide também afetam a função diastólica ventricular,
reduzem a resistência vascular periférica e aumentam o volume intravascular, o que
contribui para aumentar ainda mais o débito cardíaco associado às ações dos hormônios
da tireoide. 
Efeitos simpáticos 
Os hormônios tireóideos aumentam o número dos receptores B-adrenérgicos no
coração e no músculo esquelético, no tecido adiposo e nos linfócitos. Eles também podem
amplificar a ação das catecolaminas no sítio pós-receptor. Muitas manifestações clínicas
da tireotoxicose parecem refletir o aumento das sensibilidades às catecolaminas. Além
disso, a terapia com agentes bloqueadores B-adrenérgicos frequentemente é útil no
controle destas manifestações simpaticomiméticas do excesso dos hormônios da tireoide.
Efeitos pulmonares 
Os hormônios da tireoide mantêm respostas ventilatórias à hipoxia e à hipercapnia
no centro respiratório do tronco cerebral. Como consequência, em pacientes com
hipotireoidismo grave, pode ocorrer hipoventilação. As funções musculares respiratórias
também são reguladas pelos hormônios da tireoide, podendo estar enfraquecidas no
hipertireoidismo, levando a uma sensação de dispneia.
Efeitos hematopoiéticos 
O aumento da demanda celular por O2 no hipertireoidismo leva ao aumento da
produção de eritropoietina e ao aumento da eritropoiese. No entanto, o volume sanguíneo
normalmente não está aumentado, devido à hemodiluição e ao aumento da taxa de
renovação das células vermelhas. Os hormônios da tireoide aumentam o conteúdo de
2,3-difosfoglicerato dos eritrócitos, permitindo o aumento da dissociação de O2 da
hemoglobina e aumentando a disponibilidade de O2 nos tecidos. O efeito contrário ocorre
no hipotireoidismo. 
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Efeitos gastrintestinais 
Os hormônios da tireoide promovem a motilidade visceral, o que pode ocasionar
aumento da motilidade e hiperdefecação (i.e., aumento da frequência dos movimentos
intestinais) no hipertireoidismo. Por outro lado, ocorre um retardo do trânsito intestinal e
constipação no hipotireoidismo. 
Efeitos esqueléticos 
Os hormônios da tireoide estimulam a renovação óssea, aumentando a reabsorção
do osso, e, em menor intensidade, a formação óssea. Consequentemente, o
hipertireoidismo pode estar associado à hipercalciúria e, com menor frequência, à
hipercalcemia. Além disso, o excesso crônico do hormônio tireóideo pode ocasionar uma
perda mineral óssea clinicamente significativa. 
Efeitos neuromusculares 
No hipertireoidismo ocorre aumento da renovação proteica e perda de músculo
esquelético, que pode levar a uma miopatia proximal característica. Também ocorre um
aumento da velocidade de contração e relaxamento do músculo, clinicamente notado na
forma de hiper-reflexia do hipertireoidismo e retardo da fase de relaxamento dos reflexos
tendinosos profundos no hipotireoidismo. No hipertireoidismo também é característico um
tremor fino distal das mãos. Conforme mencionado acima, os hormônios tireóideos são
essenciais para o desenvolvimento e a função normais do sistema nervoso central, e a
falha na função normal da tireoide fetal resulta em retardo mental grave. No adulto, a
hiperatividade no hipertireoidismo e a lentidão no hipotireoidismo podem ser exacerbadas.
Similarmente, os pacientes hipertireóideos podem ser ansiosos ou agitados, ao passo que
os pacientes com hipotireoidismo geralmente têm humor deprimido. 
Efeitos no metabolismo dos lipídeos e carboidratos 
O hipertireoidismo aumenta a gliconeogênese e a glicogenólise hepática, assim
como a absorção intestinal de glicose, podendo ocorrer diminuição da sensibilidade à
insulina mediada pelos hormônios da tireoide. Assim sendo, o hipertireoidismo pode piorar
o controle glicêmico em pacientes portadores de diabetes melito. A síntese e a
degradação do colesterol são aumentadas pelos hormônios tireóideos. Este último efeito
é devido, em grande parte, a um aumento do número de receptores da LDL hepática,
acelerando o desaparecimento de LDL. Por consequência, os níveis totais de LDL
colesterol estão geralmente elevados em pacientes com hipotireoidismo. A lipólise
também está aumentada, liberando ácidos graxos e glicerol no plasma circulante. 
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Efeitos endócrinos 
Os hormônios da tireoide alteram a produção, a responsividade e a depuração
metabólicade vários hormônios. Em crianças com hipotireoidismo, a liberação
inadequada de hormônio do crescimento retarda o crescimento longitudinal. O
hipotireoidismo pode ocasionar retardo da puberdade por meio de uma secreção
inadequada do hormônio liberador de gonadotrofma (GnRH) e das gonadotrofmas em si.
Em contrapartida, o hipotireoidismo primário também pode ocasionar a puberdade
precoce, talvez como consequência dos níveis muito altos de TSH nos receptores de
gonadotrofinas. Em adultos, o hipotireoidismo ocasiona hiperprolactinemia em uma
minoria das mulheres afetadas. A menorragia (menstruações prolongadas e abundantes)
e a anovulação são comuns em mulheres com hipotireoidismo, sendo que esta última
manifestação resulta em infertilidade. A responsividade do eixo hipotalâmico-hipófise-
suprarrenal ao estresse encontra-se diminuída em pacientes com hipotireoidismo. Um
retardo da depuração metabólica do cortisol tem efeito compensatório no hipotireoidismo.
No entanto, inversamente, a restauração do eutireoidismo raramente pode provocar
insuficiência suprarrenal, uma vez que o metabolismo do cortisol encontra-se acelerado
em pacientes com diminuição das reservas de cortisol, devido a uma doença
concomitante que afeta o eixo suprarrenal. 
No hipertireoidismo, a aceleração da aromatização dos androgênios em
estrogênios e o aumento dos níveis da globulina ligadora dos hormônios sexuais
contribuem para o surgimento de ginecomastia e para a elevação da testosterona total
encontradas nos homens. O hipertireoidismo também pode afetar a regulação normal do
GnRH e das gonadotrofinas na ovulação e na menstruação, ocasionando infertilidade e
amenorreia, respectivamente. Todos os distúrbios endócrinos que ocorrem na disfunção
da tireoide são revertidos pelo tratamento adequado e pela restauração do eutireoidismo. 
Autoimunidade da Tireoide
A autoimunidade está envolvida na patogênese de várias doenças da tireoide,
incluindo hipertireoidismo da doença de Graves, hipotireoidismo com tireoidite autoimune
ou de Hashimoto, tireoidite silenciosa pós-parto e certas formas de disfunção tireóidea
neonatal. A defesa imunológica contra substâncias estranhas ou células neoplásicas
envolve os macrófagos que ingerem e digerem o material estranho e apresentam os
fragmentos de peptídeos na superfície celular em associação com uma proteína classe II
codificada pela região HLA-DR do complexo do gene do MHC; esse complexo é
reconhecido por um receptor de célula T em uma célula T CD4 helper, a qual estimula a
liberação de citocinas como a interleucina-2 (IL-2). Estas citocinas amplificam a resposta
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por meio de indução da ativação e proliferação da célula T, indução da atividade da célula
killer nas células supressoras CD8 e estimulação da formação de anticorpos contra o
antígeno estranho pelos linfócitos B. Por fim, o processo de ativação é silenciado pela
ação das células supressoras CD8.
As observações iniciais sugeriram a possibilidade de que reações imunológicas
poderiam afetar a glândula tireoide. A tireoidite foi induzida por meio da imunização de
ratos com tecido tireóideo e adjuvante Freund. Os anticorpos antitireoglobulina foram
identificados no soro de pacientes com tireoidite, e um estimulador da tireoide de longa
duração, que posteriormente demonstrou ser um anticorpo contra o receptor de TSH, foi
encontrado no soro de pacientes com doença de Graves. 
Existem três principais autoantígenos tireoidianos: a tireoglobulina, a TPO e o
receptor de TSH. Autoanticorpos a esses antígenos são marcadores úteis da
autoimunidade tireoidiana, porém os mecanismos mediados pelas células-T são
importantes para a patogênese das doenças da tireoide. As células da tireoide possuem a
capacidade de ingerir antígenos (p. ex., tireoglobulina) e, quando estimuladas pelas
citocinas como o gama interferon, expressam moléculas de superfície celular classe II (p.
ex., HLA-DR4), as quais apresentam esses antígenos aos linfócitos T. Além dos antígenos
e das moléculas classe II, outros fatores, como sinais coestimulatórios das células
introdutoras dos antígenos, sem dúvida são necessários para o início da doença
autoimune da tireoide. Uma hipótese é de que o processo seja iniciado ou promovido por
antígenos externos (p. ex., antígenos infecciosos) que levam a respostas de anticorpos e
de imunidade celular por meio de uma reatividade cruzada. Além disso, fatores genéticos
claramente podem predispor os indivíduos à autoimunidade da tireoide. A tipagem HLA
em pacientes com doença de Graves revela alta frequência de HLA-BS e HLA-DR3 em
brancos, HLA-Bw46 e HLA-BS em chineses e HLA-B17 em negros. Nos brancos, a
tireoidite atrófica tem sido associada ao HLA-BS, e a tireoidite de Hashimoto com bócio foi
associada ao HLA-DRS. Tem sido sugerido que um defeito antígeno-específico
geneticamente induzido nos linfócitos T supressores possa ser a base da doença
autoimune da tireoide.
O aumento da incidência das doenças autoimunes da tireoide em mulheres em
idade pós-puberal e pré-menopáusicas, assim como a ocorrência de tireoidite pós-parto
implicam um papel dos hormônios sexuais femininos na patogênese da doença
autoimune da tireoide. Uma alta ingestão de iodo pode resultar em uma tireoglobulina
mais altamente iodinada, a qual é mais imunogênica e favoreceria o desenvolvimento de
doenças autoimunes da tireoide. Doses terapêuticas de lítio, utilizado para o tratamento
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do transtorno bipolar, podem interferir na função das células supressoras, podendo
precipitar o desenvolvimento de doenças autoimunes da tireoide. 
Testes da Função da Tireoide
A alta prevalência de disfunção da tireoide e de neoplasias tornam os testes de
avaliação de doenças da tireoide uma necessidade diária em praticamente todos os
campos da prática médica – seja um pediatra investigando um recém-nascido para
hipotireoidismo congênito, um internista considerando uma possível disfunção da tireoide
em um paciente com queixas inespecíficas, um ginecologista e obstetra avaliando uma
mulher com infertilidade, um cirurgião avaliando um nódulo de tireoide ou praticamente
qualquer especialista que esteja considerando a possibilidade de doença da tireoide como
causa em potencial para uma queixa ou anormalidade nos exames em seu campo de
interesse (p. ex., cardiologista, gastrenterologista, neurologista, psiquiatra, oftalmologista).
Devem ser considerados vários tipos de investigação radiológica ou laboratorial
para doenças da tireoide. Primeiro, é comum que médicos com um índice de suspeição
relativamente baixo para disfunção da tireoide em um paciente em particular excluam sua
presença com uma certeza significativa. Para este objetivo, é mais apropriado um teste
com alta sensibilidade (i.e., poucos resultados falso-negativos), grande disponibilidade e
baixo custo. A concentração sérica de TSH frequentemente desempenha este papel na
consideração clínica de hipotireoidismo e hipertireoidismo. Segundo, quando a suspeita
de um distúrbio da tireoide é de moderada a alta, de acordo com os resultados clínicos ou
de outros exames laboratoriais, é necessário um teste com uma sensibilidade ainda maior
para a detecção de distúrbios tireóideos raros, uma vez que este teste pode iniciar a
definição da gravidade e da causa subjacente da disfunção da tireoide. Por exemplo, em
um paciente com hipotermia, confusão, edema periorbital e hipercolesterolemia, a
medição do TSH sérico edo T 4 livre permitiriam a exclusão das formas primária e central
de hipotireoidismo; além disso, caso o hipotireoidismo fosse confrrmado, o local da
doença responsável estaria definido. Terceiro, quando a disfunção tireóidea é
clinicamente óbvia ou bioquimicamente confirmada pelos exames iniciais, algumas vezes
são indicados exames mais sofisticados para a identificação da causa subjacente e o
planejamento do tratamento adequado. Por exemplo, em uma mulher no período pós-
parto com tireotoxicose, podem ser necessárias a medição do T3 sérico, a titulação da
imunoglobulina estimulante da tireoide e a captação de radionuclídeo tireóideo, a frm de
diferenciar uma doença de Graves de uma tireoidite pós-parto - para as quais são
necessárias abordagens terapêuticas diferentes. 
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Testes dos Hormônios Tireoideos no sangue
Medição do TSH sérico Uma vez que a disfunção da tireoide é normalmente
originada de distúrbios primários da glândula tireoide, a medição do TSH sérico é o teste
mais amplamente utilizado para a determinação da existência de uma disfunção da
tireoide. A sensibilidade do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide permite que tanto um
hipotireoidismo como uma tireotoxicose primários sejam detectados devido a distúrbios
primários da tireoide ou a hormônios tireóideos exógenos. Além disso, mesmo disfunções
da tireoide de grau leve, nas quais as concentrações séricas dos hormônios tenham se
elevado ou decaído significativamente, porém permaneçam na faixa de referência de
normalidade (i.e., disfunção tireóidea subclínica ou leve), são identificadas. 
Os testes de TSH devem ser sensíveis (i.e., capazes de distinguir entre níveis de
TSH baixo muito baixo ou indetectável) para serem utilizados para o diagnóstico de
tireotoxicose. A orientação da National Academy of Clinical Biochemistry especifica que a
sensibilidade, ou o limite inferior de detecção, dos exames de TSH deve ser de 0,02 m
U /L. É melhor avaliar e comparar os exames de TSH por este critério quantitativo em vez
de por termos como terceira geração ou ultrassensível. 
Em geral existem dois tipos de imunoensaios utilizados para a medição do TSH
(assim como o T4 e o T3) em amostras do soro: IMAs e RIEs. Em uma IMA ou ensaio
sanduíche, um anticorpo - geralmente um anticorpo monoclonal de camundongo - dirigido
contra um epítopo da molécula de TSH é fIXado em uma matriz sólida, e um segundo
anticorpo monoclonal de TSH, o qual liga-se a outro epítopo do TSH, é marcado com um
marcador detectável, que pode tratar-se de um radiosótopo, uma enzima
colorimetricamente quantificável ou um marcador fluorescente ou quimioluminescente. Em
tais IMAs, a concentração de TSH, que liga o estado sólido e os anticorpos marcados, é
proporcional à intensidade do sinal emitido pelo marcador, uma vez que o segundo
marcador não ligado tenha sido separado. 
Em contrapartida, nos RIEs convencionais, uma pequena quantidade de um
traçador de TSH, o qual foi ligado a uma molécula radiativa, compete pela ligação ao
primeiro anticorpo (p. ex., um anticorpo policlonal do coelho anti-humano). Então, um
anticorpo ligado ao TSH, tanto na amostra como no traçador, é separado do traçador livre
no sobrenadante, utilizando-se uma dentre várias técnicas: um segundo anticorpo dirgido
contra o primeiro (p. ex., um anticorpo de cabra anti-imunoglobulina de coelho),
polietilenoglicol ou proteína estaftlocócica A. Nos RIEs, a concentração de TSH na
amostra é inversamente proporcional à atividade do traçador. Em geral, os RIEs de TSH
são menos sensíveis e menos empregados quando comparados com os IMAs. 
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Existem limitações raras, porém importantes, nos ensaios de TSH sérico como
único meio para o diagnóstico de disfunção da tireoide quando a suspeita clínica de
hipotireoidismo é alta e em certas situações especiais (Tabela 7-4). Primeiro, o
hipotireoidismo central pode ser subestimado. Em pacientes com hipotireoidismo devido a
um tumor hipofisário, por exemplo, o TSH sérico geralmente não encontra-se elevado, e
sim baixo ou inapropriadamente normal. Como consequência, as medições simultâneas
de T4 livre e TSH séricos seriam necessárias para a confirmação ou exclusão do
diagnóstico. O hipotireoidismo central também pode ser confirmado pela avaliação da
resposta do TSH sérico a uma injeção de TRH. Para realizar este teste, são obtidas
amostras de TSH antes e 30 a 60 minutos após a administração intravenosa de 200 µg de
TRH. A ausência de uma elevação significativa na concentração sérica de TSH (p. ex., um
pico> 7 mU/L) indica um doença hipotalâmica ou hipofisária, ou supressão por hormônio
tireóideo exógeno. Uma elevação tardia e modesta pode ser vista em pacientes com
doença hipotalâmica e hipotireoidismo terciário. Atualmente, o TRH não está disponível
nos EUA. Outra causa de níveis séricos de TSH enganosamente baixos é o tratamento
medicamentoso com corticosteroides ou com dopamina em altas doses, ambos inibindo a
secreção de TSH (ver Tabela 7-4). 
Uma segunda limitação de se testar o TSH isoladamente são outras causas não
tireoidianas de aumento do TSH, descritos na Tabela 7-4. 
Medições de T4 e T3 Séricos
As concentrações de T4 total e livre (não conjugado) e T3 são mensuráveis por
várias técnicas de ensaio automatizadas. As concentrações de hormônios tireóideos totais
séricos estão amplamente disponíveis e precisas para a avaliação da maioria dos
pacientes com disfunção da tireoide. No entanto, uma limitação desses ensaios é a de
que eles podem ocasionar resultados falso-positivos e falso-negativos quando são
alteradas as concentrações ou a afinidade de ligação das proteínas plasmáticas ligadoras
dos hormônios da tireoide. Por exemplo, gestantes com um aumento da concentração de
TBG induzida pelo estrogênio podem ser equivocadamente diagnosticadas como
portadoras de hipertireoidismo caso seja realizado apenas um exame de T4 total. Em
contrapartida, uma paciente gestante com hipotireoidismo primário pode passar
despercebida caso a elevação da concentração de TBG tenha produzido um T4 total
dentro da faixa da normalidade. Apesar das reservas, a precisão diagnóstica é alta
quando os resultados dos exames de T4 total são interpretados juntamente com os
achados dos exames de TSH. 
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Estes problemas são evitados por meio da medição da concentração da tiroxina
livre (T4L) por meio de IMAs de T4 livre ou diálise de equilíbrio ou pela estimativa do
indice de tiroxina livre (T4), também denominado taxa de ligação do hormônio da tireoide
(THBR). Os exames de T4 livre empregam estratégias para a medição apenas da fração
não ligada do T4 nas amostras séricas. Uma abordagem é a do uso de um traçador
análogo competitivo da tiroxina, o qual se liga ao anticorpo do exame, mas não às
proteínas plasmáticas. Tais testes de T4 livre são bastante precisos na distinção de
distúrbios de TBG de anormalidades verdadeiras de T4. No entanto, eles podem ser
influenciados de alguma forma por variações do T4 total, podendo ser obtidas leituras
erroneamente altas na hipertiroxinemia disalbuminêmica. Levando-se em consideração
que eles são suficientemente precisos na maioria das situações, automatizados e baratos,
eles são hoje em dia os métodos mais utilizados para a determinação do T 4 livre. 
A diálise de equilíbrio implica o equilíbrio de uma amostra sérica com atenuação
através de uma membrana com poros que permitam a passagemapenas do T4 não
conjugado; então o dialisado é examinado quanto a sua concentração de T4, da qual a
concentração sérica pode ser deduzida. Apesar de a diálise de equilíbrio ser considerada
como padrão-ouro para a determinação do T4 livre, ela é trabalhosa, relativamente
dispendiosa e não está amplamente disponível. Como consequência, ela não é o método
de escolha de primeira linha para a medição do T4 livre, sendo reservada para
circunstâncias especiais. 
A estimativa do T4 livre por meio do índice de T4 livre implica a medição do T4 total
em um IMA convencional e a estimativa da divisão do marcador iodotironina entre: as
proteínas plasmáticas e uma matriz com capacidade de ligação praticamente ilimitada
para pequenas moléculas (resina, carvão ou talco). O T3 radiomarcado frequentemente é
o marcador empregado, apesar de o marcador T4 também poder ser utilizado. O índice
de T4 livre é então calculado como o produto do T4 total multiplicado pela porcentagem
do marcador iodotironina absorvido pela matriz, a denominada absorção de T3. É
importante observar que isto refere-se ao marcador T3 utilizado no exame e não ao nível
de T3 na amostra sérica. 
Quando a concentração de T 4 livre é utilizada isoladamente para o diagnóstico de
disfunção da tireoide, existem várias situações nas quais o verdadeiro hipertireoidismo ou
hipotireoidismo deve ser distinguido. Em primeiro lugar, existem várias situações nas
quais indivíduos eutireóideos podem desenvolver hipertiroxinemia. Tais situações incluem
os raros pacientes com enfermidades não tireóideas, anormalidades incomuns das
proteínas plasmáticas ligadoras, como a hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar (ver
adiante), e fármacos que bloqueiam a conversão de T4 em T3 (p. ex., meios de contraste
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iodados, amiodarona, glicocorticoides e o propranolol). Nessas condições, o
hipertireoidismo verdadeiro é excluído por meio de níveis séricos normais de TSH. Por
outro lado, também existem condições nas quais a tiroxina livre sérica pode ser
subnormal em indivíduos eutireóideos. Fármacos antiepilépticos, como a fenitoína e a
carbamazepina, possuem múltiplas ações que reduzem os níveis de T4 total e livre,
incluindo inibição da secreção de TSH e aceleração do catabolismo do T4. Entretanto, os
níveis séricos normais do TSH e os níveis de T4 na diálise de equilíbrio indicam que, na
verdade, esses pacientes são eutireóideos. As concentrações do T3 total e livre também
podem ser quantificadas em IMAs específicos. A medição do T3 sérico é utilizada para:
1) Reconhecer pacientes com tireotoxicose por T3, um grau leve de
hipertireoidismo no qual o nível sérico de T3 encontra-se elevado associado a
níveis normais de T4 sérico;
2) Definir a gravidade do hipertireoidismo e controlar a resposta ao tratamento; e
3) Auxiliar no diagnóstico diferencial de pacientes com hipertireoidismo. 
Visto que o T 3 é preferencialmente secretado na maioria dos pacientes com
doença de Graves e em alguns com bócio nodular tóxico, a proporção T3:T4 sérico
(expressa em ng/dL:µg/dL) é normalmente maior que 20 em pacientes com essas
condições. 
A concentração sérica de T3 não é precisa para o diagnóstico de hipotireoidismo,
uma vez que frequentemente é mantido um valor normal de T3 em pacientes com
hipotireoidismo primário leve a moderado; a estimulação com TSH aumenta a secreção
relativa do T3. Como o T3 é ligado à TBG, a concentração sérica total de T3 varia de
acordo com os níveis de TBG, apesar de menos do que a de T4 sérica total (Tabela 7-5).
O T3 livre sérico pode ser medido por meio de um IMA ou, com maior precisão, pela
diálise de equilíbrio. 
O T3 reverso pode ser medido por RIE; sua concentração sérica em adultos é de
aproximadamente um terço da concentração de T3 total. Entretanto, existe pouca ou
nenhuma indicação para a medição do rT3. Afirmações prévias de que ele seria útil na
diferenciação do hipotireoidismo de alterações dos testes de função tireóidea em
enfermidades não tireóideas não demonstraram que os níveis de rT3 são suficientemente
precisos para este objetivo. 
A tireoglobulina pode ser medida no soro por MIA ou RI.E, com sensibilidades de
0,1 ng/mL. Estas são as duas indicações para a medição da tireoglobulina: 
1) Detecção de câncer epitelial de tireoide residual ou recidivante (papilar, folicular
e carcinoma de células de Hürthle) após uma tireoidectomia (ver seção de
manejo do câncer de tireoide); e
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2) Diferenciação da tireotoxicose devido ao hormônio tireóideo exógeno, no qual
os níveis de tireoglobulina encontram-se suprimidos de todas as formas de
hipertireoidismo endógeno, incluindo as várias formas de tireoidite nas quais
esta encontra-se elevada ou normal. 
Existem várias limitações em potencial para a realização dos IMAs de
tireoglobulina. A mais importante delas é a interferência causada pela presença de
anticorpos antitireoglobulina circulantes. Isso geralmente leva a valores falsamente baixos
nos IMAs de tireoglobulina e valores elevados de RIEs. As determinações de
tireoglobulina sérica não são úteis para a diferenciação de nódulos de tireoide malignos
ou benignos. 
Avaliação do Metabolismo do iodo e atividade biossintética da Tireoide
As medições da captação de radionuclídeos podem ser úteis na diferenciação entre
as causas de tireotoxicose, particularmente quando utilizadas em associação com
técnicas de imagem. As determinações da captação de iodo radiativo permitem a
avaliação in vivo da captação fraciona! do iodo e o seu turnover pela glândula tireoide. O
iodo-123 é o isótopo ideal para este propósito, com uma meia-vida de 13 horas e emissão
de raios X mensuráveis de 28-keV e 159-keV de fótons gama sem dano tecidual pelas
partículas beta. O 123I – ou, quando ele não estiver disponível, baixa dose do 131I –,
administrado por via oral, e a radioatividade sobre a tireoide é quantificada com um
medidor 4 a 6 horas após a administração e novamente após 24 horas (Figura 7-25). Esta
captação fracional de iodo radiativo (IR) pela tireoide varia de acordo com a ingestão
dietética recente de iodo. Em países com uma ingestão de iodo relativamente alta (p. ex.,
Chile, Brasil), a captação de IR normal é de 5 a 15% em 6 horas e 8 a 30% em 24 horas,
ao passo que em áreas de pouca ingestão de iodo e bócio endêmico (p. ex., algumas
regiões da Europa e da África subsaariana), a captação de IR de 24 horas pode ser de
até 60 a 90%. 
No hipertireoidismo por doença de Graves, a captação de IR de 24 horas é
marcadamente elevada ( 40-95%), apesar de que, se o turnover de iodo for muito rápido,
a captação em 5 horas pode ser até maior do que a captação de 24 horas (Figura 7-25).
Similarmente, a captação de IR de 24 horas está aumentada em menor intensidade no
bócio nodular tóxico (p. ex., 30 a 70%). A tireotoxicose com uma baixa captação de IR
tireóidea ocorre em pacientes com vários distúrbios: 
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1) Tireoidite sub aguda e linfocítica (pós- -parto, silenciosa) com liberação
inflamatória do hormônio pré- -formado, causando uma tireotoxicose de
resolução espontânea;
2) Tireotoxicose iatrogênica ou falsa resultante do excesso medicamentoso de
hormônio tireóideo; e
3) Após a ingestão excessiva de iodo por via oral ou intravenosa, como ocorre, por
exemplo, no tratamento com amiodarona ou após o uso de agentes
radiocontrastantes.
Também pode ocorrer umacaptação de IR baixa na porção anterior do pescoço
quando houver produção excessiva de hormônio da tireoide em outras partes do corpo,
como ocorre nos casos de tecido tireóideo ectópico na base da língua ( tireoide lingual);
no mediastino; no struma ovarii, um teratoma ovariano com tecido tireóideo funcionante; e
no caso de metástases funcionantes de carcinoma de tireoide após uma tireoidectomia
total. 
O teste de supressão de T3 é uma permutação da captação de IR, a qual
raramente é empregada para avaliar se a função da tireoide é autônoma. Quando T3 é
administrado a indivíduos normais (75 a 100 µg em doses divididas diariamente durante
cinco dias), ele reduz a captação de IR em mais de 50% da linha de base. A falha da
supressão indica uma função autônoma da tireoide, como ocorre na doença de Graves ou
nos casos de um nódulo de tireoide com funcionamento autônomo. 
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
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Exames de Imagem com Radionuclídeos
O 123I e o tecnécio pertecnetato 99mTc(99mTcO4) são uteis para a determinação da
atividade funcional e a morfologia da glândula tireoide. O 123I (200 a 300 µCi) é
administrado por via oral, sendo obtidas imagens da tireoide 8 a 24 horas após. O
99mTc04 (1 a 10 mCi), que é aprisionado pelo NIS, porém não é organificado e retido na
glândula, é administrado por via intravenosa, e a imagem é obtida mais precocemente do
que o normal – em 30 a 60 minutos. As imagens podem ser obtidas com uma câmera
gama ou por um escâner retilíneo. O escâner retilíneo se move para frente e para trás
sobre a área de interesse e produz uma foto em tamanho real, e as regiões de interesse,
assim como nódulos, podem ser demarcadas (Figura 7-26A). A câmera gama possui um
colimador, e a imagem é obtida em uma tela fluorescente e registrada sobre um filme ou
monitor de computador. A câmera tem uma maior resolução, porém as regiões de
interesse devem ser identificadas com um marcador radiativo para correlação clínica
(Figura 7-26B). 
Os exames com radionuclídeos proporcionam informações acerca do tamanho e da
forma da glândula tireoide e a distribuição da atividade do marcador no interior da
glândula. Isso é útil na diferenciação entre as causas de tireotoxicose; uma glândula
aumentada com uma concentração do marcador intensa e homogênea é típica da doença
de Graves. Em contrapartida, uma ou mais regiões de atividade do marcador isoladas,
especialmente quando corresponderem a um ou mais nódulos palpáveis, com supressão
do tecido extranodular são características de um bócio nodular tóxico. 
Os exames de imagem com radionuclídeos possuem uma função limitada na
diferenciação entre nódulos da tireoide benignos ou malignos. Quando um paciente com
nódulo de tireoide apresenta uma concentração de TSH suprimida, o exame com
radionuclídeo costuma ser apropriado para determinar se o nódulo é quente (ie.,
funcionante com supressão do tecido tireóideo extranodular). Se este for o caso, o nódulo
geralmente pode ser considerado benigno. Uma vez que os nódulos tireóideos benignos e
malignos são, na maioria, frios ou hipofuncionantes, esta documentação não é útil,
devendo ser realizada uma avaliação citológica em qualquer um dos casos. 
O exame de corpo inteiro com radionuclídeos é útil no seguimento de pacientes
tratados por câncer de tireoide e para a confirmação de que uma massa na língua
(tireoide lingual), na linha média do pescoço (dueto tireoglosso), ou no mediastino (bócio
subesternal) representa tecido tireóideo ectópico. 
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Ultrassom da Tireoide
O tamanho da glândula tireoide e as características de uma lesão nodular no seu
interior são mais bem avaliados por meio de uma ultrassonografia de alta resolução
(Figura 7-27). A ecografia pode diferenciar nódulos sólidos de lesões císticas e
caracterizar cistos complexos com componentes sólidos e císticos. Certos achados dos
nódulos são mais comuns em lesões malignas (p. ex., cápsula nodular irregular e
microcalcificações) e outros achados são típicos de lesões benignas (p. ex., um aspecto
espongiforme e alterações císticas), porém nenhum desses achados pode ser
considerado definitivo. A ecografia pode ser utilizada para monitoração seriada de nódulos
com o decorrer do tempo, para orientação de punção aspirativa com agulha fina de
nódulos tireóideos e para avaliação de linfonodos regionais em pacientes portadores de
câncer de tireoide no pré-operatório e no seguimento a longo prazo. 
A TC e a RM são úteis em pacientes com doenças da tireoide em situações
especiais. Esses exames podem ser necessários para defmir a extensão cervical
posterior e subestemal de bócios de grandes dimensões e se existe desvio ou
compressão da traqueia. Em pacientes com câncer de tireoide, eles podem ser úteis na
identificação de doença metastática fora da região do pescoço (p. ex., pulmões ou
fígado). Deve-se ter em mente que a administração de contrastes que contenham iodo
para a realização da TC interfere nos exames de imagem subsequentes com iodo
radiativo e no tratamento por vários meses. A PET desempenha um papel na localização
da doença metastática em pacientes tratados para câncer que possuam uma
concentração de tireoglobulina sérica acima de 10 ng/mL. 
Quando qualquer uma das técnicas descritas é utilizada para outras indicações de
documentação de imagem na região cervical, nódulos de tireoide são, com frequência,
detectados casualmente. Estudos indicam que a prevalência do câncer de tireoide nos
denominados "incidentalomas" é a mesma de nódulos palpáveis, de modo que eles
devem ser biopsiados quando forem maiores do que 1,0 a 1,5 cm de diâmetro e
monitorados por ecografias seriadas quando menores. Os incidentalomas diagnosticados
por PET devem ser extensamente avaliados, uma vez que alguns estudos demonstraram
que até dois terços dessas lesões hipermetabólicas tratavam-se de neoplasias. 
Dosagem de anticorpos Tireóideos
A detecção dos anticorpos tireóideos pode ser útil no estabelecimento do
diagnóstico de doença autoimune da tireoide. Para estabelecer o diagnóstico de tireoidite
auto imune (Hashimoto) em um paciente com bócio difuso ou hipotireoidismo, podem ser
empregados os anticorpos séricos anti-TPO ou anticorpos antitireoglobulinas, estes
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últimos menos sensíveis. Um teste mais antigo, os anticorpos antimicrossomiais
"apresentam sensibilidade intermediária. O anti-TPO e anti-tireoglobulinà' podem ser
medidos por meio de hemaglutinação, enzimaimunoensaio (Elisa) ou RIE; o RIE é mais
sensível, precisamente quantificável, sendo em geral o preferido. Apesar de estes
anticorpos serem mais típicos de tireoidite autoimune, eles também são detectados em
proporções significativas em pacientes com doença de Graves. Devido a sua alta
prevalência na população, especialmente em mulheres, um resultado positivo não exclui a
presença de um segundo distúrbio da tireoide (p. ex., câncer em um bócio assimétrico). 
Os anticorpos estimuladores, ligadores e bloqueadores do receptor de TSH podem
ser detectados. A TSI está presente em aproximadamente 90% dos pacientes com
doença de Graves e quase nunca é detectada em pacientes não afetados ou naqueles
com outros distúrbios autoimunes da tireoide. O teste é realizado por meio do isolamento
das imunoglobulinas do paciente em uma amostra de soro, expondo célulastireóideas
cultivadas a esses anticorpos, medindo então sua resposta de AMPc em comparação com
os padrões de TSI e TSH. Os testes de TSI são utilizados em algumas situações
especiais: 
1) Gestantes, para a definição do risco de hipertireoidismo neonatal subsequente
em seus fetos e recém-nascidos;
2) Diferenciação entre doença de Graves e tireoidite pós-parto em mulheres que
estejam amamentando e não podem fazer exames de captação de
radionuclídeos; e
3) No diagnóstico de doença de Graves em pacientes eutireóideos com
oftalmopatia.
O uso do TSI é, às vezes, recomendada para definir se os pacientes com doença
de Graves tratada com medicação apresentarão recorrência quando o uso for
descontinuado; entretanto, sua precisão prognóstica é limitada para este propósito. As
imunoglobulinas ligadoras do receptor de TSH também podem ser detectadas pela
demonstração in vitro de que as imunoglobulinas circulantes competem com o TSH
marcado radioativamente na ligação a receptores de TSH recombinantes. Trata-se de
uma alternativa mais simples e mais sensível para as indicações de TSI descritas
anteriormente, porém não distingue entre anticorpos antirreceptores de TSH
estimuladores e bloqueadores. Os anticorpos antirreceptores de TSH bloqueadores foram
implicados como causa de hipotireoidismo em uma minoria de pacientes hipotireóideos
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em certas populações; eles também podem ser transmitidos por via transplacentar para o
feto e inibir a função da tireoide durante a gestação e no período neonatal. 
Distúrbios da Tireoide
Os pacientes com doenças da tireoide geralmente queixam-se de um ou mais dos
seguintes sintomas: 
1) Aumento das dimensões da tireoide, o qual pode ser difuso ou nodular; 
2) Sintomas de deficiência de hormônio tireóideo ou hipotireoidismo;
3) Sintomas de excesso de hormônio tireóideo ou hipertireoidismo; ou
4) Complicações de uma forma específica de hipertireoidismo – doença de Graves
– que pode estar presente com uma protrusão acentuada dos olhos (exoftalmia)
e, raramente, espessamento da pele na região inferior das pernas (dermopatia
tireóidea ou mixedema pré-tibial). 
Pacientes com nódulos de tireoide, sejam eles benignos ou malignos,
frequentemente não apresentam sintomas, assim como pessoas com leves perturbações
da função da tireoide. 
História 
A história deve incluir a avaliação dos sintomas relacionados às complicações
citadas, discutidas com mais detalhes posteriormente. A exposição à radiação ionizante
na infância tem sido associada a um aumento da incidência de patologias da tireoide,
incluindo câncer. A ingestão de iodo na forma de amiodarona, um antiarrítmico que
contém iodo, ou meio de contraste contendo iodo utilizado na angiografia ou TC pode
induzir hipotireoidismo. O carbonato de lítio, utilizado no tratamento do distúrbio bipolar,
também pode induzir o hipotireoidismo ou a formação de bócio e possivelmente
hipertireoidismo. O fato de residir em uma área onde haja baixo conteúdo de iodo na dieta
está associado ao surgimento de bócio com deficiência de iodo (bócio endêmico). Apesar
de o iodo na dieta geralmente ser adequado em países desenvolvidos, ainda existem
mais de 2 bilhões de pessoas com dietas deficientes em iodo nos países em
desenvolvimento na África, Ásia e América do Sul e em áreas montanhosas da Europa.
Por fim, a história familiar deve ser explorada, com referência particular à existência de
bócio, hipertireoidismo, hipotireoidismo ou câncer de tireoide, assim como distúrbios
imunológicos como diabetes tipo 1, doença reumatoide, anemia perniciosa, alopécia,
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vitiligo ou miastenia grave, as quais podem estar associadas a um aumento da incidência
de doenças autoimunes da tireoide. As neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2A (síndrome
Sipple) e 2B com carcinoma medular da tireoide são condições autossômicas dominantes.
Exame físico 
O exame físico da tireoide é ilustrado na Figura 7-28. A tireoide é firmemente ligada
à traqueia anterior entre o esterno e a cartilagem tireoide; em geral é fácil de visualizar e
palpar. O paciente deve tomar um copo de água para uma deglutição confortável. Existem
três manobras:
1) Com uma boa iluminação proveniente de trás do examinador, o paciente é
instruído a deglutir um gole de água. Observa-se a glândula mover-se para
cima e para baixo. Frequentemente podem ser observados aumento e
nodularidade da glândula. 
2) Procede-se a palpação da glândula anteriormente na deglutição. O polegar
posicionado anteriormente ao longo da traqueia permite a localização do istmo
e dos lobos, assim como o lobo piramidal, que se estende superiormente a
partir do istmo e com frequência é palpado em pacientes com doenças
autoimunes da tireoide. 
3) A mão direita do examinador é posicionada no ombro esquerdo do paciente, e o
polegar direito do examinador é utilizado para palpar o lobo esquerdo quando o
paciente faz a deglutição. Isso permite uma apreciação completa do tamanho,
da textura e do contorno do lobo. Então, com a mão esquerda, o lobo direito
pode ser palpado. Os polegares do examinador devem estar posicionados
mediaimente aos músculos esternocleidomastóideos, com o propósito de evitar
que sejam confundidos com os lobos tireóideos. Alguns especialistas
recomendam que a palpação seja realizada por trás do paciente, utilizando-se
três dedos para a palpação de cada lobo enquanto o paciente deglute, porém
esta técnica traz a desvantagem de não ser possível visualizar a glândula
durante a palpação. 
Normalmente, a tireoide é quase impalpável, apresenta uma superfície lisa e sua
consistência é macia a elástica. A porção bulhar palpável em cada lobo da glândula
tireoide normal mede cerca de 2 cm em sua dimensão vertical e de 1 cm em sua
dimensão horizontal acima do istmo. O aumento da glândula tireoide é denominado
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bócio. O aumento generalizado da glândula é chamado de bócio difuso; o aumento
irregular ou nodular é denominado bócio nodular. 
Na tireoidite de Hashimoto, com frequência a glândula encontra-se simetricamente
aumentada e firme e apresenta uma superfície bosselada ou fmamente nodular. Na forma
atrófica da tireoidite de Hashimoto, a glândula pode ser impalpável. 
Em pacientes com doença de Graves, a glândula normalmente, porém não sempre,
encontra-se simetricamente aumentada e com consistência elástica e suave. Os bócios
multinodulares apresentam um ou mais nódulos distintos palpáveis, apesar de tanto os
nódulos grandes quanto os pequenos serem frequentemente impalpáveis devido a sua
localização e consistência. Dar a palpação da glândula deve ser observada. Em pacientes
com doença de Graves, pode ocorrer a auscultação de sopro, podendo ser palpável
frêmito sobre a glândula. 
Também devem ser observados o desvio traqueal ocasionado por um bócio; uma
linfadenopatia provavelmente relacionada a um câncer de tireoide; e a distensão das
veias jugulares e eritema facial decorrentes da obstrução da circulação por um bócio
grande. O contorno da glândula pode ser demarcado na pele do pescoço para medição.
Os nódulos podem ser medidos de maneira similar. Assim, alterações do tamanho da
glândula ou de nódulos podem ser acompanhados com facilidade. 
Hipertireoidismo e Tireotoxicose
A tireotoxicose é a síndrome clínica que resulta da exposição dos tecidos a altos
níveis de hormônios tireóideos circulantes. Como resultado, ocorre uma aceleraçãogeneralizada do processo metabólico. Na maioria das vezes, a tireotoxicose é causada
por uma hiperatividade da glândula tireoide, ou hipertireoidismo. Ocasionalmente, a
tireotoxicose pode ser causada por outros motivos, como a ingestão excessiva de
hormônios da tireoide ou, muito raramente, pela secreção excessiva dos hormônios
tireóideos por um tumor ovariano (struma ovarii). As várias formas de tireotoxicose são
listadas na Tabela 7-8. Estas síndromes serão discutidas individualmente a seguir. 
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Bócio Tóxico Difuso (Doença de Graves)
A doença de Graves é a forma mais comum de tireotoxicose. O sexo feminino é
acometido aproximadamente cinco vezes mais do que o sexo masculino. A doença pode
ocorrer em qualquer idade, com pico de sua incidência na faixa etária entre os 20 e os 40
anos (ver seção de Autoimunidade da Tireoide, anteriormente). A síndrome consiste em
um ou mais dos seguintes achados: 
1) Tireotoxicose,
2) Bócio,
3) Oftalmopatia (exoftalmia) e
4) Dermopatia (mixedema pré-tibial). 
Etiologia 
A doença de Graves atualmente é considerada uma doença autoimune de causa
desconhecida. Existe uma forte predisposição familiar, de modo que 15% dos pacientes
com doença de Graves possuem um familiar próximo com o mesmo distúrbio, e cerca de
50% dos familiares do paciente com doença de Graves apresentam autoanticorpos
tireóideos circulantes. Existe uma concordância muito maior da doença de Graves em
gêmeos monozigóticos quando comparados com gêmeos dizigóticos, porém, como a taxa
de concordância em gêmeos monozigóticos é bem menor do que 100%, devem existir
fatores ambientais que exerçam influência. Fatores desencadeantes ambientais incluem
estresse, tabagismo, infecção e exposição ao iodo. O estado pós-parto, que pode estar
associado a uma função imune alterada, também pode desencadear o desenvolvimento
da doença de Graves em mulheres geneticamente suscetíveis. 
Patogênese 
Na doença de Graves, os linfócitos T tornam-se sensibilizados aos antígenos no
interior da glândula tireoide e estimulam os linfócitos B a sintetizar anticorpos contra esses
antígenos. Tal anticorpo é direcionado contra o receptor de TSH na membrana da célula
da Tireoide, estimulando o crescimento e a função da glândula tireoide. O anticorpo é
denominado anticorpo estimulador da tireoide (TSAb) ou imunoglobulina estimuladora da
tireoide (TSI). A presença deste anticorpo circulante é positivamente correlacionada com
doença em atividade e com a recorrência da doença após o tratamento com fármacos
antitireóideos. Existe uma predisposição genética subjacente, porém não está claro o fator
desencadeante inicial do hipertireoidismo. Alguns fatores que podem provocar a resposta
imune da doença de Graves são 
1) Gestação, sobretudo o período pós-parto;
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2) Excesso de iodo, particularmente em áreas geográficas de deficiência de iodo,
nas quais a falta de iodo pode manter em latência uma doença de Graves;
3) Interferon-alfa, talvez devido à modificação da resposta imune;
4) Infecções virais ou bacterianas; e
5) Estresse psicológico.
A patogênese da oftalmopatia pode envolver linfócitos citotóxicos (células killer) e
anticorpos citotóxicos sensibilizados a um anígeno comum, como o receptor de TSH que
é encontrado nos fibroblastos orbitais, músculo orbital e tecido tireóideo (ver Figura 7-32).
As citocinas destes linfócitos sensibilizados podem ocasionar a ativação e a proliferação
dos fibroblastos orbitais e dos pré-adipócitos, resultando em quantidades crescentes de
gordura retro-orbital e de glicosaminoglicanos, assim como edema dos músculos
oculares; isto resulta em proptose (protrusão) dos lobos oculares e diplopia, assim como
vermelhidão, congestão e edema conjuntiva! e periorbital ( oftalmopatia ou orbitopatia
tireóidea). Por razões desconhecidas, o tabagismo é um potente fator de risco para o
desenvolvimento da oftalmopatia tireóidea. 
A patogênese da dermatopatia tireóidea (mixedema pré-tibial) (Figura 7-33) e da
rara inflamação subperiosteal das falanges das mãos e dos pés (osteopatia ou acropatia
tireóidea) (Figura 7-34) também pode envolver a estimulação de citocinas linfocitárias de
fibroblastos nestes locais. Vários sintomas de tireotoxicose sugerem um estado de
excesso de catecolaminas, incluindo taquicardia, tremores, sudorese, retardo palpebral e
olhar fuco. No entanto, os níveis circulantes de adrenalina e noradrenalina são normais ou
baixos; assim, na doença de Graves, o corpo parece possuir uma sensibilidade
aumentada às catecolaminas. Isso em parte pode ser ocasionado por um aumento dos
receptores de membrana 13-adrenérgicos mediado pelos hormônios da tireoide em vários
tecidos. 
Achados Clínicos
A. Sinais e sintomas
Em indivíduos mais jovens, as manifestações mais comuns incluem palpitações,
nervosismo, fadigabilidade, hipercinesia, polievacuações, sudorese excessiva,
intolerância ao calor e preferência pelo frio. Com frequência há perda acentuada de peso
sem perda de apetite. O aumento da tireoide, sinais oculares de tireotoxicose (ver
posteriormente) e taquicardia leve comumente ocorrem. A fraqueza muscular e a perda de
massa muscular podem ser tão graves a ponto de o paciente não poder levantar-se de
uma cadeira sem auxílio. Em crianças, ocorre um rápido crescimento com aceleração da
maturação óssea. Em pacientes com mais de 60 anos de idade, predominam as
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manifestações cardiovasculares e
miopáticas; as queixas mais comuns
são palpitações, dispneia aos
esforços, tremores, nervosismo e
perda de peso.
Os sinais oculares da doença
de Graves foram classificados por
Werner conforme demonstrado na
Tabela 7-9. Esta classificação é útil
na descrição da extensão do
comprometimento ocular. No
entanto, não é útil para o
acompanhamento do progresso da
doença, uma vez que uma classe
não progride necessariamente para
a seguinte. As primeiras letras de
cada classe, em inglês, formam a
regra mnemônica NO SPECS. 
A classe 1 envolve a retração
da pálpebra superior associada a
uma tireotoxicose ativa e
normalmente tem resolução
espontânea quando a tireotoxicose é adequadamente controlada. A retração palpebral
pode ser vista em qualquer forma de tireotoxicose, porque é causada pelo estímulo
adrenérgico da pálpebra superior. 
As classes 2 a 6 representam a doença verdadeiramente infiltrativa, envolvendo os
músculos orbitais e os tecidos orbitais e são específicas da doença de Graves. 
A classe 2 é caracterizada pelo comprometimento dos tecidos moles com edema
periorbital, congestão ou vermelhidão da conjuntiva e edema da conjuntiva (quemose). 
A classe 3 consiste em proptose conforme aferição pelo exoftalmômetro de Hertel.
Esse instrumento consiste em dois prismas com uma escala montados sobre uma barra.
Os prismas são colocados nas bordas laterais das órbitas, e a distância da borda orbital
até a parte anterior da córnea é medida na escala (Figura 7-35). Os limites superiores da
normalidade de acordo com a raça estão listados na nota de rodapé da Tabela 7-9. 
A classe 4 consiste em comprometimento dos músculos extraoculares, o que em
geral é causado por fibrose e falha do relaxamento muscular, limitando a função do
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músculo antagonista. O reto inferior é o músculo mais comumente comprometido no
processo inftltrativo. Com a falha do relaxamento, o achado físico mais comum é a
limitação em olhar para cima empacientes com comprometimento dos músculos
oculares. O segundo músculo mais comumente afetado é o reto medial, alterando os
movimentos laterais do olho. 
A classe 5 é caracterizada pelo comprometimento da córnea (ceratite) devido à
incapacidade de fechar completamente os olhos. 
A classe 6 é a perda da visão ocasionada pelo comprometimento do nervo óptico,
provavelmente devido à isquemia do nervo decorrente da compressão dos músculos
extraoculares aumentados ao redor. 
Conforme já observado, a oftalmopatia tireóidea é ocasionada pela infiltração dos
fibroblastos orbitais e dos músculos extraoculares por linfócitos e edema devido à reação
inflamatória. A órbita é um cone circundado por ossos, e o edema dos músculos
extraoculares dentro deste espaço restrito ocasiona proptose do globo ocular e
incapacidade de movimentação dos músculos, resultando em diplopia. O aumento dos
músculos oculares pode ser demonstrado por meio de ultrassonografia, TC da região
orbital ou RM (Figura 7-36). Apesar de apenas um terço dos pacientes apresentarem
comprometimento ocular clinicamente, o aumento muscular pode ser detectado por meio
de exames de imagem em 90% dos pacientes. 
A dermatopatia tireoidiana consiste em um espessamento da pele, particularmente
sobre a região inferior da tíbia, devido ao acúmulo de glicosaminoglicanos (ver Figura 7-
33). Ela é relativamente rara, ocorrendo em cerca de 2 a 3% dos pacientes com doença
de Graves. Em geral está associada a uma oftalmopatia significativa e com títulos séricos
bastante altos de TSAb. A pele encontra-se acentuadamente espessada, com uma
superfície cutânea em casca de laranja, a qual não pode ser apreendida pelo pinçamento
dos dedos. Ocasionalmente a dermatopatia envolve toda a perna, podendo estender-se
até os pés. Por fim, o comprometimento ósseo (osteopatia ou acropatia tireóidea), com
formação óssea subperiosteal e edema, é particularmente evidente nos ossos
metacarpianos (ver Figura 7-34) e apresenta baqueteamento digital. Este também
consiste em um achado relativamente raro. Um achado mais comum na doença de
Graves é a separação das unhas de seus leitos ungueais (onicólise ou unhas de
Plummer), provavelmente causada pelo crescimento rápido das unhas (Figura 7-37). 
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B. Achados laboratoriais
Os achados laboratoriais do hipertireoidismo são resumidos na Figura 7-38. A
combinação de um T4L elevado e um TSH suprimido completa o diagnóstico de
hipertireoidismo. Cerca de 5% dos pacientes apresentam um T4L normal e níveis séricos
elevados de T3, uma situação denominada tireotoxicose por T3. Além disso, uma doença
de Graves muito leve pode ocasionar níveis séricos de T4L e T3 dentro da faixa de
normalidade, porém são elevados o suficiente para ocasionarem supressão dos níveis de
TSH, uma situação clínica denominada hipertireoidismo subclinico. Caso o T4L e o TSH
encontrem-se elevados e a captação de IR também esteja elevada, deve-se considerar
um tumor hipofisário secretor de TSH ou síndromes de resistência hipofisária ou
generalizada. Pacientes gravemente enfermos podem apresentar níveis séricos de TSH
baixos e também níveis baixos de T4L sérico e de T3 (a denominada síndrome do
eutireóideo doente).
Na condição denominada hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar, uma albumina
anormal encontra-se presente no soro que se liga preferencialmente ao T 4, e não ao T3.
Isso resulta em uma elevação do T4 e do T4IL e, frequentemente, do T4L quando medido
pelos ensaios clínicos de T4 livre análogos, porém o T4L geralmente está normal na
diálise de equilíbrio, assim como o T3 e o TSH séricos. É importante diferenciar este
estado eutireoide do hipertireoidismo verdadeiro. Além da ausência de achados clínicos
de hipertireoidismo, níveis séricos normais de T3 e TSH excluem a presença de
hipertireoidismo. 
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Caso os sinais oculares estejam presentes, o diagnóstico de doença de Graves
pode ser feito sem a necessidade de outros exames. Caso não haja sinais oculares e o
paciente seja hipertireóideo com ou sem a presença de bócio, deve ser realizado um teste
de captação de IR. Uma captação elevada é típica da doença de Graves. Em
contrapartida, uma captação baixa é vista em pacientes com várias formas de
hipertireoidismo de resolução espontânea, como na tireoidite subaguda ou na tireoidite
silenciosa, também denominadatireoidite pós-parto (ver discussão adiante). Uma baixa
captação de iodo radiativo também é encontrada em pacientes saturados de iodo ou que
estejam recebendo terapia com T4 - ou raramente em associação com struma ovarii, no
qual o tecido tireóideo ectópico encontra-se localizado no interior de um teratoma
ovariano. 
Os autoanticorpos tireóideos - contra a tireoglobulina e o TPO - geralmente
encontram-se presentes no soro tanto na doença de Graves como na tireoidite silenciosa,
uma variação da tireoidite de Hashimoto, porém o TSAb é relativamente específico para a
doença de Graves. Isso pode consistir em um teste diagnóstico útil no paciente que se
apresenta com exoftalmia uni ou bilateral sem sinais óbvios ou manifestações
laboratoriais de doença de Graves (denominada doença de Graves eutireóidea). O exame
com 123I ou tecnécio é útil para a avaliação do tamanho da glândula, assim como a
presença de nódulos quentes ou frios. Os exames de TC e RM das órbitas revelam
aumento dos músculos extraoculares na maioria dos pacientes com doença de Graves,
mesmo quando não existe evidência clínica de oftalmopatia. Em pacientes com
oftalmopatia clínica, o aumento dos músculos orbitais pode se acentua.
Outras Apresentações
A doença de Graves ocasionalmente apresenta-se de maneira incomum ou atípica,
na qual o diagnóstico pode não ser óbvio. A atrofia muscular acentuada pode sugerir uma
miopatia grave, a qual deve ser diferenciada de um distúrbio neuromuscular primário. A
paralisia tireotóxica periódica normalmente ocorre em indivíduos asiáticos do sexo
masculino e apresenta-se como um ataque súbito de paralisia flácida e hipopotassemia
devido a um aumento do K+ intracelular. A paralisia comumente regride de forma
espontânea e pode ser prevenida por meio de suplementação com K+ e bloqueio 13-
adrenérgico. A enfermidade é eliminada por tratamento apropriado para tireotoxicose.
Pacientes com doença tireocardíaca, sobretudo aqueles acima dos 60 anos de idade,
apresentam-se primariamente com sintomas de comprometimento cardíaco –
especialmente fibrilação atrial refratária ao tratamento com digoxina – ou com
insuficiência cardíaca de alto débito. Cerca de 50% desses pacientes não apresentam
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evidências de cardiopatia subjacente, e os distúrbios cardíacos são resolvidos com o
tratamento da tireotoxicose. Alguns pacientes mais idosos apresentam perda de peso,
bócio pequeno, fibrilação atrial lenta e depressão grave, sem nenhum dos achados
clínicos de aumento da reatividade às catecolaminas. Estes pacientes calmos apresentam
tireotoxicose apática. Por fim, algumas mulheres jovens podem apresentar amenorreia ou
infertilidade como sintoma primário. Em todas essas situações, o diagnóstico de
hipertireoidismo normalmente pode ser feito com base nos exames clínicos e laboratoriais
descritos. 
Complicações 
Crise tireotóxica (tempestade tireóidea) consiste na exacerbação aguda de
todos os sinais e sintomas da tireotoxicose, com frequência apresentando-se naforma de
uma síndrome que pode representar risco de morte (ver Capítulo 24). Ocasionalmente, a
tempestade tireóidea pode ser leve e apresentar-se simplesmente como uma reação febril
sem causa aparente após uma cirurgia de tireoide em um paciente que foi preparado de
modo inadequado. Com maior frequência, ela ocorre em uma forma mais grave após uma
cirurgia, tratamento com iodo radiativo ou após o parto em uma paciente com
tireotoxicose inadequadamente controlada - ou durante uma enfermidade grave e
estressante como diabetes melito descompensado, trauma, infecção aguda, reação grave
a fármacos ou infarto do miocárdio. As manifestações clínicas da tempestade tireóidea
consistem em hipermetabolismo acentuado e resposta adrenérgica excessiva. A febre
varia entre 38ºC a 41 ºC e está associada a fogachos e sudorese. Ocorre taquicardia
acentuada, com frequência, com fibrilação atrial e alta pressão de pulso; ocasionalmente
ocorre insuficiência cardíaca. Os sintomas do sistema nervoso central incluem agitação,
delírio e coma. Os sintomas gastrintestinais incluem náusea, vômito, diarreia e icterícia.
Um desfecho fatal associa-se à presença de insuficiência cardíaca e choque. 
Há algum tempo acreditava-se que a tempestade tireóidea era causada por uma
liberação súbita ou depleção das reservas de T 4 e T3 de uma glândula tireotóxica. No
entanto, estudos criteriosos revelaram que os níveis séricos de T4 e T3 em pacientes com
tempestade tireóidea não encontram-se necessariamente acima dos níveis de pacientes
com tireotoxicose sem esta condição. 
Não existem evidências de que a tempestade tireóidea seja causada pela produção
excessiva de T3• Além disso, na tireotoxicose, o número de locais ligadores adrenérgicos
para as catecolaminas aumenta, de modo que o coração e os tecidos nervosos possuem
uma sensibilidade aumentada às catecolaminas circulantes. Além disso, há uma
diminuição da ligação à TBG, com elevação do T 3 e do T 4 livres. Uma teoria para esta
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situação é que, com aumento dos locais ligadores de catecolaminas, uma enfermidade
aguda, infecção ou estresse cirúrgico desencadeia uma descarga de catecolaminas, as
quais, em associação com os altos níveis de T 4 e T 3 livres, precipitam o problema
agudo. 
O achado clínico mais proeminente da crise tireotóxica é a hiperpirexia
desproporcional aos outros achados. Os achados laboratoriais incluem elevação de T4
sérico, T4L e T3, assim como uma supressão do TSH (ver Capítulo 24). 
Tratamento da doença de Graves 
Apesar de mecanismos autoimunes serem responsáveis pela síndrome da doença
de Graves, o manejo tem sido largamente dirigido para o controle do hipertireoidismo.
Três bons métodos são disponíveis: 
1) Tratamento com medicação antitireoidiana,
2) Cirurgia e
3) Tratamento com iodo radiativo. 
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A. Tratamento com fármacos antitireoidianos (Figura 7-9) 
Os fármacos antitireoidianos metimazol, carbimazol e PTU agem inibindo a
iodinação mediada por TPO da tireoglobulina para a formação de T4 e T3 no interior da
glândula tireoide. O PTU, e não o metimazol, bloqueia a conversão periférica do T4 em T3
; no entanto, este efeito em geral não é considerado clinicamente importante, exceto,
talvez, em pacientes com tireotoxicose grave ou tempestade tireóidea. O carbimazole,
utilizado no Reino Unido e em partes da Comunidade Britânica, é um derivado do
metimazol rapidamente metabolizado em metimazol. Adicionalmente, cada um desses
medicamentos pode apresentar efeitos imunossupressivos que podem ser responsáveis
pela remissão da doença que alguns pacientes apresentam após 1 a 2 anos de
tratamento. De modo geral, a terapia com fármacos antitireoidianos como primeira linha
de tratamento é mais útil em pacientes jovens com glândulas pequenas e doença leve. O
fármaco é administrado durante 1 a 2 anos, tendo então sua dose ajustada ou
descontinuada, a frm de avaliar se o paciente obteve remissão. As remissões, defmidas
como uma função tireóidea normal durante um ano após a interrupção da administração
do medicamento, ocorrem em 20 a 50% dos pacientes, porém pode não ser duradoura. 
A terapia com fármacos antitireoidianos geralmente é iniciada com doses maiores.
Quando o paciente torna-se bioquímicamente eutireoideo após 4 a 12 semanas, pode-se
fazer o tratamento de manutenção com uma dose menor. Devido à possibilidade de
hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal do PTU, o metimazol é o fármaco de
escolha na maioria dos pacientes. 
O metimazol tem duração mais longa de sua ação, e a administração em dose
única diária propicia melhor adesão ao tratamento. O esquema típico inicia com uma dose
de metimazol de 10 a 20 mg pela manhã durante um a dois meses; esta dose pode ser
reduzida para 5 a 10 mg pela manhã para o tratamento de manutenção. 
O PTU pode ser considerado em pacientes com reações alérgicas leves ao
metimazol, sendo preferido em gestantes no primeiro trimestre devido aos raros efeitos
teratogênicos do metimazol no feto. Um esquema comum consiste na administração de
PTU, 100 mg a cada 8 horas inicialmente, reduzindo a dose em quatro a oito semanas
para 50 a 200 mg uma ou duas vezes ao dia. Os exames laboratoriais mais úteis no
controle do tratamento inicial são o T4L sérico e o T3. Os níveis de TSH frequentemente
permanecem suprimidos durante várias semanas ou até mesmo meses, não sendo por
este motivo uma referência confiável da função da tireoide no início do tratamento. 
Um método alternativo de tratamento utiliza o conceito de bloqueio total da
atividade da tireoide. O paciente é tratado com metimazol até ser alcançado o
eutireoidismo (aproximadamente três a seis meses), porém em vez de continuar o ajuste
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da dose do fármaco, adiciona-se T4 na dose de cerca de 0,1 mg/dia. Então, o paciente
continua a receber a combinação de fármaco antitireoidiano e T4 (0,1 mg/dia) por mais 12
a 24 meses. Ao final deste período, ou quando o tamanho da glândula retornar ao normal,
os medicamentos são descontinuados. Este tratamento combinado previne o
desenvolvimento de hipotireoidismo ocasionado por doses excessivas de fármacos
antitireoidianos, porém a frequência das recorrências é a mesma quando é feito o
tratamento somente com fármacos antitireoidiano. Ele é mais dispendioso porque são
necessários dois medicamentos e pode haver um aumento da frequência de efeitos
colaterais. Consequentemente, esta estratégia não é recomendada para a maior parte
dos pacientes. 
1. Duração do tratamento e outros fatres relacionados às remissões – A
duração do tratamento com fármacos antitireoidianos na doença de Graves geralmente é
de 12 a 24 meses; alguns pacientes preferem ser tratados, quando necessário, por
períodos prolongados (p. ex., décadas), porém isto não é frequente. Uma remissão
duradoura ocorre com maior probabilidade nas seguintes situações: 
1) Caso a tireoide retorne ao seu tamanho normal,
2) Caso a doença possa ser controlada com uma dose relativamente pequena de
fármacos antitireoidianos e
3) Caso os TSAbs não sejam mais detectáveis no soro ao final do período de
tratamento. 
2. Reações aos fármacos antitireoidianos – As reações alérgicas aos fármacos
antitireoidianos podem ser leves, especialmente um RASH (cerca de 5% dos pacientes),
ou graves, especialmente a agranulocitose (cerca de 0,5% dos pacientes). O RASH pode
ser controlado pela administração de anti-histamínicos e, a menos que se trate de uma
reaçãograve, não consiste em uma indicação para a interrupção do tratamento.
A agranulocitose requer a interrupção imediata do tratamento, instituição da
antibioticoterapia apropriada e mudança para um tratamento alternativo, em geral o iodo
radiativo. Normalmente, a agranulocitose manifesta-se por uma dor de garganta grave e
febre. Assim, todos os pacientes que recebem fármacos antitireoidianos são orientados a,
caso ocorra dor de garganta ou febre, interromper o uso do fármaco, entrar em contato
com seu médico e obter uma contagem de leucócitos e diferencial. Caso a contagem de
leucócitos seja normal, o medicamento antitireoidiano pode ser retomado. A icterícia
colestática com o metimazol, a toxicidade hepatocelular e vasculite com o PTU e a artrite
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aguda com qualquer um dos fármacos são efeitos colaterais raros e graves, os quais
também necessitam interrupção do tratamento medicamentoso. Conforme observado
anteriormente, a gravidade da hepatotoxicidade do PTU levou a um alerta por parte do
FDA de que o PTU só pode ser utilizado em circunstâncias especiais: em pacientes
alérgicos ao metimazol, os quais não são candidatos ao iodo radiativo ou cirurgia, e no
primeiro trimestre de gestação. O PTU também pode ser preferido em pacientes com
tempestade tireóidea, nos quais a inibição da conversão do T 4 em T 3 pode ser
clinicamente importante. 
B. Tratamento com iodo radiativo 
Nos EUA, o iodeto sódico 131I é o tratamento preferido para a maioria dos pacientes
acima dos 21 anos de idade. Em vários pacientes sem doença cardíaca subjacente, o
iodo radiativo pode ser administrado imediatamente em uma dose de 80 a 200 µCi/ g de
peso da tireoide estimado com base no exame físico. A dosagem é corrigida para a
captação de iodo de acordo com a seguinte fórmula: 
Após a administração de iodo radiativo, que geralmente é administrado por via oral
em uma única cápsula, a glândula encolherá, e o paciente normalmente se tornará
eutireóideo em um período de dois a seis meses. 
Em pacientes mais idosos e naqueles com doença cardíaca subjacente ou outros
problemas médicos, tireotoxicose grave ou glândulas grandes (> 100 g), é desejável obter
um estado eutireóideo antes do tratamento com 131I, uma vez que podem ocorrer
exacerbações ocasionais da função tireóidea nas semanas após a terapia com iodo
radiativo. Para este propósito, os pacientes normalmente são tratados com metimazol até
que estejam eutireóideos, sendo a medicação então interrompida durante três a sete dias
e administrada a terapia com iodo radiativo. O pré-tratamento com metimazole (ou PTU)
foi associado a uma redução da efetividade do tratamento com iodo radiativo, o que pode
ser superado por meio de um pequeno aumento da dosagem de iodo radiativo. 
O hipotireoidismo é uma complicação quase inevitável do tratamento com iodo
radiativo, desenvolvendo-se em mais de 80% dos pacientes adequadamente tratados. O
hipotireoidismo em geral ocorre nos primeiros 6 a 12 meses após o tratamento e consiste
no melhor parâmetro de que o paciente não apresentará uma recorrência do
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hipertireoidismo. Os níveis séricos de T 4 1 e TSH devem ser acompanhados a cada seis
a oito semanas e, quando ocorre o hipotireoidismo, é instituída a terapia de reposição
com T4, 0,05 a 0,2 mg diárias. Os estudos de seguimento a longo prazo demonstraram
que o tratamento com iodo radiativo não causa infertilidade, malformações congênitas ou
câncer no decorrer da vida. A doença ocular de Graves consiste em uma contraindicação
relativa ao tratamento com iodo radiativo; vários estudos prospectivos demonstraram que
o iodo radiativo pode exacerbar os problemas oculares quando são graves na avaliação
inicial. Pacientes com hipertireoidismo grave subjacente e pacientes tabagistas são
particularmente propensos a uma exacerbação após o tratamento com iodo radiativo. No
entanto, a piora potencial pode ser prevenida por meio da administração de prednisona 30
a 60 mg diariamente, durante um a dois meses após o tratamento com iodo radiativo. A
prednisona geralmente é utilizada em pacientes com doença de Graves ocular moderada
a grave, sobretudo naqueles tabagistas. 
O hipotireoidismo também pode ocorrer como uma manifestação tardia após um
tratamento com fármacos antitireoidianos para a doença de Graves; em tais pacientes, a
doença de Graves de exaustão é o provável resultado final da destruição autoimune da
tireoide. Assim, todos os pacientes com doença de Graves que não se tornaram
hipotireóideos necessitam um acompanhamento por toda a vida, a fim de certificar-se de
que continuam eutireóideos. 
C. Tratamento cirúrgico
A tireoidectomia total ou subtotal é o tratamento de escolha para pacientes com
glândulas muito grandes ou bócios multinodulares, para pacientes com nódulo maligno ou
suspeito concomitante, para pacientes alérgicos ou não aderentes com o tratamento
medicamentoso, pacientes que se recusam ao tratamento com iodo radioativo e para
gestantes com doença de Graves grave que sejam alérgicas ou desenvolvam reações
aos fármacos antitireoidianos. 
O paciente é preparado com fármacos antitireoidianos até estar eutireóideo
(aproximadamente seis semanas). Além disso, duas semanas antes da cirurgia o paciente
pode receber uma solução saturada de iodeto de potássio, 5 gotas 2 vezes ao dia. Esse
esquema diminui a vascularização da glândula, reduzindo a perda sanguínea durante a
cirurgia. 
É necessário um cirurgião experiente e é recomendada a realização de uma
tireoidectomia total, uma vez que, caso seja deixado muito tecido tireóideo, pode haver
reaparecimento da doença. O hipoparatireoidismo e a lesão ao nervo laríngeo recorrente
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
ocorrem como complicações cirúrgicas em aproximadamente 1 % dos casos, com taxas
inferiores quando o procedimento é realizado por cirurgiões experientes. 
D. Outras condutas médicas
Durante a fase aguda da tireotoxicose, os agentes bloqueadores 13-adrenérgicos
são extremamente úteis. Propranolol, 10 a 40 mg a cada 6 horas, ou betabloqueadores de
longa ação, como o Inderal LA, nadolol, atenolol ou metoprolol, controlam vários sintomas
adrenérgicos, taquicardia, hipertensão e fibrilação atrial. O medicamento é gradualmente
retirado à medida que os níveis séricos de T4L e T 3 retornam ao normal. Uma nutrição
adequada e repouso são essenciais. Os contrastes colecistográficos ipodato de sódio e
ácido iopanoico (indisponíveis nos EUA) demonstraram inibir a síntese e a liberação de
hormônios da tireoide, assim como a conversão periférica do T4 em T3. Na dose de 1 g/d,
esses fármacos podem auxiliar e restaurar rapidamente o estado eutireóideo em
pacientes gravemente enfermos. Eles tornam a glândula saturada de iodo, de modo que
não devem ser utilizados imediatamente antes do tratamento com 131I. A colestiramina, 4 g
por via oral 3 vezes ao dia, reduz o T4 sérico ligando-se ao T4 ao intestino, podendo ser
útil em pacientes com hipertireoidismo grave. 
Escolha do tratamento 
A escolha do tratamento varia de acordo com a natureza e a gravidade da doença
e os costumes predominantes. Por exemplo, nos EUA, a terapia com iodo radiativo tem
sido o tratamento preferido para a maioria dos pacientes, ao passo que na Europa e na
Ásia prefere-se utilizar o tratamento medicamentoso com fármacos antitireoidianos. De
modo geral, os fármacos antitireoidianos consistem em um tratamento razoável em
crianças e adolescentes e para adultos com doença leve e bócios pequenos. Em
todos os outros pacientes, o iodo radiativo é o tratamentode escolha. Atualmente, o
papel da cirurgia limita-se a pacientes que não aderiram ao tratamento e recusam o
tratamento com iodo radioativo, pacientes com bócios grandes e outras
circunstâncias incomuns observadas anteriormente. 
Tratamento das Complicações
A. Crise tireotóxica 
A crise tireotóxica (tempestade tireóidea) necessita de um manejo vigoroso. O
propranolol, 1 a 2 mg por via intravenosa lentamente a cada 5 a 10 minutos até um total
de 10 mg, ou 40 a 80 mg a cada 6 horas por via oral, é útil no controle das arritmias.
Grandes doses de propranolol também possuem a capacidade de bloquear a conversão
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de T4 em T3. O esmolol, um betabloqueador de ação muito rápida, é administrado em
uma dose de 250 a 500 mg/kg/min como dose de ataque, seguido de 50 µg/kg/min com
monitoração cardíaca. Em presença de insuficiência cardíaca grave ou asma e arritmia,
quando os betabloqueadores podem estar contraindicados, a cuidadosa administração
intravenosa de verapamil em uma dose de 5 a 10 mg pode ser eficaz. A síntese hormonal
é bloqueada pela administração de PTU, 250 mg a cada 6 horas. Na tempestade
tireóidea, o PTU pode ser a medicação preferida em relação ao metimazol, uma vez que o
PTU bloqueia a conversão do T4 em T3. 
Caso o paciente seja incapaz de ingerir a medicação por via oral, o metimazol em
uma dose de 60 mg a cada 24 horas ou o PTU, 400 mg a cada 6 horas, pode ser
administrado por meio de um supositório retal ou enema. Após a administração de um
fármaco antitireoidiano, a liberação hormonal é retardada pela administração oral de uma
solução saturada de iodeto de potássio, 10 gotas 2 vezes ao dia. Conforme observado
anteriormente, os agentes colecistográficos ipodato sódico (Oragrafin) ou ácido iopanoico
(Telepaque) proporcionam uma fonte de iodo e bloqueiam potentemente a conversão do
T4 em T3, mas esses medicamentos atualmente não estão disponíveis nos EUA. A
administração de hemossuccinato de hidrocortisona ou seu equivalente, 50 mg por via
intravenosa a cada 6 horas, normalmente é recomendada, porém seu papel no manejo da
tempestade tireóidea é incerto. O tratamento de suporte inclui um cobertor de
resfriamento e acetaminofeno para auxiliar no controle da febre. O uso de ácido
acetilsalicílico está contraindicado devido a sua tendência de ligação à TBG e
deslocamento do T 4, disponibilizando mais T 4 em seu estado livre. Também é
importante um suporte de líquidos, eletrólitos e nutrição adequada. O fenobarbital pode
ser útil para a sedação, uma vez que ele acelera o metabolismo periférico e a inativação
do T4 e do T3• A administração de oxigênio, diuréticos e digoxina está indicada para a
insuficiência cardíaca e/ ou fibrilação atrial. Por fim, é essencial tratar a doença
subjacente que possa ter precipitado a exacerbação aguda. Como medida extrema
(raramente necessária) para o controle da crise tireotóxica, pode ser utilizada uma
plasmeferese ou diálise peritoneal para a remoção dos altos níveis de hormônios
tireóideos livremente circulantes.
B. Oftalmopatia 
Para a doença leve, manter a cabeça do paciente elevada à noite e administrar
diuréticos são ações que podem auxiliar na redução do edema periorbital. Conforme
observado, a prednisona iniciada imediatamente após o iodo radiativo em uma dose de 30
a 60 mg/ dia, reduzindo a dose em 1 O mg a cada duas semanas, protege contra a
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exacerbação da oftalmopatia após o tratamento com 131I. O manejo da oftalmopatia grave
devido à doença de Graves envolve a cooperação entre endocrinologista e oftalmologista.
Para reações inflamatórias agudas graves, um tratamento de curta duração de altas
doses de corticosteroides costuma ser eficaz (p. ex., prednisona, 100 mg diárias por via
oral em doses divididas durante 7 a 14 dias, então, em dias alternados, gradualmente
diminuindo a dose durante 6 a 12 semanas). Como alternativa, a pulsoterapia com altas
doses de metilprednisolona pode ser utilizada Caso o tratamento com corticosteroides
não seja efetivo ou caso ocorra uma recorrência após o ajuste da dosagem, a radioterapia
externa na região retrobulbar pode ser útil. A dose em geral é de 2.000 cGy em 10
frações, administradas durante duas semanas. As estruturas das lentes e da câmara
anterior devem ser protegidas. 
Nos casos muito graves em que existe risco à visão, pode ser utilizada a
descompressão orbital. Um dos procedimentos envolve uma abordagem transantral por
meio do seio maxilar, removendo o soalho e as paredes laterais da órbita. Na abordagem
anterior alternativa, a órbita é penetrada sob o globo ocular, e partes do soalho e das
paredes orbitais são removidas. Ambas as abordagens são efetivas, sendo que a
exoftalmia pode ser reduzida em 5 a 7 mm em cada olho com o uso dessas técnicas.
Após a regressão do processo agudo, o paciente frequentemente permanece com visão
dupla ou anormalidades palpebrais devido à fibrose muscular e contratura ou devido à
posição pós-operatória do globo. Este problema pode ser corrigido por meio de uma
cirurgia cosmética da pálpebra ou cirurgia de músculo ocular. 
Curso e prognóstico 
Em geral, o curso da doença de Graves tratada com fármacos antitireoidianos é de
remissões e exacerbações durante um período, a menos que a glândula seja destruída
por cirurgia ou iodo radiativo. Apesar de alguns pacientes poderem permanecer
eutireóideos durante longos períodos após o tratamento medicamentoso, pelo menos
25% deles desenvolvem hipotireoidismo. O seguimento por toda a vida é indicado para
todos os pacientes com doença de Graves. 
Anorexia Nervosa
A anorexia nervosa (AN) é um transtorno alimentar (TA) que se caracteriza por
perda de peso autoinfligida, acompanhada por distorção da imagem corporal e alterações
hormonais secundárias à desnutrição (amenorreia ou ciclos menstruais irregulares,
hipogonadismo hipotalâmico, retardo no desenvolvimento da puberdade e redução do
interesse sexual).
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O termo anorexia não é o mais adequado para definir essa síndrome, já que não
necessariamente cursa com perda do apetite. O termo alemão Magersucht (busca por
magreza) é, do ponto de vista psicopatológico, mais adequado para caracterizar a AN,
uma vez que a busca obsessiva pelo controle do peso é o sintoma cardinal da doença.
O curso da AN é potencialmente crônico, com graves manifestações psíquicas e
clínicas. Por conseguinte, a AN responde pela maior taxa de morbidade e mortalidade
entre todos os transtornos psiquiátricos. Mulheres entre 15 e 25 anos são o grupo mais
atingido pela AN. Apenas 4 a 6% dos pacientes pertencem ao sexo masculino. 
Epidemiologia 
A prevalência de AN é estimada entre 0,5 e 1 o/o da população. Cerca de 90% dos
pacientes são do sexo feminino, com maiores taxas entre caucasianos e pessoas das
classes sociais média e alta. Nos últimos anos, a crença de que essa seria uma “doença
das meninas bem-nascidas” tem sido contestada, em razão do desenvolvimento do
quadro em indivíduos de classe social mais baixa. Estima-se que a incidência de casos
novos em mulheres jovens seja de cerca de 8 por 100 mil pessoas. Em homens, o índice
é menor que 0,5 por 100 mil. 
Algumas profissões apresentam maior chance para o desenvolvimento de AN, em
especial aquelas ligadas à estética e ao corpo, como bailarinas, atletas, profissionais da
moda, atrizes e atores, estudantes de nutrição, medicina e psicologia. Para os pacientes
do sexo masculino, a prevalência mostra-se crescente, emespecial entre homossexuais. 
Estudos epidemiológicos ainda são escassos nessa área, podendo haver
subestimação dos casos. Ao se considerar os erros diagnósticos, quadros parciais e as
migrações diagnósticas, os índices podem ser maiores. 
Etiopatogenia 
A etiologia da AN está relacionada a interações de fatores ambientais, psicológicos
e fisiológicos, por isso, quanto maior a compreensão da relação entre eles, maiores e
melhores serão a prevenção e o tratamento.
Fatores psicológicos 
Existe a descrição clássica do tipo psicológico dos pacientes portadores de AN, que
apresentam alta esquiva ao dano e baixa busca por recompensas; grande preocupação
com a autonomia, a identidade e a separação; distúrbios perceptuais e da imagem
corporal; preocupação excessiva com o peso; distúrbios cognitivos (crenças
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disfuncionais); acentuada autocrítica, perfeccionismo, sensibilidade a críticas, baixa
autoestima e ansiedade interpessoal aumentada; abuso físico e sexual na infância. 
Obviamente, não contempla todos os casos, mas auxilia na identificação de traços
comumente observados em pacientes com AN. 
Fatores biológicos
Muitos estudos têm se voltado para a predisposição biológica hereditária, embora
não haja comprovação definitiva. As variáveis biológicas participam da patogenia da AN,
não como fatores causais, mas precipitantes, como no caso das mudanças hormonais da
puberdade, e fatores mantenedores, como o efeito da desnutrição no estado mental dos
pacientes.
Ocorre maior concordância de casos de AN entre gêmeos homozigóticos em
comparação com heterozigóticos. A agregação familiar da AN revela a presença de
fatores biológicos envolvidos na AN, ainda que eles ainda não sejam claramente
compreendidos.
Na AN, ocorrem mudanças na neurotransmissão, o que pode causar alterações na
modulação da fome. Ocorre aumento do nível de cortisol sérico, o que levaria a
diminuição do apetite, hipogonadismo hipotalâmico e redução do interesse sexual.
Especula-se sobre o papel de diversos neurotransmissores e mediadores da fome
(grelina, leptina e peptídeo Y) na patogênese da AN. 
Influência familiar 
A ocorrência de TA entre parentes de primeiro grau é 6 a 10 vezes mais frequente
em comparação à população geral. O índice de incidência intrafamiliar pode ser
compreendido não apenas como um fator hereditário, mas também como aprendizagem
comportamental. Dependência de álcool, transtornos afetivos e obesidade também são
mais comuns entre familiares de pacientes com TA. 
Apontam-se a rigidez familiar, as relações parentais disfuncionais e a grande
importância dada às aparências como possíveis fatores que influenciam no aparecimento
da AN. 
Cultura 
O ambiente cultural e a moda são determinantes na patogênese da AN. Os
padrões de beleza e de saúde são, atualmente, vinculados à magreza, o que leva a
pressões sociais por ideais estéticos esguios e até caquéticos. Conforme mencionado
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
anteriormente, há profissões de risco para o desenvolvimento de TA, como modelos,
bailarinas, atletas, atores e estudantes de medicina, nutrição e psicologia.
Didaticamente, os principais componentes etiológicos da AN podem ser divididos
em três fatores: 
1) Fatores predisponentes: sexo feminino, história familiar de TA, baixa
autoestima, perfeccionismo e dificuldade de expressar emoções;
2) Fatores precipitantes: dieta, separação e perda, alterações na dinâmica
familiar, expectativas irreais na escola, no trabalho ou na vida pessoal e
proximidade da menarca; 
3) Fatores mantenedores: alterações neuroendócrinas, distorção da imagem
corporal, distorções cognitivas e práticas purgativas. 
Quadro clínico 
O quadro inicia-se quase sempre após uma dieta. Inicialmente, são evitados
alimentos ricos em carboidratos e aqueles considerados “engordativos”. Com o
agravamento do TA, o paciente passa a restringir progressivamente sua alimentação,
chegando a abolir a ingesta de grupos alimentares e a minimizar o número de refeições. 
Em geral, o quadro clínico é crônico e associado a sérias complicações clínicas
decorrentes da desnutrição e dos métodos compensatórios inadequados (indução de
vômitos, uso de laxantes e diuréticos, fórmulas para emagrecer, realização de exercício
físico excessivo, uso inadequado de insulina e hormônios da tireoide, amamentação com
a intenção de perder peso, sangrias autoinfligidas, etc.).
Apesar de ocorrida a perda de peso, o paciente mostra-se constantemente
insatisfeito com o resultado obtido, referindo manter-se gordo ou que algumas partes de
seu corpo ainda precisam ser reduzidas. A distorção de imagem corporal é um dos mais
inquietantes fenômenos da psicopatologia. Há diversas alterações clínicas no decorrer da
doença, porém, com a recuperação completa e a manutenção da melhora nutricional, os
parâmetros geralmente se normalizam.
Diagnóstico 
O Manual Diagnóstico e Estatístico da Associação Americana de Psiquiatria,
atualmente em sua 4ª edição (DSM-IV), distingue dois subtipos de AN baseados na
presença ou ausência de sintomas purgativos. Pacientes com AN que apresentam
episódio de compulsão alimentar ou utilizam métodos como indução de vômitos, abuso de
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laxantes e diuréticos são considerados do subtipo purgativo. Eles possuem maior
comorbidade de quadros ligados à impulsividade, incluindo abuso de substâncias,
transtornos de personalidade do cluster B (borderline, histriônico, narcisista e antissocial),
labilidade afetiva e maiores índices de suicídio. Além disso, podem apresentar
complicações médicas mais graves em razão dos comportamentos purgativos. 
O subtipo restritivo caracteriza-se pela marcada utilização da restrição alimentar
como método para perder peso, sem o uso regular de métodos purgativos. Tal restrição
alimentar pode estar acompanhada por atividade física excessiva e uso de anorexígenos
(inibidores de apetite, hormônios sintéticos, entre outros).
Tanto o DSM-IV quanto a Classificação Estatística Internacional das Doenças
Relacionadas à Saúde, em sua 10ª edição (CID-10), reconhecem o baixo peso
autoinduzido, perturbações da imagem corporal e alterações hormonais como critérios
necessários ao diagnóstico da AN. Os Quadros 2 e 3 relacionam os critérios diagnósticos
da AN segundo o DSM-IV e a CID-10.
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Comorbidades na anorexia nervosa 
Comorbidades de eixo I 
Há muito tempo relacionam-se os TA à depressão, sendo esta a comorbidade mais
prevalente nos indivíduos com anorexia nervosa, com taxa aproximada de 40% em
pacientes com o subtipo restritivo e de 82% em pacientes com o subtipo purgativo.
Algumas das alterações encontradas, como cansaço, irritabilidade, humor disfórico, perda
de libido, insônia e dificuldade de concentração, podem ser decorrentes do estado
nutricional alterado. Com o ganho de peso, a sintomatologia tende a desaparecer na
ausência de real comorbidade.
Em segundo lugar, aparecem os transtornos ansiosos, com taxa de 24% para o
subtipo restritivo e 71% para os pacientes com AN do subtipo purgativo. A prevalência ao
longo da vida de transtorno obsessivo compulsivo (TOC) entre as mulheres com AN varia
de 10 a 62%. A dependência de álcool e drogas atinge até 25% dos pacientes com TA.
Comorbidades de eixo II 
Anoréxicos do subtipo purgativo apresentam mais frequentemente transtorno de
personalidadedo cluster B, em particular do tipo borderline, ao passo que os transtornos
evitativo e anancástico de personalidade (cluster C) apresentam prevalência maior no
subtipo restritivo.
Curso e evolução 
As taxas de recuperação da AN são variáveis, estimando-se recuperação completa
em torno de 50% dos pacientes. Outros 30% evoluem com alternância entre períodos de
melhora e de recidiva da doença. O restante torna-se crônico e refratário, com
complicações físicas e psicológicas importantes. 
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Dentre os transtornos psiquiátricos, a AN apresenta as maiores taxas de morbidade
e mortalidade. O índice de mortalidade varia de 5 a 20%. Metade das mortes em
pacientes com AN ocorre por suicídio, e o restante decorre de complicações clínicas.
Estima-se que a mortalidade em portadores de AN seja 12 vezes maior que aquela
observada na população de mesmo sexo e faixa etária.
Alguns fatores são preditivos de uma má evolução da doença, como peso muito
baixo no início do tratamento, aparecimento tardio do transtorno, presença de
comorbidades psiquiátricas, utilização de métodos purgativos, baixo peso na alta
hospitalar, relações familiares comprometidas e demora na procura de tratamento. A
distorção da imagem corporal tende a permanecer em grande parte dos pacientes
anoréxicos, constituindo um desafio para futuros estudos.
Tratamento
O tratamento da AN requer assistência multidisciplinar. A equipe mínima deve ser
composta por nutricionista, psicólogo e médico psiquiatra. A abordagem na AN deve
compreender o tratamento de complicações clínicas e comorbidades clínicas e
psiquiátricas; promover recuperação cognitiva, volitiva e afetiva, do medo mórbido de
engordar e da insatisfação relativa à imagem corporal; envolver a família dos pacientes
nas diversas modalidades de tratamentos oferecidos; prevenir recaída e recorrência do
quadro alimentar disfuncional; promover recuperação funcional e de autoestima; e
desenvolver autorresponsabilização sobre o tratamento.
O tratamento da AN pura (cerca de 16% dos casos) é a renutrição criteriosa. No
entanto, tendo em vista a existência frequente de comorbidades, o uso de medicações se
torna necessário em muitos casos. 
O uso de medicamentos na AN sem comorbidades ainda necessita de estudos
controlados, A fluoxetina pode melhorar o prognóstico de pacientes com AN após terem
atingido peso adequado, prevenindo recaídas. A olanzapina tem diminuído a ansiedade e
melhorado aspectos psicopatológicos da AN, além de contribuir para o ganho de peso em
estudos abertos, no entanto, não há estudos controlados para comprovar tais evidências.
A ciproeptadina pode ser utilizada como orexígeno, em razão das suas propriedades anti-
histamínicas.
Em alguns casos, sintomas depressivos remitem com a melhora nutricional,
fazendo parte da sintomatologia decorrente da anorexia. Quando indicado o uso de
antidepressivos em virtude de transtorno comórbido, dá-se preferência aos inibidores
seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) pela sua boa eficácia associada a baixas
cardio e neurotoxicidade. Deve-se evitar o uso de antidepressivos tricíclicos e inibidores
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da monoamino-oxidase em razão do potencial de toxicidade, da interação medicamentosa
e da incompatibilidade com certos alimentos. A bupropiona também não deve ser usada,
já que aumenta o risco de convulsões. Entre os antipsicóticos, podem ser usados
olanzapina, clorpromazina e loxapina. Benzodiazepínicos podem ser utilizados por seu
efeito ansiolítico, em especial quando administrados antes das refeições.
O tratamento da AN depende da gravidade e da cronicidade da parte clínica e
comportamental e pode ser sob regime de internação, hospital-dia ou ambulatorial.
A indicação de internação é baseada na gravidade do caso e no risco de óbito. Os
critérios para a internação dos pacientes devem se basear não apenas no baixo peso,
mas na presença de desnutrição grave (peso menor que 75% do esperado de
peso/altura); desidratação; distúrbios eletrolíticos; disritmia cardíaca; instabilidade
fisiológica; bradicardia; hipotensão e hipotermia ( < 36°C); mudanças ortostáticas (pulso e
pressão sanguínea); estagnação do crescimento e desenvolvimento; falha no tratamento
ambulatorial; recusa alimentar aguda; descontrole de purgações e compulsões;
complicações clínicas da desnutrição e de emergências psiquiátricas (p. ex., ideação
suicida e sintomas psicóticos); e diagnóstico de comorbidades que podem interferir no
tratamento do TA (p. ex., depressão grave, TOC e disfunção familiar grave).
O monitoramento do peso é uma ferramenta importante, porque determina a
progressão do paciente. Deve-se estabelecer um protocolo para que um profissional seja
responsável pela pesagem do paciente em qualquer regime de tratamento5• O indicador
nutricional mais utilizado em adolescentes e adultos é o índice de massa corporal (IMC),
calculado pela divisão do peso (kg) pela altura (m) elevada ao quadrado, expresso por
kg/m2. A gravidade do quadro de AN pode ser considerada moderada (quando o IMC
estiver próximo de 17,5 kg/m2) ou grave (quando o valor for inferior a 15,0 kg/m2).
A terapia nutricional deve ser rapidamente iniciada para se ajustar e adaptar o
plano alimentar às necessidades clínicas e nutricionais. A realimentação com ingesta oral
de alimentos é a primeira escolha para a recuperação do peso e é mais bem-sucedida na
recuperação a longo prazo. Em raras circunstâncias, a nutrição parenteral e enteral é
necessária. Os riscos associados a uma terapia nutricional agressiva são hipofosfatemia,
edema, insuficiência cardíaca, convulsões, aspiração da dieta enteral e morte. 
O ritmo recomendado de ganho de peso é de 0,5 a 1,0 kg por semana em
pacientes ambulatoriais e de 1,0 a 1,5 kg em pacientes internados. Na prática clínica e no
atendimento ambulatorial, tem sido observada a existência de uma variação no ganho de
peso inerente a cada paciente. Torna-se necessário avaliar a colaboração dos familiares,
além das dificuldades individuais de cada paciente.
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Durante a fase de realimentação, é necessário o monitoramento clínico para
combater a síndrome da realimentação, que é caracterizada por hipofosfatemia, rápida
diminuição do potássio e magnésio, intolerância a glicose, disfunção gastrointestinal e
arritmias cardíacas. Pode acontecer em pacientes sob regime ambulatorial ou de
internação, sendo mais comum neste último grupo. A retenção hídrica pode acontecer
durante a realimentação, sendo comum a ocorrência de edemas. Para evitar a síndrome
da realimentação, devem ser solicitados, no início do tratamento, os exames
anteriormente listados (Quadro 4) e possíveis disfunções precisam ser corrigidas.
Recomenda-se a aferição diária das dosagens séricas de potássio, fósforo e magnésio
nos primeiros sete dias de tratamento. Após esse período, sugere-se acompanhamento
das dosagens séricas três vezes por semana até que o quadro se estabilize. 
A dieta deve ser iniciada com baixa ingestão calórica e aumentada gradualmente.
São fornecidos suplementos de cloreto de potássio, solução de fosfato de sódio,
complexo multivitamínico, tiamina e gluconato de zinco. O magnésio não é bem absorvido
oralmente; portanto, seus níveis devem ser monitorizados e, se necessário, procede-se à
correção parenteral. Se houver desidratação, também deve ser corrigida por via
parenteral até a normalização do volume intravascular.A recuperação da AN é longa e, mesmo sem medicamento, o suporte psicológico é
essencial para se sustentar a mudança. A restauração clínica e nutricional feita
primeiramente torna a terapia psicológica mais efetiva. A restauração do peso não
significa a cura da doença, e o ganho ponderal forçado sem suporte psicológico é
contraindicado. 
A psicoterapia de fundamentação cognitivo-comportamental aborda os
pensamentos distorcidos e as crenças errôneas, além de tentar melhorar a autoestima. A
psicoterapia individual de orientação psicodinâmica tem sido utilizada, embora não exista
até o momento nenhuma evidência de que um determinado modelo de psicoterapia em
adultos anoréxicos seja superior a outro'. Alterações na dinâmica familiar são
mantenedores importantes da AN, de modo que a psicoterapia familiar em adolescentes e
adultos jovens ou a terapia de casal são recursos que devem ser utilizados quando
possível. 
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Bulimia Nervosa
A bulimia nervosa (BN) caracteriza-se pela compulsão alimentar, ou seja, ingestão
de grande quantidade de alimentos em um curto período com a sensação de perda de
controle e compensações inadequadas para o controle de peso, como vômitos
autoinduzidos, dietas compensatórias, uso de medicamentos (laxantes, diuréticos,
inibidores de apetite) e exercícios físicos exagerados. Observa-se excessiva preocupação
com o peso e a forma corporal, que invariavelmente afeta sentimentos e atitudes do
paciente. 
De acordo com o DSM-IV, há dois tipos de BN: 
➔ O purgativo, no qual o paciente usa como métodos compensatórios laxantes,
enemas, diu réticos e vômitos autoinduzidos (80 a 90% dos casos); e 
➔ O não purgativo (ou restritivo), no qual o paciente apresenta outros
comportamentos compensatórios, como jejum ou excesso de exercícios, mas
não apresenta os métodos purgativos citados. 
Gerald Russell utilizou o termo bulimia nervosa com base nos termos gregos boul
(boi) ou bou (grande quantidade) e lemos (fome), que significaria uma fome tão intensa
que seria suficiente para devorar um boi. Descreveu a BN em pacientes com peso normal,
que haviam apresentado AN no passado e referiam episódios bulímicos e vômitos
autoinduzidos. Inicialmente, ele julgou que essa apresentação era uma migração da AN,
mas depois considerou que os dois transtornos eram quadros distintos e independentes.
Epidemiologia 
A incidência de BN é de 13 para 100 mil habitantes por ano, com prevalência entre
0,5 a 4% da população. Esses números podem ser maiores se TA sem outra
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especificação (os chamados quadros parciais) forem considerados e também em
populações específicas, como jovens universitários. 
A prevalência é maior no sexo feminino, com cerca de 90 a 95% de mulheres para
5 a 10% de homens. A maioria das pacientes apresenta peso normal ou está
discretamente acima do peso. Não é incomum que o transtorno comece após um período
de dieta. O início da doença é mais comum no final da adolescência ou no início da vida
adulta, atingindo as diferentes classes sociais. Nos Estados Unidos, há maior prevalência
do transtorno em caucasianas e latino-americanas do que nas afro-americanas e nas
demais minorias étnicas6. Algumas profissões apresentam mais risco para
desenvolvimento do transtorno, como modelos e outros profissionais da moda, jóqueis e
atletas. 
Etiopatogenia 
Não há uma causa única para a BN, assim como na maioria das doenças
psiquiátricas. A etiopatogenia compreende fatores biológicos, psicológicos, socioculturais,
familiares e genéticos.
Fatores biológicos 
O papel dos fatores biológicos na bulimia tem recebido atenção considerável nas
últimas décadas. Foram detectadas alterações nos neurotransmissores cerebrais, como
serotonina e noradrenalina, e também nos peptídeos YY, na leptina e na colecistoquinina.
A serotonina atua na saciedade, na escolha do alimento e nos seus padrões alimentares.
A colecistoquinina também atua na saciedade e apresenta-se baixa em indivíduos com
BN. 
Fatores psicológicos 
Os indivíduos com BN apresentam frequentemente pensamento dicotômico,
perfeccionismo, importante labilidade emocional, autodestruição, aversão a conflitos e
medo de abandono. Outras características comuns entre pacientes com BN são baixa
autoestima, maiores dificuldades em verbalizar seus sentimentos e autoavaliação
negativa. Experiências traumáticas na infância, incluindo abuso sexual, estão associadas
a comportamentos multimpulsivos em pacientes com BN.
Fatores socioculturais 
No mundo ocidental, é bem difundida a crença de que um corpo atrativo facilita o
sucesso social e profissional. Existe uma busca desenfreada pela beleza e pela estética
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corporal perfeita, o que é reforçado pela sociedade moderna. Dessa forma, o estereótipo
idealizado da mulher feminina e de sucesso é o de alguém magra. O aumento da
prevalência desse transtorno nos países industrializados sustenta a importância desses
fatores. 
Fatores familiares 
Entre pacientes com BN, há relatos de conflitos intrafamiliares, alterações nas
relações interpessoais e sistêmicas, dificuldade de comunicação e falta de coesão no
núcleo familiar. Outros fatores desencadeantes dos TA são comentários negativos que
pais fazem a respeito do peso dos filhos, comportamento alimentar restritivo dos pais e
encorajamento para que seus filhos façam dieta.
Fatores genéticos 
Descreve-se maior prevalência de episódios depressivos e de TA em familiares de
primeiro grau afetados pela doença, sugerindo um modelo genético na etiopatogenia da
BN. 
Não há, até o momento, identificação de alteração em um único gene causador da
BN, mas estudos apontam associação entre o quadro e alterações no cromossomo 10p.
Existe alta taxa de concordância em gêmeos monozigóticos acometidos pelo transtorno
em comparação a dizigóticos, sustentando esse modelo de transmissão genética.
Quadro Clínico
O paciente com BN geralmente descreve grande preocupação com seu peso e sua
forma corporal previamente ao transtorno propriamente dito, embora seu peso esteja
normal ou discretamente elevado. De forma geral, refere intenso medo de engordar, mas
sem o desejo de emagrecer ou buscar ideais de beleza cada vez mais magros, como
observado na AN. Assim sendo, inicia-se uma dieta restritiva, eliminando alimentos que
julga facilitar o ganho de peso, mas sem haver a restrição desenfreada observada em
pacientes anoréxicos. 
O controle sobre o hábito alimentar se mantém até que, em determinado momento,
o paciente sente uma vontade grande de comer e, ao se deparar com algum alimento
proscrito de sua dieta, apresenta um descontrole, ingerindo-o em quantidade maior do
que a normal em um tempo curto. Fica culpado pela quebra do que estabelecera e
também se sente mal fisicamente por conta da grande quantidade ingerida, induzindo o
vômito para evitar engordar e aliviar-se física e psiquicamente. Aos poucos, vem a
sensação de estar agindo de maneira errada, a ansiedade aumenta, piorando a
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autoestima e culpando-se por não ter o controle adequado de sua dieta e, por
conseguinte, de sua vida. Observa-se a tendência à catastrofização em pacientes com
essa doença. Dessa forma, um círculo vicioso é estabelecido, levando ao reinício da
dieta, predispondo a novos episódios bulímicos que induzem aos vômitos, assim piorando
a ansiedade e a culpa, voltando-se mais uma vez à dieta comotentativa de restabelecer o
controle sobre sua vida. 
A presença dos episódios bulímicos é um ponto fundamental desse transtorno. O
episódio pode levar à ingestão de até 14 mil kcal, compondo-se de alimentos doces ou
salgados, frios ou à temperatura ambiente e que muitas vezes não são sequer
mastigados. 
O abuso de exercícios físicos com o propósito de compensar os episódios
bulímicos pode causar dano a ligamentos e músculos, fraturas ósseas por sobrecarga e
até mesmo dano cardiológico. Outros mecanismos compensatórios para os episódios
compulsivos da BN são o uso de laxantes ou diuréticos, hormônios tireoidianos, inibidores
de apetite, orlistat, maconha e cocaína.
Os laxantes são usados como método compensatório em 60% das pacientes com
BN. Seu abuso indica maior gravidade do transtorno, grande insatisfação com a imagem
corporal, maior hostilidade autodirigida e maior presença de sintomas depressivos. Pode
haver relato de irregularidades menstruais, mas a amenorreia é rara. 
Um subtipo de BN descrito por Laceyl, a bulimia multi-impulsiva, apresenta pelo
menos três dos seis comportamentos impulsivos que se seguem, ao longo da vida, além
dos episódios bulímicos: tentativas de suicídio recorrentes, autoagressão severa,
cleptomania, abuso de álcool, abuso de drogas e promiscuidade sexual. Esses pacientes
apresentam mais comportamento parassuicida que os da bulimia sem multi-impulsividade.
Diagnóstico 
Várias questões surgem sobre a validade dos critérios diagnósticos para a BN.
Alguns autores consideram arbitrária a frequência exigida para os episódios bulímicos e
para os comportamentos compensatórios, argumentando que é inútil excluir os que têm
compulsão ou purgação apenas uma vez por semana ou os que não apresentam
compulsão alimentar objetiva, mas que purgam regularmente. A psicopatologia desses
pacientes é muito próxima à dos pacientes com BN. Pesquisas sobre as questões
nosológicas estão sendo realizadas e provavelmente constarão no DSM-V. Os critérios
diagnósticos, de acordo com o DSM-IV e a CID-10, são apresentados no Quadro 5. 
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Complicações clínicas 
As complicações clínicas são mais frequentes em pacientes com BN que
apresentam maior número de episódios compulsivos e práticas purgativas (Quadro 6). 
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Comorbidades na bulimia nervosa 
Comorbidades de eixo 1 
A comorbidade mais observada na BN é a depressão, com prevalência ao longo da
vida variando de 50 a 65%6• Taxas mais elevadas de transtorno bipolar também têm sido
encontradas em pacientes com bulimia, atingindo cerca de 14,3%. A prevalência ao longo
da vida do uso abusivo de substâncias psicoativas varia de 30 a 60%, sendo a segunda
comorbidade mais frequente na BN. 
As taxas de prevalência para transtorno de ansiedade generalizada variam de 8 a
12%, para o transtorno de pânico é de 11 %, para fobia social, de 17% e cerca de 40%
para TOC. Alguns estudos demonstram que o transtorno de estresse pós-traumático
(TEPT) é significativamente mais comum nos pacientes com BN.
Comorbidades de eixo II 
A prevalência de transtorno de personalidade é significativamente maior na BN que
na AN, sobretudo pela alta taxa de transtorno de personalidade cluster B. O transtorno de
personalidade borderline é o mais prevalente (25,4% ao longo da vida), seguido do
dependente (21 %), histriônico (20%), esquiva (19%), cluster A (12%), obsessivo-
compulsivo (1 1 %), narcisista ( 4,8%) e antissocial (4,8%)6. 
Os pacientes com BN e transtorno de personalidade borderline apresentam maior
chance de tentativas de suicídio e maior comportamento suicida.
Curso e evolução 
O curso da bulimia é bastante variável, mas, assim como na anorexia, pode ser
crônico e com recaídas. Ainda residem dúvidas quanto ao conceito de remissão, pois
alguns autores a consideram mesmo quando o paciente mantém alguns vômitos
ocasionais. Uma recuperação favo rável ocorre em cerca de 50 a 70% dos casos.
Alguns dos fatores preditivos de mau prognóstico da BN são grande frequência de
vômitos no início do tratamento, demora para iniciar tratamento, tempo de doença,
comorbidades associadas, tratamentos anteriores com pouca resposta, maior gravidade
sintomatológica, início tardio da doença e relacionamentos interpessoais conturbados. 
Em contraste com as altas taxas de mortalidade nos pacientes com AN, a
mortalidade não parece ser elevada na bulimia. Crow et al. 12 observaram que a
mortalidade em um estudo longitudinal com 906 pacientes com BN foi de 3,9%. 
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Tratamento 
O tratamento da BN, assim como o da AN, deve ser feito por uma equipe
multiprofissional, com, no mínimo, atendimentos psiquiátrico, nutricional e psicológico. Os
objetivos incluem primeiramente a regularização do padrão alimentar, a suspensão de
purgação e a restrição e a orientação nutricional. 
A psicoterapia com enfoque cognitivo-comportamental é a que tem demonstrado
melhores resultados, havendo também boa resposta com a psicoterapia interpessoal.
A orientação nutricional abordará a necessidade de ingerir diariamente os
diferentes grupos alimentares, mostrará o tamanho adequado das porções em uma
refeição, discutirá crenças errôneas a respeito da alimentação e orientará a confecção de
diário alimentar. Deve-se orientar a pessoa a ter três principais refeições diárias
planejadas e 2 ou 3 lanches entre elas, com ingestão de cerca de 1.500 kcal/dia. 
Informar sobre as consequências médicas do comportamento bulímico e dos
vômitos é parte indispensável do tratamento. O paciente deve ser orientado sobre o risco
de complicações dentárias, sangramentos gastrointestinais, arritmias cardíacas e até
mesmo parada cardíaca. É necessário também alertá-lo sobre a inadequação do uso dos
laxantes e diuréticos, com o objetivo de redução do peso, e quanto aos riscos
relacionados ao uso de inibidores de apetite. É muito importante ressaltar que jejuns
prolongados facilitam a ocorrência dos episódios bulímicos e vômitos autoinduzidos. 
Todas as famílias devem ser orientadas, com o objetivo de ensinar aspectos
clínicos da BN, discutir alternativas para o padrão alimentar da família e diminuir as ideias
de culpa que os parentes porventura possam ter. A terapia familiar é importante, apesar
de as evidências serem mais reduzidas do que para pacientes com AN. 
A farmacoterapia tem sido amplamente pesquisada. O uso de antidepressivos,
sobretudo tricíclicos, ISRS e inibidores seletivos da recaptação de serotonina e
noradrenalina (IRSN) é eficaz para o tratamento da BN, diminuindo episódios bulímicos,
vômitos autoinduzidos e possíveis sintomas depressivos. O uso do topiramato é mais
recente, mas vem mostrando resultados eficazes. Antagonistas narcóticos têm sido
estudados como tratamento auxiliar em casos de difícil controle. 
O ISRS mais utilizado é a fluoxetina, apesar de o uso da sertralina e da
fluvoxamina indicar melhora no tratamento da BN. A dose de 60 mg/dia de fluoxetina traz
melhores benefícios do que a de 20 mg/dia. Tricíclicos como a imipramina e a
desipramina apresentam respostas satisfatórias no tratamento da BN, mas a possibilidade
do efeito colateral de voracidade por doces faz com que seu uso não seja indicado nesse
caso. Os inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) também são eficazes, mas o risco de
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consumo de alimentos que possam desencadear uma crise hipertensivadurante um
episódio bulímico faz com que sua indicação não seja preconizada. 
A melhor resposta no tratamento da BN provém da combinação de terapia
cognitivo-comportamental (TCC) com o uso dos medicamentos já citados. De acordo com
a gravidade do quadro, o tratamento pode ser feito ambulatorialmente, em hospital-dia ou
em regime de internação. 
Complicações Clínicas de Anorexia e Bulimia Nervosa
Os transtornos alimentares (TA) são acompanhados de várias complicações
clínicas relacionadas ao comprometimento do estado nutricional e às práticas
compensatórias inadequadas para o controle do peso (vômitos, uso de diuréticos, enemas
e laxativos). Muitas destas complicações surgem em decorrência do atraso do diagnóstico
e do início do tratamento, pois, muitos pacientes escondem os sintomas e/ou recusam o
tratamento.
A morbidade e mortalidade associadas aos TA são expressivas. A anorexia nervosa
(AN) apresenta a maior taxa de mortalidade dentre todos os distúrbios psiquiátricos, cerca
de 0,56% ao ano. Este valor é cerca de 12 vezes maior que a mortalidade das mulheres
jovens na população em geral. As principais causas de morte são: complicações
cardiovasculares, insuficiência renal e suicídio. 
O exame de um paciente com TA baseia-se na avaliação do estado nutricional e
das complicações decorrentes principalmente das práticas purgativas. O exame inclui
uma investigação detalhada das alterações relacionadas com a redução do peso corporal,
do padrão alimentar atual, da frequência e da gravidade dos métodos de purgação (se
presentes) e da intensidade da prática de atividade física. Muita atenção deve ser dada a
diferenciação com outros quadros clínicos que incluam sintomas alimentares. Assim, o
diagnóstico diferencial do emagrecimento intenso que ocorre na AN inclui as doenças
inflamatórias intestinais, o diabetes mellitus, câncer e hipertiroidismo. É importante,
naqueles pacientes que relatam episódios de compulsão alimentar (ECA), afastar
alterações hipotalâmicas que podem conduzir a síndromes hiperfágicas. No caso de uma
lesão hipotalâmica, as alterações da imagem corporal e os comportamentos inadequados
para controle do peso estariam ausentes.
Na Tabela encontram-se algumas das complicações clínicas que ocorrem na AN e
bulimia nervosa (BN), que serão abordadas logo a seguir. 
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Alterações metabólicas 
As principais alterações metabólicas observadas em pacientes com TA são a
hipercolesterolemia e a hipoglicemia. A hipercolesterolemia é frequente na AN e sua
causa não é completamente conhecida. Decorre, provavelmente, da redução dos níveis
de T3 e da globulina carreadora de colesterol e/ou da diminuição da excreção fecal de
ácidos biliares e colesterol.8 Quarenta por cento dos pacientes com AN apresentam uma
elevação do colesterol total (CT), à custa do LDL-colesterol. A hipercolesterolemia
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observada tem grau leve a moderado, mas níveis de CT de 400-600 mg/dl podem ser
encontrados. 
A hipoglicemia tanto pode ocorrer após jejuns prolongados, como em resposta a
um ECA seguido de vômitos, sendo frequentemente assintomática. Cerca de 56% dos
pacientes anoréxicos tem glicemia menor que 70 mg/dl. 
Alterações endócrinas 
Alterações endócrinas são encontradas tanto em pacientes com AN quanto com
BN, porém a observação de uma menor gravidade das complicações nesta última pode
ser explicada pela ausência de perda de peso significativa em pacientes com BN. 
Embora a amenorreia venha a se constituir em um dos critérios diagnósticos para
AN, ela pode ocorrer também nos pacientes de peso normal que apresentem BN. O eixo
hipotálamo-hipófise-gonadal está alterado mesmo em pacientes com peso adequado,
devido à redução na pulsatilidade da gonadorelina [luteinizing hormone releasing hormone
(LHRH)] e consequente diminuição dos níveis de hormônio luteinizante [luteinizing
hormone (LH)], hormônio folículo estimulante [folliclestimulating hormone (FSH)] e
estradiol, resultando em um quadro de hipogonadismo hipogonadotrófico com
irregularidade menstrual conduzindo a amenorreia. Apesar do mecanismo da redução
desta pulsatilidade ser desconhecido, especula-se que esteja relacionado a
concentrações anormais de neurotransmissores cerebrais, principalmente da serotonina.
A amenorréia pode preceder ou ser concomitante à perda de peso em até um terço das
pacientes; podendo persistir até a recuperação de um peso mínimo saudável. A
amenorreia pode ser acompanhada de várias anormalidades: regressão dos ovários para
estágios pré-puberais com múltiplos pequenos folículos, regressão do tamanho mamário
e, às vezes, perda parcial dos pelos pubianos. O útero, também se encontra diminuído e
observam-se mudanças atróficas na parede vaginal levando a dispareunia e diminuição
da libido. A infertilidade pode ocorrer, porém ovulações ocasionais podem acontecer. 
A percentagem de gordura é determinante da menarca (acima de 17% de gordura
corporal), sendo a leptina provavelmente o elo entre o tecido adiposo e o eixo gonadal.
Foram relatados níveis reduzidos de leptina na AN, uma vez que seus níveis se
correlacionam com a massa de tecido adiposo. A leptina foi descoberta em 1994 e
consiste de um hormônio polipeptídeo com 167 aminoácidos sendo, um produto do gene
“ob” nos adipócitos. Este hormônio parece controlar a função reprodutiva e a ingestão
alimentar por ação hipotalâmica. Tem efeito modulador na reprodução e também pode
contribuir para anovulação na anorexia nervosa. 
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Apesar de mais rara, a AN, quando ocorre no sexo masculino, está acompanhada
de níveis baixos de testosterona, FSH e LH, associados a uma redução do volume
testicular com oligo ou azospermia. Outra característica é a redução da libido que pode
persistir mesmo após a recuperação do peso corporal. 
Na AN, a vasopressina [vasoprossin (AVP)] é liberada mais lentamente ou de forma
errática em resposta as alterações osmóticas e uma minoria dos pacientes pode
apresentar diabetes insípido parcial, responsivo à administração de AVP.
O nível basal de hormônio do crescimento está aumentado na AN e BN,
possivelmente sem relevância clínica, pois não há ocorrência dos efeitos anabólicos do
mesmo. O mecanismo de elevação do hormônio do crescimento [growth hormone (GH)]
permanece sem explicação. Talvez o estímulo para a sua produção decorra da redução
da produção do somatomedina C [insulin-like growth factor 1 (IGF-I)] pelo fígado. Na
desnutrição, assim como na AN, observam-se níveis diminuídos de IGF-I.
Hipercortisolemia, elevação do cortisol livre urinário e alteração do ritmo circadiano
do cortisol podem estar presentes tanto em pacientes com baixo peso que apresentam
AN quanto em pacientes com peso normal que apresentem BN. Os níveis de
corticotropina [adrenocorticotropic hormone(ACTH)] são normais, porém inapropriados
para os níveis elevados de cortisol plasmático e urinário. Há ausência de supressão do
cortisol basal com baixas doses de dexametasona, o que indica ativação anormal do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal, semelhante ao que ocorre nos quadros de depressão
endógena, caracterizando um quadro chamado de “pseudocushing”. 
Em relação ao eixo tireotrófico, há redução dos níveis de tri-iodotironina (T3) e
tiroxina (T4), elevação dos níveis de T3 reverso e níveis normais ou pouco diminuídos do
hormônio tireoestimulante [thyroid-stimulating hormone (TSH)] como ocorre na chamada
Síndrome do Eutiroidiano Doente.13 Há umaresposta exagerada do TSH ao hormônio
liberador de tireotrofina [thyrotropin-releasing hormone (TRH)], tal como ocorre na
desnutrição. A redução dos níveis de T3, provavelmente ocorre por uma redução na
conversão periférica de T4 à T3 como mecanismo adaptativo à desnutrição. Clinicamente,
o paciente pode apresentar pele seca e amarelada (hipercarotenemia), constipação,
intolerância ao frio, bradicardia, e aumento do tempo de relaxamento do reflexo Aquileu,
achado frequente no hipotiroidismo. 
Alterações ósseas e do crescimento 
A puberdade e a adolescência são períodos críticos para o desenvolvimento do
esqueleto, sendo responsáveis por 15% da estatura final adulta. Determinadas
enfermidades que ocorrem nesta época da vida interferirão no ganho de massa óssea,
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sendo incerto que a proliferação óssea possa ocorrer após esta fase crítica do
desenvolvimento puberal. Em 50% das mulheres com AN, a densidade mineral óssea
está há mais de dois desvios padrões abaixo do normal. Este comprometimento ocorre
tanto no osso trabecular quanto no cortical.16,17 A má nutrição reduz a formação nova de
osso (“turnover”), que associada à puberdade atrasada decorrente da redução do
estrogênio endógeno, ao hipercortisolismo, à diminuição da ingestão de cálcio, proteínas
e vitamina D, favorecem à queda da densidade mineral óssea, levando a uma diminuição
ou suspensão do crescimento ósseo linear. Quando a AN ocorre na fase precoce da
puberdade, pode ocorrer osteopenia ou até mesmo osteoporose irreversível, favorecendo
a ocorrência de fraturas patológicas. A osteopenia também pode ocorrer no sexo
masculino, em decorrência da diminuição da testosterona.
Alterações hidroeletrolíticas 
Neste grupo se encontra uma das complicações mais frequentes dos TA e de maior
risco para o desenvolvimento de arritmias cardíacas: a hipocalemia, que é causada pelo
vômito, desnutrição e abuso de medicamentos depletores de potássio (diuréticos e
laxantes). Os sintomas incluem fraqueza, confusão, náusea, palpitações, arritmia, poliúria,
dor abdominal e constipação. A hipomagnesemia pode acompanhar a hipocalemia em
30% dos casos. A hiponatremia é comum na AN e pode ser uma consequência da grande
ingestão de água ou às flutuações do hormônio antidiurético [antidiuretic hormone (ADH)].
A hiperfosfatemia pode ser consequência da desnutrição ou surgir após a realimentação
como parte da chamada síndrome de realimentação, que veremos logo a seguir. 
Os distúrbios do equilíbrio ácido-base ocorrem com maior frequência nos casos de
uso de laxativos ou de diuréticos e também com a prática de vômitos autoinduzidos,
resultando, respectivamente, em acidose metabólica e alcalose metabólica hipocalêmica. 
Alterações hematológicas 
A anemia e a leucopenia são achados frequentes na AN e BN. A anemia pode estar
presente em 30% dos casos e é, usualmente, do tipo normocítica e normocrômica.
Porém, também pode ocorrer anemia do tipo ferropriva, em decorrência da deficiência de
ingestão de ferro ou de sangramento retal por uso excessivo de laxativos; ou a anemia
macrocítica por deficit de vitamina B12 ou folato, leucopenia com linfocitose relativa e
trombocitopenia.
Uma hipoplasia da medula pode ocorrer em pacientes bulímicos, que é secundária
ao uso de laxativos contendo fenolftaleína (tóxicos para a medula). Já foi descrito um
caso de BN associada à redução dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K.
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Alterações dos fâneros e alterações visuais 
Uma pele pálida, seca, sem brilho e, por vezes coberta por uma fina camada de
pelos (lanugo) são achados frequentes na AN. O lanugo pode decorrer de uma redução
da atividade da enzima 5-alfa redutase e/ou do estado de hipotiroidismo. Pode ser ainda
observada uma coloração amarelada da pele, decorrente dos níveis elevados de
caroteno. 
A diminuição dos caracteres sexuais secundários e a perda do contorno do quadril
e nádegas são outros achados comuns da AN. Os pelos e cabelos encontram-se ralos,
finos e opacos, muitas vezes quebradiços e avermelhados (típicos da desnutrição).24 As
unhas podem se encontrar quebradiças e com crescimento lento, favorecendo o
desenvolvimento de onicomicoses.
Úlceras ou escarificações dorsais da superfície das mãos e a presença de calos
nos dedos podem ser observados em decorrência dos vômitos excessivos e foram
descritos em 1979, por Gerald Russel. O nome “Sinal de Russel” foi dado a estas lesões
que ocorrem como resultado de um trauma na pele, secundário ao uso das mãos como
instrumento indutor dos vômitos. As lesões podem aparecer em qualquer lugar do dorso
das mãos muito embora se situem mais usualmente na junção metacarpo-falangeana.
Podem ser superficiais ou progredirem para calosidade hiperpigmentada com
escarificações. Catarata, atrofia do nervo óptico e degeneração da retina podem também
acompanhar a inanição.
Alterações cardiovasculares 
A hipotensão arterial pode ser encontrada em até 85% dos pacientes com AN e
resulta do estado de depleção crônica de volume circulante. O paciente apresenta
sintomas compatíveis com uma hipotensão postural podendo ocorrer até uma franca
síncope. Pode ser encontrada bradicardia decorrente da redução do metabolismo em
adaptação a inanição, por alterações na conversão do T4 em T3 ou por hiperatividade
vagal. A taquicardia pode também ocorrer como resposta à desidratação. 
A desnutrição decorrente da AN pode conduzir à atrofia do músculo cardíaco e a
uma redução da massa ventricular esquerda com consequente desenvolvimento de
prolapso mitral. A insuficiência mitral clinicamente significativa é pouco freqüente,
raramente sendo necessário tratamento. 
Várias alterações eletrocardiográficas podem ser encontradas na AN: intervalo QT
prolongado, baixa voltagem do complexo QRS, alterações do segmento ST. As ondas T e
U podem estar presentes devido a distúrbios eletrolíticos (hipomagnesemia e
hipopotassemia). Os pacientes com anorexia nervosa apresentam risco de
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desenvolvimento de morte súbita, principalmente se há hipocalemia e hipoalbuminemia
com prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia pode induzir o aparecimento de
arritmias graves, como torsade de pointes e fibrilação ventricular. Nestes casos estão
contraindicados os medicamentos com potencial efeito arritmogênico (fenotiazinas,
antidepressivos tricíclicos etc). Ao ecocardiograma, podem-se observar alterações da
câmara ventricular esquerda com diminuição da função sistólica, prolapso da válvula
mitral e derrame pericárdico, sendo estas alterações reversíveis com o tratamento.
É importante aqui ressaltar que, durante o tratamento os pacientes com AN podem
apresentar a chamada síndrome de realimentação. Esta síndrome é caracterizada por um
colapso cardiovascular após a introdução da alimentação em um paciente desnutrido.
Ocorre devido a sobrecarga de ingestão calórica na presença de reduzida capacidade do
sistema cardiovascular. 
Alterações pulmonares 
O edema pulmonar pode ocorrer secundário à falência cardíaca congestiva na
síndrome de realimentação. Observa-se mais raramente o pneumomediastino, secundário
à bronco-aspiração em decorrência dos vômitos excessivos. A taquipneia pode decorrer
da acidose metabólica (uso de laxantes) e também dos quadros clínicos supracitados. A
bradipneia ocorre em resposta à alcalose metabólica decorrente da prática de vômitos. 
Alterações renais 
A concentração urinária pode estar reduzida devidoa níveis flutuantes de ADH
(alteração hipotalâmica promovendo diabetes insipidus parcial) e da grande ingestão de
líquidos de baixa caloria. A redução da osmolaridade da medula renal (denominado de
fenômeno da medula lavada), a inanição e a diminuição da ureia levam também a
diminuição da concentração urinária. Como consequência da desidratação, pode ocorrer
azotemia pré-renal em até 70% dos pacientes com anorexia nervosa.
A hipocalemia decorrente das práticas compensatórias pode determinar uma
alteração tubular renal, conhecida como nefropatia hipocalêmica. A desidratação crônica e
os níveis elevados de oxalato de cálcio favorecem ao desenvolvimento de cálculos renais.
O excesso de atividade física pode estar associado com hematúria que se normaliza após
a realimentação e hidratação.
Alterações gastrointestinais 
A constipação está entre as manifestações mais frequentes na AN e BN e decorre
do uso de laxantes que, se utilizados em longo prazo, podem levar a danos irreversíveis
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ao cólon intestinal (cólon catártico). Nos pacientes com características purgativas pode se
observar eritema do palato, faringe e gengiva e alterações dentárias como erosão do
esmalte dentário que fica com aspecto liso e opaco. Os dentes mais acometidos são os
incisivos e caninos; as cúspides dentárias podem se apagar reduzindo a altura do dente e
há também um aumento da incidência de cáries. 
O aumento das glândulas parótidas é mais comum na BN. Os alimentos com alto
teor de carboidratos podem causar intensa estimulação das glândulas, resultando em
uma hipertrofia. A regurgitação contendo ácido gástrico, a alcalose metabólica, a
desnutrição e, o aumento do estímulo autonômico secundário a estimulação dos
receptores linguais gustativos aumentam a liberação de enzimas proteolíticas
pancreáticas contribuindo também para a parotidite. A frequência e a gravidade da
hipertrofia se correlacionam com a frequência dos vômitos e ocorre entre 10 %e 50% das
pacientes com BN. Geralmente o comprometimento é bilateral e indolor, mas raramente
acomete as glândulas submandibulares. A hiperamilasemia acompanha a hipertrofia
glandular salivar, desaparecendo com a descontinuidade dos vômitos. 
A dilatação gástrica pode ocorrer como complicação na fase de realimentação
abrupta ou nos casos de ingestão de grandes quantidades de alimentos. Observa-se
também um retardo no esvaziamento gástrico tanto nos pacientes com AN quanto BN, os
quais se queixam de sensação de plenitude pós – prandial e distensão abdominal. Os
vômitos frequentes levam à perda do reflexo da náusea e ao relaxamento do esfíncter
esofagiano inferior, dessa forma podem ser induzidos espontaneamente. Os vômitos
frequentes também podem levar à esofagite e ao sangramento da mucosa intestinal
culminando com uma laceração grave (síndrome de Mallory-Weiss). Infartos entéricos
decorrentes da Síndrome da artéria mesentérica superior podem ocorrer na AN.4 A
pancreatite aguda é uma rara complicação na BN, podendo ser secundária aos ECA ou
ao uso abusivo de diuréticos. Elevações das enzimas hepáticas são descritas no período
de realimentação e nos pacientes que utilizam xarope de ipeca como emético.
Adenoma Tóxico
Um adenoma funcionante hipersecretor de T3 e T4 causa hipertireoidismo. Estas
lesões iniciam na forma de um nódulo pequeno e de funcionamento autônomo que
aumenta lentamente suas dimensões, produzindo quantidades excessivas de hormônios
da tireoide. Isso suprime gradualmente a secreção endógena de TSH, resultando em uma
redução da função do lobo glandular contralateral (Figura 7-39). O paciente típico é um
indivíduo com mais idade (geralmente > 40 anos de idade) no qual se verificou
crescimento recente de um nódulo de tireoide antigo. São observados sintomas de perda
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de peso, fraqueza, dispneia, palpitações, taquicardia e intolerância ao calor. A
oftalmopatia infiltrativa nunca está presente. 
O exame físico revela um nódulo definido unilateral, com muito pouco tecido
tireóideo no lado contralateral. Os exames laboratoriais em geral revelam uma supressão
do TSH e uma elevação dos níveis séricos de T3, frequentemente com apenas uma
elevação limítrofe dos níveis de T4L. A cintilografia revela que o nódulo é quente, com
diminuição ou ausência da função do lobo contralateral. Os adenomas tóxicos geralmente
são adenomas foliculares benignos e quase nunca são malignos. 
O tratamento com iodo radiativo costuma ser eficaz e atrativo, uma vez que o lobo
contralateral pode ser poupado dos efeitos destrutivos da radiação, e o paciente pode
permanecer eutireoideo. O tratamento com iodo radiativo em dose de 20 a 30 mCi
normalmente é necessário para destruir a neoplasia benigna. Caso sejam utilizados
fármacos antitireoidianos no pré-tratamento do paciente, é importante que o TSH sérico
permaneça baixo de modo que o lobo contralateral não seja estimulado a absorver o iodo
radiativo. A cirurgia é uma opção caso o nódulo seja muito grande e esteja causando
sintomas obstrutivos como disfagia, pressão no pescoço ou dificuldades respiratórias. Os
fármacos antitireoidianos podem ser utilizados para normalizar a função da tireoide antes
do iodo radiativo ou da cirurgia, mas não são uma boa solução a longo prazo, uma vez
que, ao contrário da situação da doença de Graves, as remissões não ocorrem. 
Bócio Tóxico Multinodular 
Este distúrbio geralmente ocorre em pacientes idosos com bócio multinodular
eutireoideo de longa duração. O paciente apresenta taquicardia, insuficiência cardíaca ou
arritmia e ocasionalmente perda de peso, nervosismo, fraqueza, tremores e sudorese. O
exame físico revela um bócio multinodular que pode ser pequeno ou bastante grande,
podendo até mesmo estender-se para a região subesternal. Os exames laboratoriais
revelam uma supressão do TSH e uma elevação dos níveis séricos de T3, com uma
elevação menos pronunciada do T4. O exame com radiocontraste pode revelar múltiplos
nódulos funcionantes na glândula ou ocasionalmente uma distribuição irregular do iodo
radiativo. 
O hipertireoidismo em pacientes com bócios multinodulares de longa duração pode
ser precipitado pela administração de doses farmacológicas de fármacos que contenham
iodo (denominado fenômeno de Jod-Basedow ou hipertireoidismo induzido por iodo). A
fisiopatologia do hipertireoidismo induzido por iodo é desconhecida, porém provavelmente
envolve a incapacidade de alguns nódulos tireóideos de adaptar-se a uma carga de iodo,
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tendo como resultado um excesso de produção hormonal. Este é um dos mecanismos
para o desenvolvimento do hipertireoidismo após a administração do antiarrítmico que
contém iodo, a amiodarona (ver adiante). 
O manejo do bócio nodular tóxico pode ser difícil, uma vez que os pacientes
frequentemente são mais idosos e apresentam comorbidades associadas. O controle
deste estado hipertireóideo com fármacos antitireoidianos seguido de iodo radiativo é o
tratamento de escolha. Caso o bócio seja muito grande, pode ser realizada uma
tireoidectomia se o paciente for um bom candidato à cirurgia. 
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Problema 2
Anatomia
A relação anatômica das zonas fetal e definitiva é mantida até o nascimento,
momento no qual a zona fetal gradualmente desaparece, com uma consequente redução
no peso adrenocortical nos três meses após o nascimento. Durante os próximos três
anos, o córtex suprarrenal adultodesenvolve-se a partir de células da camada externa do
córtex e diferencia-se nas três zonas adultas: glomerulosa, fasciculada e reticular. 
As glândulas suprarrenais adultas, com um peso combinado de 8a10 g, situam-se
no retroperitônio acima ou medialmente aos polos superiores dos rins (Figura 9-1). Uma
cápsula fibrosa circunda a glândula; o córtex é responsável por 90% do peso suprarrenal
e a medula interna é responsável por aproximadamente 10%. 
O córtex suprarrenal é ricamente vascularizado e recebe seu suprimento arterial
principal de ramos da artéria frênica inferior, artérias renais e aorta. Estas pequenas
artérias formam um plexo arterial entre a cápsula e penetram por um sistema sinusoidal
que, por sua vez, penetra no córtex e na medula, drenando para uma única veia em cada
glândula. A veia suprarrenal direita drena diretamente para a face posterior da veia cava;
a veia suprarrenal esquerda penetra na veia renal esquerda. Estas características
anatômicas são responsáveis pelo fato de ser relativamente mais fácil cateterizar a veia
suprarrenal esquerda do que a veia suprarrenal direita. 
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Anatomia microscópica 
Histologicamente, o córtex adulto é composto por três zonas: uma zona
glomerulosa externa, uma zona fasciculada e uma zona reticular interna (Figura 9-2). No
entanto, as duas zonas internas aparentemente funcionam como uma unidade (ver
adiante). 
A zona glomerulosa, que produz aldosterona e constitui aproximadamente 15% do
volume cortical adulto, é deficiente em atividade da 17cx-hidroxilase e, desse modo, não
pode produzir cortisol ou androgênios. A zona glomerulosa carece de uma estrutura bem
definida, e as pequenas células pobres em lipídeos encontram-se esparsas abaixo da
cápsula suprarrenal. 
A zona fasciculada consiste na camada mais espessa do córtex suprarrenal, sendo
responsável por 75% do córtex e produz cortisol e androgênios. As células da zona
fasciculada são maiores e contêm mais lipídeos, sendo denominadas células claras.
Estas células estendem-se em colunas a partir da estreita zona reticular para a zona
glomerulosa ou para a cápsula. 
A zona reticular interna circunda a medula e também produz cortisol e androgênios.
As células compactas dessa zona estreita são deficientes em um conteúdo lipídico
significativo, porém contêm grânulos de lipofucsina. 
As zonas fasciculada e reticular são reguladas pelo ACTH; o excesso ou a
deficiência deste hormônio altera sua estrutura e função. Assim, ambas as zonas sofrem
uma atrofia quando existe deficiência de ACTH; quando o ACTH está presente em
excesso, ocorre hiperplasia e hipertrofia destas áreas. Além disso, a estimulação crônica
com ACTH leva a uma depleção gradual dos lipídeos das células claras da zona
fasciculada na junção das duas zonas; estas células ficam com a aparência característica
das células reticulares compactas. Com o estímulo excessivo crônico, as células
reticulares compactas estendem-se para fora e podem alcançar a cápsula externa.
Acredita-se que as células da zona fasciculada podem responder agudamente ao
estímulo do ACTH com um aumento da produção de cortisol, enquanto as células
reticulares mantêm uma secreção de glicocorticoide basal que é induzida pelo estímulo
prolongado de ACTH. 
Biossíntese de Cortisol e Androgênios Suprarrenais
Esteroidogênese 
Os principais hormônios secretados pelo córtex suprarrenal são o cortisol, os
androgênios e a aldosterona. Os átomos de carbono na molécula esteroide são
numerados conforme demonstrado na Figura 9-3, e as principais vias biossintéticas e
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intermediários hormonais estão ilustrados nas Figuras 9-4 e 9-5. O esquema de síntese
esteroidogênica suprarrenal foi esclarecido por análises das enzimas esteroidogênicas. A
maioria dessas enzimas pertence à família das oxigenases do citocromo P450. Na
mitocôndria, o gene CYP11A, localizado no cromossomo 15, codifica a P450scc, a enzima
responsável para a clivagem da cadeia lateral de colesterol. O CYP11B1, um gene
localizado no cromossomo 8, codifica o P450cll, outra enzima mitocondrial, a qual media a
1113-hidroxilação na zona reticular e na zona fasciculada. Esta reação converte o 11-
desoxicortisol em cortisol e a 11-desoxicorticosterona (11-DOC) em corticosterona. Na
zona glomerulosa, o CYP11B2, também localizado no cromossomo 8, codifica a enzima
P450aldo, também como conhecida como aldosterona sintetase. A P450aldo media a
11B-hidroxilação, a 18-hidroxilação e a 18-oxidação para converter a 11-DOC em
corticosterona, 18-hidroxicorticosterona e aldosterona, respectivamente. No retículo
endoplasmático, o gene CYP17, localizado no cromossomo 10, codifica uma única
enzima, a P450c17, a qual media tanto a atividade da 17 a-hidroxilase e a atividade da
17,20-liase, e o gene CYP21A2 codifica a enzima p450c21, a qual media a 21-
hidroxilação da progesterona e a 17-hidroxiprogesterona. A 313-hidroxiesteroide
desidrogenase: as atividades da d 5'4-isomerase são mediadas por uma única enzima
microssomal não P450.
 
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A. Zonas e esteroidogênese 
Devido às diferenças enzimáticas
entre a zona glomerulosa e as duas zonas
internas, o córtex suprarrenal funciona como
duas unidades separadas, com diferentes
regulações e produtos secretores. Assim, a
zona glomerulosa, a qual produz
aldosterona, não possui atividade de 17a-
hidroixilase e não pode sintetizar a 17a-
hidroixipregnenolona e 17a-
hidroixiprogesterona, as quais são
precursoras do cortisol e dos androgênios
suprarrenais. A síntese de aldosterona por
esta zona é primariamente regulada pelo
sistema renina-angiotensina e pelo potássio.
A zona fasciculada e a zona reticular
(ver Figura 9-4) produzem cortisol,
androgênios e pequenas quantidades de
estrogênios. Estas zonas, reguladas
principalmente pelo ACTH, não expressam o
gene CYP11B2 (codificando a P450aldo) e,
portanto, não podem converter a 11-DOC em aldosterona.
B. Captação e síntese de colesterol 
A síntese de cortisol e androgênios pela zona fasciculada e reticular inicia com o
colesterol, assim como a síntese de todos os hormônios esteroides. As lipoproteínas
plasmáticas são uma fonte importante de colesterol suprarrenal, apesar de ocorrer a
síntese no interior da glândula a partir do acetato. A LDL é responsável por
aproximadamente 80% do colesterol fornecido à glândula suprarrenal. Uma pequena
reserva de colesterol livre está disponível no interior da glândula para a síntese rápida de
esteroides quando a suprarrenal for estimulada. Quando ocorre o estímulo, também
ocorre um aumento da hidrólise dos ésteres de colesteril armazenados, aumento da
captação das lipoproteínas plasmáticas e aumento da síntese de colesterol no interior da
glândula. A resposta aguda a um estímulo esteroidogênico é mediada pela proteína
reguladora esteroidogênica aguda (StAR). Essa fosfoproteína mitocondrial potencializa o
transporte do colesterol a partir da membrana mitocondrial externa para a interna.
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Mutações do gene StAR resultam em uma hiperplasia suprarrenal lipoide congênita com
deficiências severas de cortisol e aldosterona ao nascimento. 
C. Metabolismo do colesterol
A conversão do colesterol em pregnenolona é a etapa limitadora na
esteroidogênesesuprarrenal e o principal local de ação do ACTH na suprarrenal. Esta
ocorre na mitocôndria e envolve duas hidroxilações e então a clivagem da cadeia lateral
do colesterol. Uma enzima, a CYP11A, media este processo; cada etapa requer oxigênio
molecular e um par de elétrons. Este último é doado pela NADPH à adrenodoxina-
redutase (ferredoxina redutase), uma flavoproteína, e então à adrenodoxina, uma proteína
ferro-sulfúrica, e finalmente à CYPl IA. A adrenodoxina redutase e a adrenodoxina
também estão envolvidas na ação da CYP11B2 (ver anteriormente). O transporte de
elétrons para o citocromo P450 microssomial envolve a P450 redutase, uma flavoproteína
diferente da adrenodoxina redutase. A pregnenolona é transportada para fora da
mitocôndria antes que ocorra nova síntese de esteroides. 
D. Síntese de cortisol
A síntese de cortisol é realizada por meio da 17a.-hidroxilação da pregnenolona
pela CYP17 no interior do retículo endoplasmático liso, a fim de formar a 17a-
hidroxipregnenolona. Este esteroide é então convertido em 17a-hidroxiprogesterona após
a conversão de sua ligação dupla 5,6 em uma ligação dupla 4,5 pelo complexo de
enzimas 3B-hidroxiesteroide-desidrogenase: ∆5'4-oxosteroide isomerase, o qual também
está localizado no retículo endoplasmático liso. Uma via alternativa, porém aparentemente
menos importante na zona fasciculada e reticular é a da pregnenolona em progesterona
em 17a-hidroxiprogesterona (ver Figura 9-4). 
A etapa seguinte, novamente microssomal, envolve a 21-hidroxilação pela
CYP21A2 da 17a-hidroxiprogesterona para formar o 11-desoxicortisol; esse composto é
futuramente hidroxilado no interior da mitocôndria pela 11B-hidroxilação (CYP11B2) para
formar o cortisol. A zona fasciculada e a zona reticular também produzem a 11-DOC, a 18-
hidroxidesoxicorticosterona e a corticosterona. No entanto, conforme observado
anteriormente, a ausência da enzima mitocondrial CYP11B2 previne a produção de
aldosterona por estas zonas do córtex suprarrenal (Figura 9-5). A secreção de cortisol em
condições normais (i. e., sem estresse) varia entre 8 e 25 mg/dia (22-69 µmol/dia) com
uma média de aproximadamente 9,2 mg/dia (25 µmol/dia) - taxas inferiores aos cálculos
prévios. 
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E. Síntese de androgênios 
A produção de androgênios suprarrenais a partir da pregnenolona e da
progesterona necessita de uma 17a.-hidroxilação prévia (CYP 17) e, desse modo, não
ocorre na zona glomerulosa. A principal produção quantitativa de androgênios ocorre por
meio de conversão da 17a-hidroxipregnenolona em um composto de 19 carbonos
(esteroides C-19), DHEA e seu conjugado sulfatado, o sulfato de DHEA. Assim, a 17a-
hidroxipregnenolona é submetida à remoção de sua cadeia lateral de dois carbonos na
posição C17 pela 17,20-desmolase (CYP17), deixando o DHEA com um grupo cetônico
em C17. O DHEA é então convertido a sulfato de DHEA por uma sulfoquinase suprarrenal
reversível. O outro grande androgênio suprarrenal, a androstenediona, é produzido
principalmente a partir do DHEA, mediado pelo CYP17, e possivelmente a partir da 17a-
hidroxiprogesterona, também pelo CYP17. A androstenediona pode ser convertida em
testosterona, apesar de a secreção suprarrenal deste hormônio ser mínima. Os
androgênios suprarrenais, o DHEA, o sulfato de DHEA e a androstenediona possuem
uma atividade androgênica intrínseca mínima, e eles contribuem para a androgenicidade
por meio de sua conversão periférica em androgênios mais potentes: a testosterona e a
di-hidrotestosterona. Apesar de o DHEA e o sulfato de DHEA serem secretados em
grandes quantidades, a androstenediona é qualitativamente mais importante, uma vez
que ela é prontamente convertida perifericamente em testosterona. Devemos ressaltar
que estudos recentes identificaram a síntese de hormônios esteroides nos tecidos
nervoso e cardíaco, onde aparentemente agem como fatores parácrinos ou autócrinos. As
enzimas esteroidogênicas (p. ex., a 3B-hidroxiesteroide desidrogenase e a aromatase)
são expressas em vários tecidos. 
Regulação da Secreção
A. Secreção de CRH e ACTH 
O ACTH é o hormônio trófico da zona fasciculada e reticular e o principal regulador
de cortisol e da produção de androgênios suprarrenais, apesar de outros fatores
produzidos na suprarrenal, incluindo neurotransmissores, neuropeptídeos e óxido nítrico
também desempenham uma função. Por sua vez, o ACTH é regulado pelo hipotálamo e
pelo sistema nervoso central por meio de neurotransmissores e hormônio liberador de
corticotrofina (CRH) e arginina vasopressina (AVP). O controle neuroendócrino da
secreção de CRH e ACTH envolve três mecanismos. 
B. Efeitos do ACTH sobre o córtex suprarrenal 
A administração de ACTH leva à rápida síntese e secreção de esteroides; os níveis
plasmáticos desses hormônios elevam-se em minutos. O ACTH aumenta a síntese de
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RNA, DNA e proteínas. A estimulação crônica causa hiperplasia e hipertrofia
adrenocortical; ao contrário, a deficiência de ACTH resulta em uma redução da
esteroidogênese e é acompanhada de uma atrofia adrenocortical, redução do peso da
glândula e redução do conteúdo proteico e de ácidos nucleicos. 
C. ACTH e esteroidogênese
O ACTH liga-se a receptores de membrana de alta afinidade, ativando desse modo
a adenilciclase e aumentando a adenosina cíclica monofosfato, a qual, por sua vez, ativa
as fosfoproteína quinases (Figura 9-6), incluindo a StAR. A ação do ACTH resulta em um
aumento da formação do colesterol livre como consequência do aumento da atividade da
estearase do colesterol e redução da sintetase de ésteres de colesteril, assim como um
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aumento da captação de lipoproteínas pelo córtex suprarrenal. Este processo estimula a
etapa limitadora de entrega de colesterol na enzima de clivagem da cadeia lateral
(P450cc ou CYP11A1) para a conversão em ∆5-pregnenolona, iniciando a
esteroidogênese. 
D. Controle neuroendócrino
A secreção de cortisol é intimamente regulada pelo ACTH e os níveis plasmáticos
de cortisol se equivalem aos de ACTH (Figura 9-7). Existem três mecanismos de controle
neuroendócrino: 
1) Secreção episódica e ritmo circadiano de ACTH,
2) Responsividade ao estresse do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR), e
3) Inibição por retroalimentação pelo cortisol da secreção de ACTH. 
1. Ritmo circadiano – O ritmo circadiano é baseado em secreções episódicas; ele
é resultante de eventos no sistema nervoso central os quais regulam o número e a
magnitude dos episódios secretórios de CRH e ACTH. A secreção de cortisol é baixa no
fmal da noite e continua a diminuir nas primeiras horas de sono, quando os níveis
plasmáticos de cortisol podem ser indetectáveis. Durante a terceira e a quinta horas de
sono há um aumento da secreção; porém os maiores episódios secretórios iniciam entre a
sexta e a oitava horas de sono (ver Figura 9-7) e então iniciam um declínio à medida que
ocorre o despertar. Aproximadamente metade do cortisol diário total é secretado durante
esse período. A secreção de cortisol declina gradualmente durante o dia, com menos
episódios secretórios com magnitude menor; no entanto, há um aumento da secreção de
cortisol em resposta à alimentação e exercícios.
Apesar de este padrão geral ser consistente, existe uma variabilidade intra e
interindividual, e o ritmo circadiano pode ser alterado por mudanças no padrão de sono,
exposição à luz e ao escuro e momentos de alimentação. O ritmo tambémé alterado por 
1) Estresses físicos como enfermidades graves, cirurgia, trauma ou desnutrição; 
2) Estresse fisiológico, incluindo ansiedade severa, depressão endógena e a fase 
maníaca da psicose maníaco-depressiva;
3) Distúrbios do sistema nervoso central e da hipófise;
4) Síndrome de Cushing;
5) Doença hepática e outras condições que afetem o metabolismo do cortisol;
6) Insuficiência renal crônica; e
7) Alcoolismo.
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A cipro-heptadina inibe o ritmo circadiano, possivelmente devido a seus efeitos
antisserotoninérgicos, enquanto outros fármacos em geral não apresentam outros efeitos. 
2. Resposta ao estresse – A secreção de cortisol e ACTH plasmático também são
caracteristicamente responsivos ao estresse físico. Assim, o ACTH plasmático e o cortisol
são secretados dentro de poucos minutos após o início de estresses como cirurgia e
hipoglicemia, e essas respostas abolem a periodicidade circadiana caso o estresse seja
prolongado. As respostas ao estresse originam-se no sistema nervoso central e
aumentam a CRH hipotalâmica e consequentemente a secreção hipofisária de ACTH. A
responsividade ao estresse do ACTH e cortisol plasmático é abolida por uma
administração prévia em altas doses de glicocorticoides e na síndrome de Cushing
espontânea; pelo contrário, a responsividade da secreção de ACTH é potencializada após
uma suprarrenalectomia. A regulação do eixo HHSR é ligada à regulação do sistema
imune. Por exemplo, a interleucina-1 (IL-1) estimula a secreção de ACTH e o cortisol inibe
a síntese de IL-1.
3. Retroalimentação inibitório – O terceiro grande regulador da secreção de
ACTH e cortisol é a retroalimentação inibitória pelos glicocorticoides da secreção de CRH,
ACTH e cortisol. A retroalimentação inibitória de glicocorticoide ocorre na hipófise e no
hipotálamo e envolve dois mecanismos distintos – retroalimentação inibitória rápida e
lenta.
A retroalimentação inibitória rápida da secreção de ACTH é taxa-dependente;
isto é, depende da taxa de aumento de glicocorticoides, porém não da dose administrada.
Esta fase é rápida (em minutos) e transitória (duração< 10 minutos), sugerindo mediação
de um mecanismo de receptores de glicocorticoides não citossólicos. 
A retroalimentação inibitória lenta é tempo e dose-dependente. Com a
administração continuada de glicocorticoides, os níveis de ACTH continuam a reduzir e
tornam-se sem reposta ao estímulo, resultando em uma supressão da liberação do CRH e
ACTH e atrofia da zona fasciculada e reticular. A supressão do eixo HHSR causa uma
falha na resposta ao estresse e aos estímulos. A retroalimentação lenta aparentemente
atua por meio do mecanismo de receptor clássico (ver adiante).
E. Efeitos do ACTH na regulação da produção de androgênio 
A produção de androgênios suprarrenais em adultos também é regulada pelo
ACTH; o DHEA e a androstenediona exibem uma periodicidade circadiana em
coordenação com o ACTH e o cortisol. Além disso, as concentrações plasmáticas de
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DHEA e androstenediona aumentam rapidamente com a administração de ACTH e são
suprimidas pela administração de glicocorticoides. O sulfato de DHEA, devido a sua taxa
de clearence metabólico lenta, não exibe um ritmo diurno. A existência de um hormônio da
adeno-hipófise, o qual regula a secreção de androgênio suprarrenal há muito vem sendo
preconizada, porém sem comprovação.
Circulação do Cortisol e Androgênios Suprarrenais
O cortisol e os androgênios suprarrenais circulam ligados a proteínas plasmáticas.
A meia-vida plasmática do cortisol (60-90 minutos) é determinada pela extensão da
ligação plasmática e pela taxa de inativação metabólica. 
Proteínas ligadoras do plasma 
O cortisol e os androgênios suprarrenais são secretados em um estado livre; no
entanto, esses hormônios ligam-se a proteínas plasmáticas ao entrar na circulação. O
cortisol liga-se principalmente à globulina ligadora de corticosteroides (CBG, transcortina)
e em menor proporção à albumina, enquanto os androgênios ligam-se principalmente à
albumina. Os esteroides ligados são biologicamente inativos; a fração livre ou sem ligação
é ativa. As proteínas plasmáticas podem proporcionar uma reserva de cortisol circulante
pela glândula; visto que não existem proteínas ligadoras na saliva, o cortisol salivar reflete
o cortisol livre. 
Cortisol Livre e Ligado 
Em condições normais, aproximadamente 10% do cortisol circulante é livre, cerca
de 75% é ligado à CBG e o restante é ligado à albumina. O nível plasmático de cortisol
livre é de aproximadamente 1 µg/ dL, e é este cortisol biologicamente ativo que é
regulado pelo ACTH. 
A. Globulina ligadora de Corticosteroides 
A globulina ligadora de corticosteroides (CBG) possui um peso molecular de
aproximadamente 50.000, é produzida pelo fígado e liga-se ao cortisol com grande
afinidade. A CBG no plasma tem uma capacidade de ligação de aproximadamente 25 µg/
dL. Quando as concentrações de cortisol plasmático totais elevam-se acima deste nível, a
concentração livre eleva-se rapidamente e excede sua fração normal de 10% do cortisol
total. É comum outros esteroides endógenos não afetarem significativamente a ligação do
cortisol à CBG; uma exceção é o período final da gestação, quando a progesterona pode
ocupar cerca de 25% dos locais de ligação da CBG. Os esteroides sintéticos não ligam-se
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significativamente à CBG – com exceção da prednisolona. Os níveis de CBG encontram-
se elevados nos estados de excesso de estrogênio (gestação; uso de estrogênios ou
contraceptivos orais), hipertireoidismo, diabetes, certos distúrbios hematológicos e de
forma genética. As concentrações de CBG encontram-se reduzidas na deficiência familiar
de CBG, hipotireoidismo e estados de deficiência de proteínas como doença hepática
severa ou síndrome nefrótica. 
B. Albumina 
A albumina possui uma capacidade muito maior para a ligação do cortisol, mas
com uma afinidade menor. Normalmente, liga aproximadamente 15% do cortisol
circulante, e essa proporção aumenta quando as concentrações totais de cortisol
excedem a capacidade de ligação da CBG. Os glicocorticoides sintéticos são
extensamente ligados à albumina (p. ex., 75% da dexametasona no plasma é ligada à
albumina). 
C. Ligação ao androgênio
A androstenediona, o DHEA e o sulfato de DHEA circulam fracamente ligados à
albumina. No entanto, a testosterona é fortemente ligada a uma globulina específica, a
globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG).
Metabolismo do Cortisol e Androgênios Suprarrenais
O metabolismo desses esteroides é capaz de torná-los inativos e aumentar sua
solubilidade em água, assim como sua conjugação subsequente com os grupos
glicuronida ou sulfato. Estes metabólitos conjugados inativos são mais rapidamente
excretados pelos rins. O fígado é o principal local de catabolismo e conjugação esteroide
e 90% destes esteroides metabolizados são excretados pelos rins. 
Conversão e excreção de cortisol 
O cortisol é extensamente modificado antes de sua excreção na urina; menos de 1
% do cortisol secretado aparece sem alterações na urina. 
A. Conversão hepática 
O metabolismo hepático do cortisol envolve várias conversões metabólicas dentre
as quais a mais importante (quantitativamente) é a inativação irreversível do esteroide
pelas ∆4-reductase, a qual reduz a ligação dupla 4,5 do anel A. O di-hidrocortisol, o
produto dessa reação, é convertido em tetra-hidrocortisol por uma 3-hidroxiesteroide
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desidrogenase. O cortisol também é convertido extensivamente pela 11B-hidroxiesteroide
desidrogenase em uma cortisona biologicamente inativa, que é então metabolizada pelas
enzimas descritas acima formando a tetra-hidrocortisona. O tetra-hidrocortisol e a tetra-
hidrocortisona podem ser alterados a fim de formar os ácidos cortoicos. Essas conversões
resultam na excreção de quantidades aproximadamente iguais de cortisol e metabólitos
de cortisona. O cortisol e a cortisona também são metabolizados em cortois e cortolonas
e em menor extensão por meio de outras vias (p. ex., 6B-hidroxicortisol). 
B. Conjugação hepática 
Mais de 95% dos metabólitos de cortisol e cortisona são conjugados pelo fígado e
entram novamente na circulação a fim de serem excretados na urina. A conjugação é feita
principalmente com o ácido glicurônico na posição 3a-hidroxil. 
C. Variações no clearence e metabolismo
O metabolismo do cortisol é alterado por várias circunstâncias. Ele é reduzido em
crianças e idosos. Encontra-se diminuído na doença hepática crônica, levando a uma
redução da excreção renal dos metabólitos de cortisol; no entanto, o nível de cortisol
plasmático permanece normal. O hipotireoidismo reduz tanto o metabolismo como a
excreção; por outro lado, o hipertireoidismo acelera estes processos. O clearence do
cortisol pode encontrar-se reduzido na desnutrição e anorexia nervosa e também está
diminuído na gestação devido aos níveis elevados de CBG. O metabolismo do cortisol e
6B-hidroxicortisol está aumentado no recém-nascido, na gestação, na terapia estrogênica
e em pacientes com doença hepática ou enfermidades crônicas severas. O metabolismo
do cortisol por esta via também está aumentado por fármacos que induzem as enzimas
microssomais hepáticas incluindo os barbitúricos, fenitoína, mitotano, aminoglutetimida e
rifampicina. Estas alterações geralmente têm importância fisiológica menor, uma vez que
os níveis de cortisol livre permanecem relativamente estáveis nestas condições. No
entanto, eles resultam em uma redução da excreção dos metabólitos urinários de cortisol
medidos como 17-hidroxicorticosteroides. Estas condições e fármacos possuem uma
influência maior sobre o metabolismo de glicocorticoides sintéticos e podem resultar em
níveis plasmáticos inadequados do glicocorticoide administrado devido ao clearence e
metabolismo rápidos. 
D. Ciclo cortisol-cortisona
A aldosterona é o principal mineralocorticoide no controle do intercâmbio do sódio e
potássio no néfron distal. Receptores de mineralocorticoides nos rins são responsáveis
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por esse efeito, e as sensibilidades dos receptores de glicocorticoides e
mineralocorticoides para o cortisol in vitro são similares. Pequenas alterações na
aldosterona afetam o intercâmbio de sódio e potássio enquanto o cortisol livre e
biologicamente ativo não, ainda que o cortisol circule em concentrações muito maiores.
Este paradoxo aparente é explicado por uma enzima intracelular – 11B-hidroxiesteroide
desidrogenase tipo 2 (11B-HSD2) – a qual metaboliza o cortisol em uma cortisona inativa
e protege o receptor mineralocorticoide da ligação ao cortisol (Figura 9-8). No entanto,
quando o cortisol circulante é extremamente alto (como na síndrome de Cushing severa),
esse pré-receptor do metabolismo do cortisol é superado e o receptor do
mineralocorticoide é ativado pelo cortisol, resultando em uma expansão de volume,
hipertensão e hipocalemia. O ingrediente ativo do alcaçuz (ácido glicirrízico) inibe a 11B-
HSD2 e proporciona ao cortisol um livre acesso ao receptor mineralocorticoide
desprotegido nos rins, ocasionando hipocalemia e hipertensão. Além disso, alguns tecidos
podem converter a cortisona inativa em cortisol com a isoforma denominada 11B-
hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11B-HSD1). A pele expressa esta enzima,
explicando porque o creme de cortisona pode ser efetivo. Além disso, o fígado expressa a
11B-HSD1 e pode ativar a cortisona em cortisol, completando dessa maneira o ciclo
cortisol-cortisona, de modo que os rins inativam o cortisol em cortisona e o fígado pode
reativar a cortisona em cortisol. A expressão da 11B-HSD1 no tecido adiposo pode
contribuir para a obesidade abdominal vista na síndrome metabólica sem
hipercortisolismo bioquímico. 
Conversão e excreção de androgênios suprarrenais 
O metabolismo dos androgênios suprarrenais resulta em degradação e inativação
ou na conversão periférica destes androgênios fracos em seus derivados mais potentes
testosterona e di-hidrotestosterona. O DHEA é prontamente convertido na suprarrenal em
sulfato de DHEA, o androgênio suprarrenal secretado em maior quantidade. O DHEA
secretado pela glândula também é convertido em sulfato de DHEA pelo fígado e rins, ou
pode ser convertido em ∆-androstenediona. O sulfato de DHEA pode ser excretado sem
nenhuma outra metabolização; no entanto, tanto ele como o DHEA também são
metabolizados em 7a e 16a derivados hidroxilados e por uma 17B redução em ∆5-
androstenediol e seu sulfato. A androstenediona é convertida em testosterona ou por uma
redução de sua ligação dupla 4,5 em etiocolanolona ou androsterona, a qual pode ser
convertida por uma redução 17a em etiocolanediol e androstanediol, respectivamente. A
testosterona é convertida em di-hidrotestosterona em tecidos sensíveis a androgênios por
uma redução 5B e, por sua vez, é principalmente metabolizada por uma 3a redução em
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androstenediol. Os metabólitos destes androgênios são conjugados como glucuronídeos
ou sulfatos e excretados na urina. 
Efeitos Biológicos dos Esteroides Suprarrenais
Glicocorticoides 
Apesar de os glicocorticoides serem chamados assim originalmente por causa da
sua influência sobre o metabolismo da glicose, eles atualmente são definidos como
esteroides que exercem efeitos pela ligação a receptores citosólicos específicos que
mediam as ações destes hormônios. Estes receptores de glicocorticoides estão presentes
em praticamente todos os tecidos e a interação glicocorticoide-receptor é responsável
pela maioria dos efeitos conhecidos destes esteroides. Alterações na estrutura dos
glicocorticoides levaram ao desenvolvimento de compostos sintéticos com maior atividade
glicocorticoide. A atividade aumentada desses compostos é ocasionada pelo aumento da
afmidade pelos receptores de glicocorticoides e retardo do clearence plasmático, o que
aumenta a exposição tecidual. Além disso, muitos desses glicocorticoides sintéticos
possuem efeitos mineralocorticoides desprezíveis e não ocasionam retenção de sódio,
hipertensão e hipocalemia. Esta seção descreve os mecanismos moleculares da ação dos
glicocorticoides e os efeitos sobre as funções metabólicas e os tecidos individuais.
Mecanismos moleculares 
A ação glicocorticoide é iniciada por meio da entrada do esteroide na célula e sua
ligação às proteínas receptoras de glicocorticoides. O complexo receptor de
glicocorticoides citoplasmático mais abundante inclui duas subunidades de 90-kDa da
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proteína de choque de temperatura (hsp) 90. Após a ligação, as subunidades de hsp90
dissociam-se e os complexos formados por hormônio ativado-receptor entram no núcleo e
interagem com os locais de aceitação de cromatina nuclear. O domínio ligador de DNA do
receptor é uma região rica em cisteína que, quando ocorre a quelação de zinco, assume
uma conformação chamada dedo de zinco. O complexo receptor-glicocorticoide age por
meio de dois mecanismos:1) Ligação a locais específicos no DNA nuclear, os elementos reguladores de
glicocorticoides; e
2) Interação com outros fatores de transcrição como o fator nuclear Kb, um
importante regulador dos genes de citocinas. 
Isso resulta em uma expressão alterada de genes específicos e na transcrição de
mRNAs específicos. As proteínas resultantes provocam a resposta glicocorticoide, a qual
pode ser estimulatória ou inibitória dependendo do gene específico e do tecido afetado.
Apesar de os receptores glicocorticoides serem similares em muitos tecidos, as proteínas
sintetizadas, em resposta aos glicocorticoides, variam amplamente e são o resultado da
expressão de genes específicos em diferentes tipos de células. Os mecanismos
responsáveis por esta regulação específica são desconhecidos. Análises de clones de
DNAs complementares para receptores de glicocorticoides humanos revelaram uma
sequência de aminoácidos com homologia acentuada entre os receptores de
glicocorticoides e receptores de outros hormônios esteroides (p. ex., mineralocorticoides,
estrogênio, progesterona), assim como com o hormônio tireóideo e o oncogene v-erb-A.
Apesar do domínio de ligação de esteroide do receptor de glicocorticoide conferir
especificidade para a ligação ao glicocorticoide, glicocorticoides como o cortisol e a
corticosterona ligam-se ao receptor de mineralocorticoide com uma afinidade igual à da
aldosterona. A especificidade do receptor de mineralocorticoide é mantida pela expressão
da 11B-HSD em tecidos classicamente sensíveis aos mineralocorticoides – o ciclo
cortisol-cortisona (ver anteriormente). 
Apesar dos complexos glicocorticoides-receptores e de sua regulação subsequente
da expressão genética serem responsáveis pela maioria dos efeitos dos glicocorticoides,
outros efeitos podem ocorrer por meio dos receptores de membrana do plasma. 
Agonistas e antagonistas dos glicocorticoides 
O estudo dos receptores de glicocorticoides levou à definição de agonistas e
antagonistas de glicocorticoides. Esses estudos também identificaram vários esteroides
com efeitos mistos denominados agonistas parciais, antagonistas parciais ou
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agonistas-antagonistas parciais. Além disso, novos receptores de ligação de
glicocorticoides estão sendo desenvolvidos e que possuem mais seletividade em termos
de ligação de receptores ou transcrição de genes específicos. 
A. Agonistas 
Em humanos, o cortisol, os glicocorticoides sintéticos (p. ex., prednisolona,
dexametasona), a corticosterona e a aldosterona são agonistas dos glicocorticoides. Os
glicocorticoides sintéticos possuem uma afinidade substancialmente maior para o receptor
de glicocorticoide, e estes apresentam uma maior atividade glicocorticoide do que o
cortisol quando presentes em concentrações equimolares. A corticosterona e a
aldosterona possuem uma afinidade substancial pelo receptor de glicocorticoide; no
entanto, suas concentrações plasmáticas normalmente são muito menores do que o
cortisol e estes esteroides não apresentam efeitos glicocorticoides fisiológicos
significativos. 
B. Antagonistas 
Os antagonistas dos glicocorticoides ligam-se aos receptores de glicocorticoides,
porém não provocam os eventos nucleares necessários para ocasionar uma resposta
glicocorticoide. Estes esteroides competem com os esteroides agonistas, como o cortisol
pelos receptores, e inibem as respostas agonistas. Outros esteroides possuem uma
atividade agonista parcial quando sozinhos (i.e., provocam uma resposta glicocorticoide
parcial). No entanto, em concentrações suficientes, eles competem com esteroides
agonistas pelos receptores e assim inibem competitivamente as respostas agonistas; isto
é, estes agonistas parciais podem funcionar como antagonistas parciais na presença de
glicocorticoides mais ativos. Esteroides como a progesterona, o 11-desoxicortisol, DOC,
testosterona e 17B-estradiol possuem efeitos antagonistas ou agonistas parciais; no
entanto, a função fisiológica desses hormônios na ação glicocorticoide provavelmente é
desprezível, uma vez que circulam em baixas concentrações. O agente antiprogestacional
mifepristona tem propriedades glicocorticoides antagonistas substanciais e tem sido
usado para bloquear a ação glicocorticoide em pacientes com síndrome de Cushing. 
Metabolismo intermediário (Tabela 9-2) 
Os glicocorticoides, de modo geral, inibem a síntese de DNA. Além disso, eles
inibem a síntese de RNA e proteínas e aceleram o catabolismo proteico na maioria dos
tecidos. Estas ações fornecem substrato para o metabolismo intermediário; no entanto, o
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catabolismo acelerado também é responsável pelos efeitos deletérios dos glicocorticoides
nos músculos, ossos, tecido conjuntivo e tecido linfático. Em contraste, a síntese de RNA
e proteínas é estimulada no fígado. 
A. Metabolismo hepático da glicose 
Os glicocorticoides aumentam a gliconeogênese hepática pelo estímulo das
enzimas gliconeogênicas fosfoenolpiruvato carboquinase e glicose-6- -fosfatase. Eles
possuem um efeito permissivo, de modo que aumentam a responsividade hepática ao
hormônio gliconeogênico glucagon e também aumentam a liberação de substratos para a
gliconeogênese a partir dos tecidos periféricos, particularmente os músculos. Este último
efeito pode ser potencializado pela redução induzida por glicocorticoides na captação de
aminoácidos e síntese de proteínas. Os glicocorticoides também aumentam o glicerol e a
liberação de ácidos graxos com a lipólise e com o aumento da liberação de lactato
muscular. Eles potencializam a síntese de glicogênio hepático, assim como seu
armazenamento por meio do estímulo da atividade da glicogênio-sintetase e, em menor
intensidade, por meio da inibição da quebra de glicogênio. Estes efeitos são insulino-
dependentes. 
B. Metabolismo periférico da glicose 
Os glicocorticoides também alteram o metabolismo de carboidratos pela inibição da
captação periférica de glicose no músculo e no tecido adiposo. Este efeito e os outros
descritos anteriormente podem resultar em um aumento da secreção de insulina em
estados de excesso crônico de glicocorticoides.
C. Efeitos sobre o tecido adiposo
No tecido adiposo, o efeito predominante é o aumento da lipólise com liberação de
glicerol e ácidos graxos livres. Isso deve-se parcialmente à estimulação direta da lipólise
pelos glicocorticoides, porém também existe uma contribuição da redução da captação de
glicose e potencialização pelos glicocorticoides dos efeitos dos hormônios lipolíticos.
Apesar dos glicocorticoides serem lipolíticos, o aumento da deposição de gordura é uma
manifestação clássica do excesso de glicocorticoides. Esse paradoxo pode ser explicado
pelo aumento do apetite causado pelos altos níveis destes esteroides e pelos efeitos
lipogênicos da hiperinsulinemia que ocorre neste estado. O motivo para a deposição e
distribuição anormal de gordura nos estados de excesso de cortisol é desconhecido.
Nestas circunstâncias, a gordura classicamente deposita-se de modo central na face,
área cervical, tronco e abdome; as extremidades geralmente são poupadas. 
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D. Resumo
Os efeitos dos glicocorticoides sobre o metabolismo intermediário podem ser
resumidos como a seguir: 
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1) Os efeitos são mínimos no estado de saciedade. No entanto, durante um jejum,
osglicocorticoides contribuem para a manutenção dos níveis plasmáticos de
glicose por meio do aumento da gliconeogênese e redução da captação de
glicose pelo tecido adiposo.
2) A produção de glicose hepática é potencializada, assim como a síntese
hepática de RNA e proteínas.
3) Os efeitos sobre o músculo são catabólicos (i. e., diminuição da captação e
metabolismo de glicose, redução da síntese de proteínas e aumento da
liberação de aminoácidos). Isso fornece substratos aminoácidos para a
gliconeogênese do fígado.
4) No tecido adiposo, a lipólise é estimulada. Isso aumenta a liberação de ácidos
graxos para o fígado, onde seu metabolismo proporciona energia para a
gliconeogênese.
5) Na deficiência de glicocorticoides, pode ocorrer hipoglicemia, enquanto nos
estados de excesso de glicocorticoides pode haver hiperglicemia,
hiperinsulinemia, consumo muscular e ganho de peso com distribuição anormal
de gordura. 
Efeitos e funções sobre outros Tecidos
A. Tecido conectivo 
O excesso de glicocorticoides inibe os fibroblastos, leva à perda de colágeno e
tecido conectivo e resulta em redução da espessura da pele, equimoses, formação de
estrias violáceas e má cicatrização dos tecidos. 
B. Ossos 
A função fisiológica dos glicocorticoides sobre o metabolismo ósseo e homeostasia
do cálcio é desconhecida; no entanto, em excesso, eles apresentam um efeito deletério
importante. Os glicocorticoides inibem diretamente a formação óssea por meio da redução
da proliferação celular e a síntese de RNA, proteínas, colágeno e hialuronato.
Inicialmente, doses suprafisiológicas de glicocorticoides também estimulam a reabsorção
óssea, ao menos em parte por meio de interferência na via do receptor ativador do fator
nuclear kappa B (RANK)-ligador/RANK/osteoprotegerina. Isso leva à osteólise e ao
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aumento dos marcadores bioquímicos de turnover ósseo. Além disso, os glicocorticoides
podem potencializar as ações pré-reabsortivas do PTH e 1,25-di-hidroxicolecalciferol
(1,25[OH]2D3) sobre o osso e isto pode contribuir para a reabsorção óssea em geral. No
entanto, cronicamente o principal efeito para a promoção da perda óssea é o impacto
negativo sobre a formação óssea. 
C. Metabolismo do cálcio
Os glicocorticoides também possuem outros efeitos sobre a homeostasia mineral.
Eles reduzem acentuadamente a absorção intestinal de cálcio, com uma tendência à
redução do cálcio sérico. Teoricamente, isso promove um estado de hiperparatireoidismo
secundário a fim de manter o cálcio sérico dentro da faixa da normalidade. No entanto,
elevações crônicas nos níveis de PTH intacto são de difícil demonstração em pacientes
que encontram-se em terapia com glicocorticoides. O mecanismo de redução da absorção
do cálcio intestinal provavelmente é devido ao antagonismo da ação da l,25(OH)2D no
intestino. Ela não é causada por uma redução da síntese ou dos níveis séricos dos
metabólitos ativos de vitamina D; na verdade, os níveis de l,25(0H)2D são normais ou até
mesmo aumentados na presença de um excesso de glicocorticoides. O aumento da
síntese de l,25(OH)2D, nesse caso, pode resultar da redução dos níveis séricos de fósforo
(ver adiante), aumento da secreção de PTH, estímulo direto pelos glicocorticoides a lcx-
hidroxilase renal e/ou redução da responsividade das células-alvo (intestino). Os
glicocorticoides aumentam a excreção urinária de cálcio e a hipercalciúria é um achado
frequente do excesso de cortisol. Eles também reduzem a reabsorção tubular de fosfato,
levando à fosfatúria e à redução das concentrações séricas de fósforo. 
Assim, os glicocorticoides em excesso resultam em um balanço negativo de cálcio,
com redução da absorção de cálcio e aumento da excreção urinária de cálcio. Os níveis
séricos de cálcio são mantidos à custa da reabsorção óssea. A redução da formação
óssea e o aumento da reabsorção resultam em uma osteoporose incapacitante a qual
frequentemente consiste em uma complicação do excesso de glicocorticoides, iatrogênico
ou espontâneo.
D. Crescimento e desenvolvimento
Os glicocorticoides aceleram o desenvolvimento de vários sistemas e órgãos nos
tecidos fetais e em diferenciação, apesar de os mecanismos não serem esclarecidos.
Conforme discutido anteriormente, os glicocorticoides geralmente são inibidores, e estes
efeitos estimulatórios podem ser causados por interações com outros fatores de
crescimento. Exemplos desses efeitos promotores do desenvolvimento são o aumento da
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produção de surfactante no pulmão fetal e o desenvolvimento acelerado dos sistemas
enzimáticos hepático e gastrintestinal.
E. Células sanguíneas e função imunológica 
1. Eritrócitos – Os glicocorticoides têm pouco efeito sobre a eritropoiese e a
concentração de hemoglobina. Apesar de poder ocorrer uma policitemia e anemia leve na
doença de Cushing e doença de Addison, respectivamente, estas alterações
provavelmente são secundárias ao metabolismo androgênico alterado.
2. Leucócitos – Os glicocorticoides influenciam o movimento e a função dos
leucócitos. Dessa forma, a administração de glicocorticoides aumenta o número de
neutrófilos/leucócitos polimorfonucleares (NPM) intravasculares por meio do aumento da
liberação de NPM a partir da medula óssea., aumentando a meia-vida circulante dos NPM
e reduzindo o movimento dos NPM para fora do compartimento vascular. A administração
de glicocorticoides reduz o número de linfócitos, monócitos e eosinófilos circulantes,
principalmente por meio do aumento de seu movimento para fora da circulação. O inverso
é visto na insuficiência suprarrenal (i.e., neutropenia, linfocitose, onocitose e eosinofilia).
Os glicocorticoides também reduzem a migração das células inflamatórias (NPM,
linfócitos e monócitos) para os locais de lesão, sendo este provavelmente um importante
mecanismo das ações anti-inflamatórias e uma suscetibilidade aumentada às infecções
que ocorrem após a administração crônica. Os glicocorticoides também reduzem a
produção de linfócitos e as funções de mediação e efetividade destas células.
3. Efeitos imunológicos – Os glicocorticoides influenciam vários aspectos da
resposta imunológica e inflamatória, incluindo a mobilização e função dos leucócitos,
conforme discutido anteriormente. Eles inibem a fosfolipase A2, uma enzima-chave na
síntese de prostaglandinas. Esta inibição é mediada por uma classe de peptídeos
denominada lipocortinas ou anexinas. Os glicocorticoides também afetam a liberação de
substâncias efetivas como a linfocina IL-1, o processador antigênico, a produção e o
clearence de anticorpos, e outras funções derivadas da medula óssea e do timo dos
linfócitos. Em contrapartida, o sistema imune afeta o eixo HHSR; a IL-1 estimula a
secreção de CRH e ACTH. Apesar de tradicionalmente usados como agentes anti-
inflamatórios e/ ou imunossupressivos, os glicocorticoides, especialmente em baixas
doses, também possuem efeitos estimulatórios e permissivos sobre a resposta
inflamatória a uma lesão. 
F. Função cardiovascular 
Os glicocorticoides podem aumentar o débito cardíaco e também aumentam o
tônus vascular periférico, possivelmente por meio da potencialização dos efeitos de outros
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vasoconstritores (p. ex., catecolaminas). Os glicocorticoides também regulam a expressão
dos receptores adrenérgicos. Assim, pode ocorrer um choque refratário quando um
indivíduo deficiente em glicocorticoide é submetidoa um estresse. O excesso de
glicocorticoides pode causar hipertensão independentemente de seus efeitos
mineralocorticoides. Apesar da incidência e da causa precisa deste problema não serem
esclarecidas, é provável que o mecanismo envolva o sistema renina-angiotensina; os
glicocorticoides regulam o substrato de renina, o angiotensinogênio, o precursor da
angiotensina I. 
G. Função renal – Estes esteroides afetam o balanço de água e eletrólitos por
meio de ações mediadas pelos receptores de mineralocorticoides (retenção de sódio,
hipocalemia e hipertensão) ou via receptores de glicose (aumento da taxa de filtração
glomerular devido ao aumento do débito cardíaco ou devido a efeitos renais diretos sobre
o sal e a retenção de água). Assim, corticoides como a betametasona ou a
dexametasona, os quais possuem pouca atividade mineralocorticoide, aumentam a
excreção de sódio e água. Indivíduos deficientes em glicocorticoides apresentam redução
das taxas de filtração glomerular e são incapazes de excretar uma carga de água. Isso
pode agravar-se pelo aumento da secreção de ADH, o que pode ocorrer na deficiência de
glicocorticoides. 
H. Função do sistema nervoso central 
Os glicocorticoides prontamente penetram no cérebro e, apesar de sua função
fisiológica no sistema nervoso central ser desconhecida, seu excesso ou sua deficiência
podem alterar profundamente o comportamento e a função cognitiva. 
1. Excesso de glicocorticoides – Em excesso, os glicocorticoides inicialmente
causam euforia; no entanto, com a exposição prolongada ocorre uma variedade de
anormalidades psicológicas, incluindo irritabilidade, labilidade emocional e depressão. O
comportamento hipercinético ou maníaco é menos comum; psicoses declaradas ocorrem
em um pequeno número de pacientes, particularmente naqueles com um distúrbio bipolar
subjacente. Muitos pacientes observam alterações em suas funções cognitivas, mais
frequentemente no que diz respeito à memória e à concentração. Outros efeitos centrais
incluem aumento do apetite, redução da libido e insônia, com redução do sono REM e
aumento do sono estágio II.
2. Redução de glicocorticoides – Pacientes com doença de Addison são apáticos
e deprimidos e tendem a ser irritáveis, negativistas e reclusivos. Eles apresentam redução
do apetite, porém aumento da sensibilidade dos mecanismos do paladar e olfato.
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I. Efeitos sobre outros hormônios
1. Função da tireoide – O excesso de glicocorticoides afeta a função da tireoide. A
síntese e a liberação de TSH são inibidas pelos glicocorticoides, e a responsividade do
TSH ao TRH frequentemente é subnormal. Apesar de os níveis basais habitualmente
serem normais, a concentração de TSH pode ser agudamente baixa em pacientes
tratados com glicocorticoides em doses moderadas a altas. As concentrações séricas de
tiroxina total (T4) em geral são baixas devido a uma redução da globulina ligadora de
tiroxina, porém os níveis de T4 livre são normais. As concentrações de T3 total e livre (tri-
iodotironina) podem ser baixas uma vez que o excesso de glicocorticoides reduz a
conversão de T4 em T3 e aumenta a conversão reversa em T3. Apesar destas alterações,
as manifestações de hipotireoidismo não são aparentes.
2. Função gonadal – Os glicocorticoides também afetam as gonadotrofmas e a
função gonadal. No sexo masculino, eles inibem a secreção de gonadotrofinas, conforme
evidenciado pela redução da responsividade à administração de GnRH e concentrações
plasmáticas de testosterona total subnormais. No sexo feminino, os glicocorticoides
também suprimem a responsividade do LH ao GnRH, resultando em supressão do
estrogênio e progesterona com inibição da ovulação e amenorreia.
J. Outros efeitos
1. Ulcera péptica – O papel do excesso de esteroides na produção ou reativação
da úlcera péptica é controverso. No entanto, aparentemente existe um modesto efeito
indepen – dente dos glicocorticoides na promoção da úlcera péptica (risco relativo de
aproximadamente 1,4), e quando este efeito é combinado com o efeito de fármacos anti-
inflamatórios não esteroides existe uma interação sinérgica a qual aumenta
consideravelmente o risco.
2. Efeitos oftalmológicos – A pressão intraocular varia de acordo com
glicocorticoides circulantes e é coincidente com a variação circadiana dos níveis
plasmáticos de cortisol. Além disso, o excesso de glicocorticoide aumenta a pressão
intraocular em pacientes com glaucoma de ângulo aberto. O tratamento com
glicocorticoide também pode ocasionar a formação de catarata. A coriorretinopatia serosa
central, um acúmulo do descolamento subrretiniano, também pode complicar o excesso
de glicocorticoide endógeno ou exógeno.
Androgênios Suprarrenais
A atividade biológica direta dos androgênios suprarrenais (androstenediona, DHEA,
sulfato de DHEA) é mínima, e funcionam primariamente como precursores da conversão
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periférica dos hormônios androgênicos ativos, a testosterona e a di-hidrotestosterona.
Assim, o sulfato de DHEA secretado pelos androgênios suprarrenais é submetido a uma
conversão limitada a DHEA; este DHEA perifericamente convertido e aquele secretado
pelo córtex da suprarrenal podem ser convertidos nos tecidos periféricos em
androstenediona, o precursor imediato dos androgênios ativos.
Efeitos no sexo masculino 
Em indivíduos do sexo masculino com função gonadal normal, a conversão da
androstenediona suprarrenal em testosterona é responsável por menos de 5% da taxa de
produção desse hormônio, de modo que o efeito fisiológico é desprezível. Em homens
adultos, a secreção excessiva de androgênios suprarrenais não possui consequências
clínicas; no entanto, ocasiona em meninos aumento do pênis e desenvolvimento precoce
das características sexuais secundárias. 
Efeitos no sexo feminino 
No sexo feminino, a suprarrenal contribui substancialmente para a produção total
de androgênios por meio da conversão periférica da androstenediona em testosterona. Na
fase folicular do ciclo menstrual, os precursores suprarrenais são responsáveis por dois
terços da produção de testosterona e pela metade da produção de di-hidrotestosterona.
Na metade do ciclo, a contribuição ovariana aumenta e os precursores suprarrenais são
responsáveis por apenas 40% da produção de testosterona. 
Em mulheres, a função suprarrenal anormal como ocorre na doença de Cushing,
no carcinoma suprarrenal e na hiperplasia suprarrenal congênita resulta em secreção
excessiva de androgênios suprarrenais e sua conversão periférica em testosterona resulta
em um excesso de androgênio, manifestada por acne, hirsutismo e virilização. 
Avaliação Laboratorial
O cortisol e os androgênios suprarrenais são medidos por exames plasmáticos
específicos. Certos exames urinários, particularmente a medição do cortisol urinário livre
em 24 horas, também são úteis. Além disso, as concentrações plasmáticas de ACTH
podem ser determinadas. Os exames dos esteroides plasmáticos comumente usados
para a avaliação das concentrações hormonais totais são influenciados por alterações nas
proteínas ligadoras do plasma. Além disso, como as concentrações plasmáticas de ACTH
e dos hormônios suprarrenais flutuam acentuadamente, as medições plasmáticas
isoladas com frequência não são confiáveis. 
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Assim, os níveis plasmáticos devem ser interpretados cuidadosamente e em geral
são obtidas informações diagnósticas mais específicas por meio da realização de testes
dinâmicos (estimulação e supressão) ou outrostestes que reflitam a taxa secretória de
cortisol. 
ACTH Plasmático
A. Métodos de medição
As medições de ACTH plasmático são extremamente úteis para o diagnóstico de
disfunções hipofisárias-suprarrenais. Os valores normais de ACTH plasmático, usando-se
um exame imunorradiométrico sensível (IRMA) ou quimioluminescente (ICMA) variam
entre 9 a 52 pg/mL (2- 11,1 pmol/L).
B. Interpretação 
Os níveis de ACTH plasmático são mais úteis na diferenciação de causas
hipofisárias de causas suprarrenais nas disfunções suprarrenais conforme a seguir: 
1) Na insuficiência suprarrenal devido a uma doença suprarrenal primária, os
níveis de ACTH plasmático encontram-se elevados. Ao contrário, na deficiência
de ACTH hipofisário e no hipoadrenalismo secundário, os níveis plasmáticos de
ACTH são inapropriadamente normais ou menores de 10 pg/mL (2.2 pmol/L). 
2) Na doença de Cushing devido a tumores suprarrenais primários secretores de
glicocorticoides, o ACTH plasmático está suprimido, e valores menores de 5 pg/
mL (1,1 pmol/l) são diagnósticos. Em pacientes com doença de Cushing
(hipersecreção hipofisária de ACTH), os níveis plasmáticos de ACTH são
inadequadamente normais ou elevados. 
3) Os níveis de ACTH no plasma em geral são acentuadamente elevados na
síndrome de ACTH ectópico, porém existe uma quantidade significativa de
sobreposição com os valores encontrados na doença de Cushing. Além disso,
valores abaixo do esperado podem raramente ser observados na síndrome de
ACTH ectópico quando for usado um ensaio imunorradiométrico (IRMA) de dois
sítios; esse exame pode não detectar precursores de ACTH de alto peso
molecular que podem ser produzidos na síndrome do ACTH ectópico. 
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4) Os níveis plasmáticos de ACTH também encontram-se elevados em pacientes
com as formas comuns de hiperplasia suprarrenal congênita e são úteis no
diagnóstico e manejo destes distúrbios.
Cortisol Plasmático
A. Métodos de aferição 
Os métodos de aferição mais comuns do cortisol plasmático são o
radioimunoensaio, enzimaimunoensaio (Elisa), cromatografia líquida de alta performance
(HPLC) e cromatografia líquida de espectroscopia de massa (LC/MS/MS). Esses métodos
medem o cortisol total (ligado e livre) no plasma. Os fármacos e medicações mais
comumente usados não interferem nesse exame. Em contraste com os
radioimunoensaios, o HPLC e LC/MS/MS não demonstram reação cruzada com
glicocorticoides sintéticos. 
B. Interpretação 
A utilidade diagnóstica de concentrações de cortisol plasmático isoladas é limitada
pela natureza episódica da secreção de cortisol e suas elevações durante um estresse.
Conforme explicado a seguir, são obtidas melhores informações com exames dinâmicos
do eixo HHSR. 
1) Valores normais – Os níveis normais de cortisol plasmático variam de acordo
com o método usado e o momento do dia quando da obtenção da amostra.
Com o radioimunoensaio, os níveis às 8 horas variam entre 3 a 20 µg/dL (80-
550 nmol/L), com média entre 10 a 12 µg/dL (275,9-331,1 nmol/L). Valores
obtidos posteriormente durante o dia são mais baixos e às 16 horas são
aproximadamente a metade dos valores da manhã. Entre as 22 e 2 horas,
as concentrações plasmáticas de cortisol avaliadas por esses métodos
habitualmente são menores de 3 µg/dL (80 nmol/L). 
2) Níveis durante o estresse – A secreção de cortisol aumenta em pacientes
agudamente enfermos, durante a cirurgia e após um trauma. As concentrações
plasmáticas podem ser acima de 40 a 60 µg/dL (1.100-1.655 nmol/L).
3) Estados de elevação de estrogênio – As concentrações plasmáticas de
cortisol total também encontram-se elevadas com o aumento da capacidade
ligadora de CBG, o que ocorre mais comumente quando os níveis de estrogênio
circulante são altos (p. ex., durante a gestação e quando estão sendo usados
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estrogênios exógenos ou contraceptivos orais). Nessas situações, o cortisol
plasmático pode alcançar níveis 2 a 3 vezes o normal. 
4) Outras condições – Os níveis de CBG podem encontrar-se aumentados ou
reduzidos em outras situações, conforme discutido anteriormente nas seções
sobre circulação e metabolismo. As concentrações de cortisol plasmático total
também podem estar aumentadas na ansiedade severa, depressão endógena,
desnutrição, anorexia nervosa, alcoolismo e doença renal crônica. 
Cortisol salivar 
O cortisol na saliva encontra-se em equilíbrio com o cortisol livre e o
biologicamente ativo no sangue. As concentrações de cortisol salivar não são afetadas
por alterações nas proteínas séricas ligadoras de cortisol, pelo fluxo ou composição
salivar e são estáveis em temperatura ambiente durante vários dias. As medições do
cortisol salivar podem ser obtidas de amostras salivares ambulatoriais no final da noite, as
quais são usadas como meio de estabelecer a presença ou ausência de síndrome de
Cushing. O cortisol salivar também pode ser usado para obter níveis de cortisol livre
precisos em pacientes com proteínas séricas ligadoras anormais. 
A. Métodos de aferição 
Podem ser obtidas amostras de saliva facilmente no domicílio usando-se várias
técnicas, incluindo o uso de um dispositivo de amostragem comercialmente disponível ou
por coleta passiva. Os mesmos métodos são empregados para a aferição do cortisol
plasmático, Elisa, HPLC e LC/MS/MS, para a aferição das concentrações de cortisol
salivar. 
B. Interpretação
1) Valores normais – Os valores de referência para as concentrações salivares
de cortisol no fim da noite são dependentes da técnica usada para a dosagem,
porém com o radioimunoensaio e o Elisa, o nível normal de cortisol salivar à
meia-noite geralmente encontra-se abaixo de 0,15 µg/dL (4 nmol/L). 
2) Utilidade diagnóstica – Como nas medições isoladas de cortisol plasmático,
as concentrações de cortisol salivar aleatoriamente obtidas são de uso limitado.
No entanto, o cortisol plasmático e o salivar em indivíduos normais alcançam o
nadir entre as 22 e 2 horas. Pacientes com doença de Cushing não alcançam o
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nadir neste momento, e vários estudos demonstraram que um cortisol salivar
elevado ao final da noite consiste em um teste diagnóstico sensível e específico
para a síndrome de Cushing. 
Cortisol Livre Plasmático
Este exame mede a fração livre ou biologicamente ativa do cortisol plasmático e,
desse modo, não é influenciado por alterações na globulina ligadora de corticosteroides e
na albumina sérica. Os melhores métodos atuais envolvem a diálise de equilíbrio a fim de
separar os hormônios livres e os ligados seguidos da aferição da fração livre por
radioimunoensaio. Em pacientes com albumina sérica e CBG normais, o cortisol livre
correlaciona-se adequadamente com os níveis de cortisol total; no entanto, em pacientes
com distúrbios nas proteínas plasmáticas ligadoras, esta correlação é perdida. 
Apesar de este exame não ser de uso comum, é importante na avaliação da função
suprarrenal em pacientes com enfermidades graves. Nestes pacientes, a medição do
cortisol plasmático total e sua resposta ao ACTH superestimou o número de pacientes
com insuficiência suprarrenal, em especial nos pacientes mais severamente enfermos os
quais apresentam com frequência hipoalbuminemia e níveis subnormais de globulina
ligadora de corticosteroide. 
Corticoides Urinários 
A. Cortisol livre 
1) Métodos de aferição – A dosagem de cortisol livre excretado na urina é um
método excelente para o diagnóstico de doença de Cushing. Normalmente,
menos de 1 % do cortisol secretado éexcretado sem alterações na urina. No
entanto, em estados de excesso de secreção, a capacidade ligadora de CBG é
excedida, ocasionando uma elevação do cortisol plasmático livre, assim como
sua excreção urinária. O cortisol livre urinário é medido em uma coleta de urina
de 24 horas por HPLC, radioimunoensaio e por LC/MS/MS. 
2) Valores normais – O HPLC e o LC/MS/MS proporcionam a medição mais
específica de cortisol e atualmente são os procedimentos de escolha. A faixa de
normalidade para o cortisol livre urinário medido por HPLC ou LC/MS/MS é
entre 5 a 50 µg/24 horas (14-135 nmol/24 horas). 
3) Utilidade diagnóstica – Este método é particularmente útil na diferenciação
entre uma obesidade simples e uma síndrome de Cushing, porque os níveis de
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cortisol livre urinário não estão elevados na obesidade como estão os níveis de
17-hidroxicorticosteroides (ver adiante). Os níveis podem encontrar-se elevados
nas mesmas condições que elevam o cortisol plasmático (ver anteriormente),
incluindo uma leve elevação durante a gestação. Este teste não é útil para a
insuficiência suprarrenal visto que carece de sensibilidade em níveis baixos e
porque a baixa excreção de cortisol frequentemente é encontrada em indivíduos
normais. 
B. 17-hidroxicorticosteroides 
Estes esteroides urinários são de interesse histórico e não devem ser medidos
atualmente devido à maior utilidade das medições do cortisol plasmático e cortisol urinário
livre. 
Testes de supressão de dexametasona 
A. Teste de baixa dose 
Este procedimento é usado para estabelecer a presença de doença de Cushing,
não importando sua causa. A dexametasona, um glicocorticoide potente, normalmente
suprime a liberação hipofisária de ACTH com uma queda no cortisol urinário e plasmático,
avaliando deste modo a retroalimentação inibitória do eixo HHSR. Na síndrome de
Cushing, este mecanismo é anormal e a secreção de esteroides não é suprimida de
maneira normal. A dexametasona na dosagem usada não interfere na medição do cortisol
plasmático e urinário. 
O teste de supressão de dexametasona de 1 mg durante a noite é comumente
usado como teste de rastreamento para a doença de Cushing. A dexametasona, 1 mg por
via oral, é administrada em dose única às 23 horas, e na manhã seguinte é obtida uma
amostra do plasma para a determinação do cortisol. A doença de Cushing provavelmente
será excluída caso o nível de cortisol plasmático ou sérico for menor de 1,8 µg/mL (50
nmol/L). A utilização desses critérios leva a uma sensibilidade muito alta, mas também
tem taxa de falso-positivo aumentada, resultando em uma especificidade de 80 a 90%.
Dos pacientes com síndrome de Cushing, 80 a 90% apresentam respostas
anormais. Os resultados falso-negativos são mais comuns no hipercortisolismo leve e
também podem ocorrer em pacientes nos quais o metabolismo de dexametasona é
anormalmente lento, visto que os níveis plasmáticos de dexametasona nesses pacientes
são mais altos do que aqueles normalmente alcançados e resultam em uma supressão
aparentemente normal do cortisol. A medição simultânea da dexametasona plasmática e
dos níveis de cortisol identifica esses pacientes. 
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Os resultados falso-positivos ocorrem em pacientes hospitalizados e cronicamente
enfermos. A enfermidade aguda, a depressão, a ansiedade, o alcoolismo, os estados de
elevação do estrogênio e a uremia também podem ocasionar resultados falso-positivos.
Pacientes em uso de fenitoína, barbitúricos e outros indutores das enzimas microssomais
hepáticas podem apresentar um metabolismo acelerado da dexametasona e falhar na
obtenção de níveis plasmáticos adequados para suprimir o ACTH. 
B. Testes de altas doses 
O teste de supressão com altas doses de dexametasona historicamente tem sido
usado para a diferenciação da doença de Cushing (hipersecreção hipofisária de ACTH) de
ACTH ectópico e tumores suprarrenais. Este raciocínio foi baseado no fato de que em
alguns pacientes com doença de Cushing, o eixo HHSR é suprimível com doses
suprafisiológicas de glicocorticoides, enquanto a secreção de cortisol é autônoma em
pacientes com síndrome de ACTH ectópico. Infelizmente, as exceções a esta regra são
tão comuns de modo que o teste de supressão de altas doses de dexametasona deve ser
interpretado com extrema cautela. 
1) Teste noturno de supressão de altas doses de dexametasona – Após uma
amostragem basal de cortisol pela manhã, uma única dose de dexametasona
de 8 mg por via oral é administrada às 23 horas e o cortisol plasmático é
medido às 8 horas na manhã seguinte. Geralmente, os pacientes com doença
de Cushing suprimem os níveis de cortisol plasmático em menos de 50% em
relação aos valores basais - em contraste com pacientes com síndrome de
ACTH ectópico, os quais falham na supressão a este nível. Pacientes com
tumores suprarrenais produtores de corticosol também não fazem a supressão:
sua secreção de cortisol é autônoma, e a secreção de ACTH é suprimida pelos
altos níveis endógenos de cortisol. 
2) Teste de supressão de dexametasona de alta dose de dois dias – Este teste
é realizado com a administração de dexametasona, 2 mg por via oral a cada 6
horas durante dois dias. As amostras urinárias de 24 horas são coletadas antes
e no segundo dia de administração de dexametasona. Pacientes com doença
de Cushing apresentam uma redução da excreção urinária de cortisol para
menos de 50% dos valores basais, enquanto aqueles com tumores suprarrenais
apresentam pouca ou nenhuma redução da secreção do cortisol urinário. No
entanto, alguns pacientes com neoplasias com secreção ectópica de ACTH
suprimem a secreção de esteroides com altas doses de dexametasona, e
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alguns pacientes com doença de Cushing ACTH-dependente hipofisário falham
na supressão a estes níveis. A sensibilidade e especificidade diagnóstica, assim
como a acurácia do teste de supressão de dexametasona de altas doses é de
apenas aproximadamente 80%. Uma melhor especificidade e acurácia podem
ser alcançadas pela utilização de diferentes critérios. No entanto, tornou-se
cada vez mais claro que o teste de supressão de altas doses de dexametasona,
não importando o critério empregado, não é capaz de distinguir com certeza
uma hipersecreção de ACTH hipofisária de uma não hipofisária. Atualmente, o
único teste bioquímico com acurácia diagnóstica alta o suficiente para
diferenciar as causas é a amostragem de ACTH do seio pétreo inferior. 
Síndrome de Cushing
O excesso crônico de glicocorticoides, seja qual for a sua causa, leva a uma
constelação de sintomas e achados físicos conhecidos como síndrome de Cushing. Com
maior frequência é iatrogênica, sendo resultante do tratamento crônico com
glicocorticoides. A síndrome de Cushing espontânea é causada por anormalidades da
hipófise ou glândula suprarrenal ou pode ocorrer como consequência da secreção de
ACTH ou CRH por tumores não hipofisários (síndrome do ACTH ectópico; síndrome do
CRH ectópico) (Figura 9-12). A doença de Cushing é defmida como um tipo específico da
síndrome de Cushing devido à secreção hipofisária excessiva de ACTH por um tumor
hipofisário. Esta seção abordará os vários tipos de síndrome de Cushing espontânea e
discute seu diagnóstico e tratamento. 
Classificação e incidência 
A síndrome de Cushing é convenientemente classificada como ACTH-dependente
ou ACTH-independente (Tabela 9-10). 
Os tipos ACTH-dependentes da síndrome de Cushing – síndrome de ACTH
ectópico e doença de Cushing – são caracterizados por uma hipersecreção crônica de
ACTH,a qual resulta em hiperplasia da zona fasciculada e reticular da suprarrenal e,
desse modo, aumento da secreção de cortisol, androgênios e DOC. 
A síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por uma neoplasia
suprarrenal primária (adenoma ou carcinoma) ou hiperplasia suprarrenal nodular. Nesses
casos, o excesso de cortisol suprime a secreção hipofisária de ACTH. 
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A. Doença de Cushing 
Este é o tipo mais frequente de síndrome de Cushing e é responsável por
aproximadamente 80% dos casos relatados. A doença de Cushing é muito mais comum
em mulheres do que em homens (proporção entre o sexo feminino e o masculino de
aproximadamente 5:1) e a idade ao diagnóstico varia entre os 20 e os 40 anos de idade,
porém pode variar desde a infância até os 70 anos de idade. 
B. Hipersecreção ectópica de ACTH 
Este distúrbio é responsável por aproximadamente 10% dos pacientes com
síndrome de Cushing ACTH-dependente. A produção de ACTH por parte de um tumor de
origem não hipofisária pode resultar em um hipercortisolismo severo, porém muitos
desses pacientes não apresentam os achados clássicos de excesso de glicocorticoides.
Isso presumivelmente reflete o caráter agudo do curso clínico da síndrome de ACTH
ectópico. A apresentação clínica da secreção ectópica de ACTH é mais frequentemente
vista em pacientes com tumores de origem torácica. O carcinoide brônquico e o
carcinoma pulmonar de pequenas células são responsáveis por aproximadamente 50%
dos casos dessa síndrome. O prognóstico em pacientes com síndrome de ACTH ectópico
geralmente é ruim e em grande parte é relacionado ao tumor primário. Indivíduos com
síndrome de ACTH ectópico decorrente de um carinoma pulmonar de pequenas células
apresentam uma sobrevida média menor de 12 meses. 
A síndrome de ACTH ectópico também pode apresentar-se de uma maneira
idêntica à doença de Cushing clássica e representa um dilema diagnóstico desafiador.
Uma grande variedade de tumores podem produzir ACTH ectópico e podem ser
radiologicamente inaparentes no momento da apresentação. A síndrome de ACTH
ectópico é mais comum em homens, e a idade de pico de incidência é entre 40 e 60 anos
de idade. 
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C. Tumores suprarrenais primários
Tumores suprarrenais primários causam aproximadamente 10% dos casos de
síndrome de Cushing. A maioria destes pacientes apresenta adenomas adrenocorticais
benignos. Os carcinomas adrenocorticais são incomuns, com uma incidência de
aproximadamente dois por milhão por ano. Tanto os adenomas como os carcinomas
adrenocorticais são mais comuns em mulheres. A secreção autônoma de cortisol sem os
achados clássicos de síndrome de Cushing ocorre em aproximadamente 5% dos
pacientes com incidentalomas suprarrenais (ver adiante). 
D. Síndrome de Cushing da infância
A doença de Cushing é mais comum na população adolescente do que em
crianças. A maioria dos casos pediátricos ocorre em pacientes acima dos 10 anos de
idade com uma distribuição igual entre os sexos. A doença de Cushing permanece como
a causa mais comum sendo responsável por mais de 80% dos casos. A doença
suprarrenal primária é responsável por 10 a 15% adicionais de todos os casos pediátricos.
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Patologia
A. Adeno-hipófise 
1) Adenomas hipofisários – Os adenomas hipofisários estão presentes em mais
de 90% dos pacientes com doença de Cushing. Estes tumores geralmente são
menores do que os secretores de GH ou PRL; 80 a 90% são menores de 10
mm de diâmetro. Um pequeno grupo de pacientes apresenta tumores
maiores(> 10 mm); estes macroadenomas frequentemente são invasivos,
ocasionando extensão para fora da sela túrcica. Os tumores hipofisários
malignos ocorrem raramente.
Os microadenomas são localizados no interior da adeno-hipófise; eles não são
encapsulados, porém são circundados por um anel de células normais da
adeno-hipófise comprimidas. Com as colorações histológicas rotineiras, estes
tumores são compostos de camadas compactas de células basofílicas bem
granuladas em um arranjo sinusoidal. O ACTH, a í3-lipotropina (LPH) e a í3-
endorfina foram demonstrados nessas células tumorais por métodos de
imunocitoquímica. Tumores maiores podem parecer cromofóbicos ao estudo
histológico rotineiro; no entanto, eles também contêm ACTH e seus peptídeos
relacionados. Esses adenomas secretores de ACTH geralmente demonstram
alterações de Crooke (uma zona de hialinização perinuclear que é resultante da
exposição crônica das células corticotróficas ao hipercortisolismo). A
microscopia eletrônica demonstra grânulos secretórios que variam em tamanho
entre 200 a 700 nm. O número de grânulos varia entre as células
individualmente; eles podem estar dispersos no citoplasma ou concentrados ao
longo da membrana celular. Um achado típico desses adenomas é a presença
de feixes de microftlamentos perinucleares (7 mm de diâmetro em média)
circundando o núcleo; estes são reponsáveis pelas alterações hialinas de
Crooke visíveis à microscopia de luz. 
2) Hiperplasia – A hiperplasia de células corticotróficas foi relatada raramente em
pacientes com doença de Cushing. 
3) Outras condições – Em pacientes com tumores suprarrenais ou síndrome de
ACTH ectópico, os corticotrofos hipofisários demonstram alterações hialinas de
Crooke proeminentes e microftlamentos perinucleares. O conteúdo de ACTH
das células corticotróficas é reduzido consistentemente com sua supressão por
secreção excessiva de cortisol presente nestas condições. 
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B. Hiperplasia adrenocortical 
A hiperplasia bilateral do córtex suprarrenal ocorre com a hipersecreção crônica de
ACTH. Foram descritos dois tipos: hiperplasia nodular simples e bilateral. 
1) Hiperplasia adrenocortical simples – Em geral, essa condição é causada
pela doença de Cushing. O peso suprarrenal combinado (normal de 8-10 g)
encontra-se modestamente aumentado, variando entre 12 a 24 g. Ao estudo
histológico, existe uma hiperplasia igual das células compactas da zona
reticular e das células claras da zona fasciculada; consequentemente, a largura
do córtex é aumentada. A microscopia eletrônica revela achados ultraestruturais
normais. Quando os níveis de ACTH estão muito altos como no caso de uma
síndrome de ACTH ectópico, as suprarrenais frequentemente são aumentadas,
com peso combinado de 50 g ou mais. O achado microscópico característico
consiste em uma hiperplasia acentuada da zona reticular; colunas de células
reticulares compactas expandem-se pela zona fasciculada e na zona
glomerulosa. As células claras da zona fasciculada encontram-se
acentuadamente reduzidas. 
2) Hiperplasia nodular bilateral – A hiperplasia nodular bilateral com doença de
Cushing tem sido identificada como uma consequência morfológica de vários
distúrbios fisiopatológicos incomuns. A hipersecreção de ACTH de longa
duração – hipofisária ou não – pode resultar em um aumento nodular da
glândula suprarrenal. Esses nódulos focais frequentemente são confundidos
com neoplasias suprarrenais e levaram a cirurgias suprarrenais unilaterais
desnecessárias e malsucedidas. Ocasionalmente, durante um período, esses
nódulos podem tornarem-se autônomos ou semiautônomos. A remoção da
neoplasia secretora de ACTH resulta em regressão dos nódulos suprarrenais
assim como na resolução do hipercortisolismo, a menos que os nódulos já
tenham desenvolvido uma autonomiasignificativa. 
Vários tipos de hiperplasia suprarrenal nodular ACTH-independente foram
descritos. A hiperplasia suprarrenal ACTH-independente macronodular (e ocasionalmente
um tumor adrenocortical unilateral) pode estar sob o controle de receptores hormonais
anormais ou ectópicos. A regulação aberrante da produção de cortisol e o crescimento
suprarrenal foram demonstrados em alguns desses pacientes sendo mediados por uma
expressão suprarrenal anormal de receptores para uma variedade de hormônios. A
expressão melhor caracterizada aparentemente é a expressão do polipeptídeo
insulinotrófico glicose-dependente (GIP), cuja expressão suprarrenal resulta na
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modulação da produção de cortisol após uma flutuação pós-prandial fisiológica de níveis
endógenos de GIP, causando um estado de síndrome de Cushing dependente de
alimentos. Outros receptores anormais descritos em associação com o hipercortisolismo
endógeno incluem a vasopressina, agonistas beta-adrenérgicos, gonadotrofina coriônica
humana-LH, serotonina, angiotensina e leptina. A identificação de receptores suprarrenais
anormais suscita a possibilidade de novas abordagens farmacológicas para o controle do
hipercortisolismo através da supressão das ligandinas endógenas ou por meio do
bloqueio do receptor anormal com antagonistas específicos. 
Outra causa incomum de síndrome de Cushing associada à hiperplasia suprarrenal
nodular bilateral foi denominada doença adrenocortical nodular pigmentada primária.
Trata-se de um distúrbio familiar com herança autossômica dominante em geral
apresentando-se durante a adolescência ou em adultos jovens. Esse distúrbio é
associado a condições incomuns como mixomas (cardíacos, cutâneos e mamários),
pigmentação cutânea em manchas, hiperatividade endócrina, precocidade sexual,
acromegalia e schwannomas – o complexo de Carney. Mutações ativadoras na
proteónoquinase A recentemente demonstraram estar presente em vários desses
pacientes. De modo interessante, as glândulas suprarrenais nesta síndrome com
frequência são pequenas ou de tamanho normal, com múltiplos nódulos negros ou
marrons com atrofia cortical intranodular. 
Por fim, na síndrome de McCune-Allbright, mutações ativadoras de GSa levam a
uma esteroidogênese constitutiva nos nódulos suprarrenais portadores da mutação. 
C. Tumores suprarrenais
Tumores suprarrenais causadores de síndrome de Cushing são independentes da
secreção de ACTH e tratam-se de adenomas ou carcinomas. 
1) Adenomas suprarrenais secretores de glicocorticoides – Estes adenomas
são encapsulados, pesam entre 10 e 70 g e variam em suas dimensões entre 1
e 6 cm. Microscopicamente, predominam células claras da zona fasciculada,
apesar de serem encontradas células típicas da zona reticular. 
2) Carcinomas suprarrenais – Os carcinomas suprarrenais geralmente são
maiores de 4 cm no momento de seu diagnóstico e ocasionalmente pesam mais
de 1 kg. Eles podem ser palpáveis na forma de massas abdominais.
Macroscopicamente, eles são encapsulados e altamente vascularizados; é
comum a ocorrência de necrose, hemorragia e degeneração cística, podendo
estar presentes áreas de calcificação. O aspecto histológico desses carcinomas
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varia consideravelmente; eles podem parecer benignos ou podem exibir um
pleomorfismo considerável. A invasão vascular ou capsular é um sinal preditivo
de comportamento maligno, sendo sinal de extensão local. Esses carcinomas
invadem estruturas locais (rins, fígado e retroperitônio) e metastatizam-se
hematogenicamente para o fígado e o pulmão. 
3) Córtex suprarrenal não comprometido – O córtex contíguo ao tumor e o da
glândula contralateral ficam atróficos em presença de adenomas e carcinomas
suprarrenais funcionantes. O córtex é marcadamente fino, enquanto a cápsula é
espessa. Histologicamente, a zona reticular é praticamente ausente; o córtex
restante é composto de células fasciculadas claras. A arquitetura da zona
glomerulosa é normal. 
Etiologia e Patogênese
A. Doença de Cushing 
As causas e a história natural da doença de Cushing são revisadas no Capítulo 4.
Evidências atuais são consistentes com a teoria de que adenomas de células
corticotróficas de surgimento espontâneo consistem na causa primária e que a
consequente hipersecreção de ACTH e o hipercortisolismo levam às anormalidades
endócrinas características e disfunção hipotalâmica. Isto é apoiado por evidências que
demonstram que a remoção seletiva desses adenomas por meio de microcirurgia
hipofisária reverte as anormalidades e é seguido de um retorno à normalidade do eixo
HHSR. Além disso, estudos moleculares demonstraram que quase todos os adenomas
corticotróficos são monoclonais. 
Apesar de esses adenomas hipofisários primários serem responsáveis pela grande
maioria dos casos, foram descritos alguns pacientes nos quais a doença hipofisária
encontrava-se limitada a uma hiperplasia das células corticotróficas; isso pode ser
secundário à secreção excessiva de CRH por um gangliocitoma benigno e raro. 
B. Síndrome do ACTH ectópico e síndrome de CRH ectópico 
A síndrome de ACTH ectópico ocorre quando tumores não hipofisários sintetizam e
hipersecretam ACTH biologicamente ativo. Os peptídeos 13-LPH e 13-endorfina também
são sintetizados e secretados, assim como fragmentos inativos de ACTH. A produção de
CRH foi demonstrada em tumores ectópicos secretores de ACTH, porém não está
esclarecido se o CRH desempenha uma função na patogênese. Foram relatados poucos
casos nos quais tumores não hipofisários produziram apenas CRH. 
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A síndrome do ACTH ectópico ocorre predominantemente em apenas alguns tipos
de tumores; tumores carcinoides do pulmão e carcinoma de pequenas células do pulmão
causam metade dos casos. Outros tumores causadores dessa síndrome originam-se de
tumores neuroendócrinos, timo, vísceras, ovários, ilhotas pancreáticas ou carcinomas
medulares de tireoide. 
Vários outros tipos de tumor foram relatados como causadores da síndrome de
ACTH ectópico, porém são bastante raros.
C. Tumores suprarrenais
Adenomas e carcinomas suprarrenais produtores de glicocorticoides surgem
espontaneamente. Eles não estão sob controle hipotalâmico-hipofisário e secretam
esteroides adrenocorticais de maneira autônoma. Raramente, adenocarcinomas
suprarrenais desenvolvem-se em um cenário de hipersecreção crônica de ACTH em
pacientes com doença de Cushing e hiperplasia suprarrenal nodular ou hiperplasia
suprarrenal congênita. 
Fisiopatologia
A. Doença de Cushing 
Na doença de Cushing, a hipersecreção de ACTH é aleatória e episódica e causa
hipersecreção de cortisol na ausência de ritmo circadiano normal. A retroalimentação
inibitória do ACTH (secretado de um adenoma hipofisário) pelos níveis fisiológicos de
glicocorticoides é suprimido; assim, a hipersecreção de ACTH persiste apesar da
secreção elevada de cortisol e resulta em um excesso crônico de glicocorticoides. A
secreção episódica de ACTH e cortisol resulta em níveis plasmáticos variados que
ocasionalmente podem encontrar-se dentro da normalidade. No entanto, a elevação do
cortisol urinário livre ou a demonstração dos níveis noturnos séricos ou salivares de
cortisol, elevados devido à ausência da variabilidade diurna, confirmam a hipersecreção
de cortisol (ver seções de avaliação laboratorial e diagnóstico de síndromede Cushing). O
aumento geral da secreção de glicocorticoides causa as manifestações clínicas da
síndrome de Cushing. De modo geral, a secreção de ACTH e í3-LPH não são elevadas o
suficiente a ponto de causar hiperpigmentação. 
1) Anormalidades da secreção de ACTH – Apesar da hipersecreção de ACTH, a
responsividade ao estresse está ausente; estímulos como hipoglicemia ou
cirurgia falham em elevar a secreção de ACTH e cortisol. Isso provavelmente é
ocasionado pela supressão da função hipotalâmica e da secreção de CRH
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devido ao hipercortisolismo, resultando na perda do controle hipotalâmico da
secreção de ACTH.
2) Efeito do excesso de cortisol – O excesso de cortisol não inibe somente a
função hipofisária e hipotalâmica normal, afetando a liberação de ACTH, TSH,
GH e gonadotrofina, como também resulta nos efeitos do excesso de
glicocorticoides descritos em secções prévias e posteriormente na seção de
características clínicas. 
3) Excesso de androgênio – A secreção de androgênios suprarrenais também é
aumentada na doença de Cushing, e os graus de excesso de androgênios
igualam-se ao do ACTH e do cortisol. Assim, os níveis plasmáticos de DHEA,
sulfato de DHEA e androstenediona podem estar moderadamente elevados na
doença de Cushing; a conversão periférica desses hormônios em testosterona
e di-hidrotestosterona levam ao excesso de androgênio. Em mulheres, isso
causa hirsutismo, acne e amenorreia. Em homens com doença de Cushing, a
supressão do cortisol sobre a secreção de LH reduz a secreção de testosterona
pelo testículo, diminuindo a libido e causando impotência. O aumento da
secreção suprarrenal de androgênio é insuficiente para compensar a produção
de testosterona gonadal diminuída. 
B. Síndrome de ACTH ectópico 
A hipersecreção de ACTH e cortisol habitualmente é maior em pacientes com
síndrome do ACTH ectópico do que em pacientes com doença de Cushing. A
hipersecreção de ACTH e cortisol é aleatória e episódica e frequentemente os níveis
estão bastante elevados. Em geral, a secreção de ACTH por tumores ectópicos não é
sujeita à retroalimentação negativa; isto é, a secreção de ACTH e cortisol não é suprimível
com doses farmacológicas de glicocorticoides (ver seção sobre diagnóstico,
posteriormente). 
Os níveis plasmáticos, taxas de secreção e excreção urinária do cortisol,
androgênios suprarrenais e DOC com frequência apresentam-se acentuadamente
elevados; apesar disso, os achados típicos da síndrome de Cushing podem estar
ausentes, presumivelmente devido ao início rápido do hipercortisolismo, anorexia e outras
manifestações da doença maligna associada. Os achados do excesso de
mineralocorticoides (hipertensão e hipocalemia) frequentemente estão presentes e têm
sido atribuídos ao aumento da secreção de DOC e dos efeitos mineralocorticoides do
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cortisol. Com a secreção ectópica de CRH, são observadas a hiperplasia corticotrófica
hipofisária e a hipersecreção de ACTH juntamente com uma resistência à
retroalimentação negativa do cortisol. 
C. Tumores suprarrenais
1) Secreção autônoma – Os tumores suprarrenais primários, tanto adenomas
como adenocarcinomas, hipersecretam o cortisol de maneira autônoma. Os
níveis circulantes de ACTH plasmático são suprimidos, resultando em uma
atrofia cortical da suprarrenal que não está comprometida. A secreção é
aleatoriamente episódica, e é comum estes tumores não responderem à
manipulação do eixo hipotalâmico-hipofisário com agentes farmacológicos
como a dexametasona e a metirapona. 
2) Adenomas suprarrenais – Os adenomas suprarrenais causadores de
síndrome de Cushing geralmente apresentam-se somente por meio de
manifestações clínicas de excesso de glicocorticoides, uma vez que é comum
eles secretarem apenas cortisol. Assim, a presença de excesso de androgênios
ou de mineralocorticoides deve sugerir que o tumor seja um carcinoma
adrenocortical. 
3) Carcinomas suprarrenais – Os carcinomas suprarrenais frequentemente
hipersecretam vários esteroides adrenocorticais e seus precursores. O cortisol e
os androgênios são os esteroides mais frequentemente secretados em
excesso; o 11-desoxicortisol frequentemente encontra-se elevado e pode haver
um aumento da secreção de DOC, aldosterona ou estrogênios. O cortisol
plasmático e o cortisol livre urinário com frequência estão acentuadamente
aumentados; o excesso de androgênios em geral é ainda maior do que o do
cortisol. Assim sendo, altos níveis de DHEA, sulfato de DHEA e testosterona
acompanham o excesso de cortisol. De modo geral, as manifestações clínicas
de hipercortisolismo são severas e rapidamente progressivas nesses pacientes.
Em mulheres, os achados de excesso de androgênio são proeminentes;
ocasionalmente pode ocorrer virilização. A hipertensão e a hipocalemia são
frequentes e resultam mais comumente dos efeitos mineralocorticoides do
cortisol; com menos frequência, a hipersecreção de DOC e aldosterona também
contribuem.
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Características clínicas (Tabela 9-11)
A. Sinais e sintomas 
1) Obesidade – A obesidade é a manifestação mais comum e o ganho de peso,
em geral, o primeiro sintoma. Ela é classicamente central, afetando
principalmente a face, o pescoço, o tronco e o abdome, não comprometendo
relativamente as extremidades. A obesidade generalizada com acentuação
central é igualmente comum, particularmente em crianças. 
O acúmulo de gordura na face leva a uma típica fácies de lua, que encontra-se
presente em 75% dos casos e é acompanhada por pletora facial na maioria dos
pacientes. O acúmulo de gordura ao redor do pescoço é proeminente nos
depósitos de gordura supraclaviculares e dorsocervical; este último é
responsável pelo achado de giba de búfalo.
A obesidade está ausente em alguns pacientes que não ganham peso; no
entanto, eles podem apresentar uma redistribuição central da gordura e um
aspecto facial típico. 
2) Alterações cutâneas – As alterações cutâneas são frequentes, e sua presença
deve levantar uma suspeita do excesso de cortisol. A atrofia da epiderme e de
seu tecido conjuntivo subjacente causa diminuição da espessura (um aspecto
transparente da pele) e pletora facial. O surgimento de equimoses após um
trauma mínimo encontra-se presente em aproximadamente 40% dos casos.
Estrias ocorrem em 50% dos casos, porém são bastante incomuns em
pacientes acima dos 40 anos de idade. Estas geralmente apresentam uma
coloração vermelho purpúrea, depressão abaixo da superfície cutânea devido à
perda do tecido conectivo subjacente e mais largas (frequentemente entre 0,5 -
2 cm) quando comparadas com as estrias róseas e brancas que podem ocorrer
com a gestação ou rápido ganho de peso. Estas estrias mais comumente são
abdominais, porém também podem ocorrer na região das mamas, quadris,
nádegas, coxas e axilas. 
A acne apresentando-se na forma de lesões pustulares ou papulares pode ser
resultante do excesso de glicocorticoides ou hiperandrogenismo. 
Lesões de menor gravidade e abrasões podem cicatrizar lentamente e
ocasionalmente as incisões cirúrgicas podem sofrer deiscência. 
As infecções fúngicas mucocutâneas são frequentes, incluindo a tinea
versicolor, comprometimento ungueal ( onicomicose) e candidíase oral. 
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A hiperpigmentação da pele é rara na doença de Cushingou nos tumores
suprarrenais, porém é comum na síndrome do ACTH ectópico. 
3) Hirsutismo – O hirsutismo está presente em aproximadamente 80% das
pacientes do sexo feminino devido à hipersecreção de androgênios
suprarrenais. O hirsutismo facial é mais comum, porém o crescimento
aumentado de pelos também ocorre no abdome, mamas, tórax e parte superior
das coxas. A acne e a seborreia em geral acompanham o hirsutismo. A
virilização é incomum exceto nos casos de carcinoma suprarrenal, a qual ocorre
em aproximadamente 20% dos pacientes. 
4) Hipertensão – A hipertensão é uma característica clássica da síndrome de
Cushing espontânea; ela está presente em 75% dos casos e a pressão arterial
diastólica é maior do que 100 mmHg em mais de 50% dos casos. A hipertensão
e suas complicações contribuem em grande parte para as taxas de morbidade e
mortalidade na síndrome de Cushing espontânea. 
5) Disfunção gonadal – Este é um resultado muito comum da elevação dos
androgênios (no sexo feminino) e do cortisol (no sexo masculino e em menor
intensidade no sexo feminino). A amenorreia ocorre em 75% das mulheres pré-
menopáusicas e frequentemente é acompanhada por infertilidade. A redução da
libido é frequente no sexo masculino e alguns ainda apresentam redução dos
pelos corporais e testículos de consistência amolecida. 
6) Distúrbios do sistema nervoso central e psicológicos – Os distúrbios
psicológicos ocorrem na maioria dos pacientes. Sintomas de intensidade leve
consistem em labilidade emocional e aumento da irritabilidade. Ansiedade,
depressão, má concentração e memória ruim também estão presentes. A
euforia é frequente e ocasionalmente os pacientes manifestam comportamento
maníaco. Ocorrem distúrbios do sono na maioria dos pacientes, com insônia ou
acordar precoce pela manhã. 
Vários distúrbios psicológicos ocorrem em alguns pacientes e incluem
depressão severa, psicose com alucinações e paranoia. Alguns pacientes
cometem suicídio. Foi observada a perda de volume do cérebro a qual é, pelo
menos, parcialmente reversível após a correção do hipercortisolismo. 
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7) Fraqueza muscular – Ocorre em aproximadamente 60% dos casos; com mais
frequência é proximal e mais proeminente nas extremidades inferiores. O
hipercortisolismo está associado a uma diminuição da massa muscular magra e
das proteínas corporais totais. 
8) Osteoporose – Devido aos efeitos profundos dos glicocorticoides sobre o
esqueleto, pacientes com síndrome de Cushing frequentemente apresentam
evidências de osteopenia e osteoporose significativas. Os pacientes podem
apresentar múltiplas fraturas de fragilidade – nos pés, costelas ou vértebras. A
dor nas costas pode ser a queixa de apresentação. As fraturas de compressão
da coluna são demonstradas radiograficamente em 15 a 20% dos pacientes. Na
verdade, a osteopenia sem causa aparente em qualquer adulto jovem ou de
meia-idade sempre deve indicar uma avaliação para síndrome de Cushing,
mesmo na ausência de quaisquer outros sinais ou sintomas de excesso de
cortisol. Apesar de a necrose avascular do osso ter sido associada com a
administração exógena de glicocorticoides, esse problema raramente é
observado em pacientes com hipercortisolismo endógeno, sugerindo um papel
para os distúrbios subjacentes em pacientes para os quais foram prescritos
glicocorticoides. 
9) Litíase renal – Cálculos secundários à hipercalciúria induzida por
glicocorticoides ocorrem em aproximadamente 15% dos pacientes, e a cólica
renal pode ocasionalmente ser o sintoma de apresentação. 
10)Sede e poliúria – A poliúria raramente é ocasionada devido à hiperglicemia,
porém pode ser causada pela inibição de glicocorticoide pela secreção de
vasopressina (hormônio antidiurético) e pelo aumento direto do clearence renal
de água pelo cortisol. 
11)Desaceleração do crescimento - Mais de 95% das crianças demonstram
redução do crescimento linear. O ganho de peso que acompanha uma
diminuição do crescimento linear deve indicar uma avaliação imediata para
síndrome de Cushing. 
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B. Achados laboratoriais 
Exames laboratoriais de rotina são descritos aqui. Exames específicos para o
estabelecimento do diagnóstico de síndrome de Cushing são discutidos na seção sobre
diagnóstico. 
É comum a ocorrência de níveis de hemoglobina, hematócrito e da contagem da
linhagem celular vermelha em níveis normais altos; a policitemia é rara. A contagem de
leucócitos totais geralmente é normal; no entanto, tanto a porcentagem de linfócitos como
a contagem total de linfócitos podem ser subnormais. Os eosinófilos também se
encontram diminuídos, e a contagem total de eosinófilos abaixo de 100/µL encontra-se
presente na maioria dos pacientes. Os eletrólitos séricos, com raras exceções, são
normais na doença de Cushing; no entanto, ocorre alcalose hipocalêmica quando existe
uma hipersecreção acentuada de esteroides na síndrome de ACTH ectópico ou
adenocarcinoma adrenocortical. 
Apesar de a hiperglicemia em jejum ocorrer em apenas 10 a 15% dos pacientes, a
intolerância à glicose é um achado relativamente comum, ocorrendo em 60% dos
pacientes. A maioria dos pacientes apresenta hiperinsulinemia secundária e testes
anormais de tolerância à glicose. 
O cálcio sérico é normal; o fósforo sérico é normal-baixo ou levemente reduzido. A
hipercalciúria ocorre em 40% dos casos. 
C. Exames de imagem
As radiografias de rotina podem revelar cardiomegalia devido à doença cardíaca
aterosclerótica ou hipertensiva ou alargamento mediastinal devido ao acúmulo de gordura
central. Fraturas de compressão vertebral, fraturas de costelas e cálculos renais podem
estar presentes. 
D. Achados eletrocardiográficos
Alterações hipertensivas, isquêmicas e eletrolíticas podem ocorrer no
eletrocardiograma. 
Achados sugestivos de uma causa específica
A. Doença de Cushing 
A doença de Cushing apresenta um quadro clínico característico; predominância do
sexo feminino, início geralmente entre os 20 e os 40 anos de idade e uma progressão
lenta ao longo de vários anos. A hiperpigmentação e a alcalose hipocalêmica são raras;
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manifestações androgênicas são limitadas à acne e ao hirsutismo. A secreção de cortisol
e androgênios suprarrenais está apenas moderadamente aumentada. 
B. Síndrome do ACTH ectópico (carcinoma) 
Em contraste, esta síndrome ocorre predominantemente no sexo masculino, com a
maior incidência entre os 40 e os 60 anos de idade. As manifestações clínicas de
hipercortisolismo frequentemente são limitadas à fraqueza, hipertensão e intolerância à
glicose; o tumor primário em geral é aparente. Hiperpigmentação, hipocalemia e alcalose
são comuns, assim como a perda de peso e anemia. O hipercortisolismo tem início
rápido, e a hipersecreção de esteroides frequentemente é severa, com níveis de
glicocorticoides, androgênios e DOC igualmente elevados. 
C. Síndrome de ACTH ectópico (tumor benigno)
Uma minoria de pacientes com síndrome de ACTH ectópico devido a tumores mais
benignos, especialmente carcinoides brônquicos, apresentam curso de progressão mais
lenta, com achados típicos da síndrome de Cushing. Estes pacientes podem ser
clinicamente idênticos àqueles com doença de Cushing hipofisária-dependente, e o tumor
causador pode não ser aparente. Hiperpigmentação, alcalose hipocalêmica e anemia
estão presentes em frequência variável. Pode surgir confusão,já que a maioria dos
pacientes com tumores ectópicos ocultos podem apresentar uma dinâmica de esteroides
e de ACTH típicas de doença de Cushing (ver abaixo). 
D. Adenomas suprarrenais
O quadro clínico em pacientes com adenomas suprarrenais habitualmente é o de
excesso isolado de glicocorticoides, e efeitos androgênicos, como o hirsutismo, estão
ausentes. O início é gradual e o hipercortisolismo é leve a moderado. Os androgênios
plasmáticos em geral estão em níveis normais baixos ou subnormais. 
E. Carcinomas suprarrenais 
De modo geral, os carcinomas suprarrenais apresentam um surgimento rápido do
quadro clínico de excesso de secreção de glicocorticoides, androgênios e
mineralocorticoides e são rapidamente progressivos. Elevações acentuadas tanto do
cortisol como dos androgênios são comuns; a hipocalemia é comum, assim como a dor
abdominal, massas palpáveis e metástases pulmonares e hepáticas. 
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Diagnóstico 
A suspeita clínica de síndrome de Cushing deve ser confirmada por meio de
exames bioquímicos. Inicialmente, uma avaliação geral do paciente, no que diz respeito à
presença de outras enfermidades, drogas, álcool ou problemas psiquiátricos, deve ser
realizada, uma vez que esses fatores podem confundir a avaliação. Na maioria dos casos,
o diagnóstico diferencial bioquímico da síndrome de Cushing pode ser facilmente
realizado de modo ambulatorial (Figura 9-14). 
A. Teste de supressão de dexametasona 
O teste noturno de 1 mg de dexametasona consiste em um exame de rastreamento
útil em pacientes com suspeita de hipercortisolismo. O exame emprega a administração
de 1 mg de dexametasona ao deitar (23 horas), com determinação do cortisol plasmático
no início da manhã seguinte. Indivíduos normais devem suprimir o cortisol plasmático
para menos de 1,8 µg/dL (50 nmol/L) após o teste noturno de 1 mg. Apesar de um nível
de menos de 5 µg/dL ter sido usado no passado, foram descobertos vários resultados
falso-negativos com a adoção desse critério. 
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Os resultados falso-negativos podem ocorrer em alguns pacientes com
hipercortisolismo leve e uma sensibilidade incomum da retroalimentação negativa aos
glicocorticoides e naqueles com hipercortisolismo intermitente. Esse teste deve ser usado
apenas como ferramenta de rastreamento para a consideração de uma síndrome de
Cushing, e a confirmação bioquímica deve ser baseada em exames bioquímicos
adicionais. 
Os resultados falso-positivos com o teste noturno de supressão de dexametasona
de 1 mg podem ser causados por pacientes que estão recebendo fármacos que acelerem
o metabolismo da dexametasona (fenitoína, fenobarbital, rifampicina). Os resultados falso-
positivos também ocorrem em pacientes com insuficiência renal, depressão, alcoolismo
ou em pacientes submetidos a um evento estressante ou enfermidade severa. 
B. Cortisol urinário livre 
Outro exame na confirmação da síndrome de Cushing é a determinação do cortisol
urinário livre medido por HPLC ou LC/MS/MS em uma amostra de urina de 24 horas. 
Esses métodos são altamente precisos e específicos. Fármacos comumente
usadas e outras medicações não interferem; no entanto, a carbamazepina e o fenofibrato
podem ocasionar resultados falsamente elevados com o HPLC, uma vez que elas
interferem com o cortisol. O cortisol urinário livre geralmente é menor do que 50 µg/24
horas (< 135 nmol/24 horas) quando medidos por HPLC ou LC/MS/MS. As determinações
de cortisol urinário livre proporcionam uma discriminação clara entre pacientes com
hipercortisolismo e pacientes obesos sem síndrome de Cushing, apesar de poderem
ocorrer exceções. Menos de 5% dos indivíduos obesos apresentam elevações leves do
cortisol urinário livre. O principal problema do cortisol urinário livre é a sua baixa
sensibilidade para a detecção de pacientes com hipercortisolismo leve (sensibilidade <
75% ). Consequentemente, esta modalidade não deve ser usada de forma isolada para
excluir a síndrome de Cushing.
C. Cortisol sérico e salivar noturno
A ausência de um ritmo diurno tem sido considerada a marca registrada do
diagnóstico da síndrome de Cushing. Em geral, o cortisol é secretado ocasionalmente
com um ritmo diurno semelhante à secreção de ACTH. Os níveis em geral são maiores no
início da manhã e decrescem de forma gradual durante o dia, alcançando seu nadir no
final da noite entre 23 horas e meia-noite. Vários estudos demonstraram que um cortisol
plasmático elevado à meia-noite (> 5,2-7,0 µg/dL [140-190 nmol/L]) é altamente preciso
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na diferenciação de pacientes com síndrome de Cushing de indivíduos normais e de
pacientes com pseudossituações de Cushing como depressão ou alcoolismo. 
Como a obtenção de tais níveis de cortisol é pouco prática de modo ambulatorial, a
medição do cortisol salivar proporciona meios mais simples e mais convenientes de testar
a secreção noturna de cortisol. A saliva pode ser facilmente obtida no domicílio do
paciente por meio de uma variedade de técnicas. As referências variam para as
concentrações de cortisol salivar noturno e são dependentes do teste empregado;
entretanto, usando um radioimunoensaio, indivíduos normais devem apresentar valores
menores de 0,15 µg/dL (4 nmol/L). 
Problemas diagnósticos 
Um grande problema diagnóstico é a diferenciação entre pacientes com síndrome
de Cushing leve daqueles com hipercortisolismo leve fisiológico devido a condições
classificadas como pseudo-Cushing. Essas situações incluem a fase depressiva de um
distúrbio afetivo, alcoolismo, abstinência decorrente de uma intoxicação alcoólica ou
distúrbios alimentares como anorexia e bulimia nervosa. Estas condições podem
apresentar características bioquímicas de uma síndrome de Cushing, incluindo elevações
do cortisol urinário livre, interrupções do padrão diurno normal da secreção de cortisol e
falta de supressão do cortisol após o teste de supressão com 1 mg de dexametasona à
noite. 
Apesar da anamnese e o exame físico poderem fornecer indícios específicos para
o diagnóstico apropriado, a confirmação bioquímica definitiva pode ser difícil e pode
necessitar de repetição dos exames. Outro estudo para distinguir uma síndrome de
Cushing leve de um pseudo-Cushing é o uso de supressão com dexametasona seguido
pela estimulação com CRH. Esse exame apresenta a vantagem de uma resposta
diferente em pacientes com síndrome de Cushing e pseudo-Cushing tanto à
dexametasona como pelo CRH por meio da combinação desses exames para
proporcionar uma maior acurácia no diagnóstico. 
Esse estudo envolve a administração de dexametasona, 0,5 mg a cada 6 horas por
oito doses, seguida imediatamente por um teste de estimulação de CRH, iniciando 2
horas após o término da supressão de baixa dose com dexametasona. Uma concentração
plasmática de cortisol acima de 1,4 µg/dL (38,6 nmol/L) medida 15 minutos após a
administração de CRH identifica corretamente a maioria dos pacientes com síndrome de
Cushing. Após a administração de altas doses de dexametasona, pacientes com pseudo-
Cushing não apresentam uma elevação no cortisol ou do ACTH em resposta ao CRH. No
entanto, atualmente é reconhecido que alguns pacientes com pseudo-Cushing (p. ex.,
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anorexia nervosa) podem apresentar testes de supressão de CRH com dexametasona
anormais. 
Diagnóstico diferencial 
O diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing geralmente é difícile sempre
deve ser realizado com a orientação de um endocrinologista. A introdução de vários
avanços tecnológicos, incluindo IRMAs ou ICMAs específicos para ACTH, teste de
estimulação com CRH, amostragem do seio petroso inferior (IPSS), TC e RM das
glândulas suprarrenais e hipófise proporcionaram meios de realizar um diagnóstico
diferencial preciso. 
A. ACTH plasmático 
Inicialmente, o diagnóstico diferencial para síndrome de Cushing deve distinguir
entre a síndrome de Cushing ACTH-dependente (neoplasia secretora de ACTH hipofisária
ou não hipofisária) e hipercortisolismo ACTH-independente. A melhor maneira de
distinguir estas formas de sí.ndrome de Cushing é a medição do ACTH plasmático por
IRMA ou ICMA. O desenvolvimento desse teste sensível e específico tornou possível
identificar com segurança pacientes com síndrome de Cushing ACTH-independente. O
nível de ACTH é menor de 5 pg/mL (1,1 pmol/L) e exibe uma resposta atenuada ao CRH
(pico de resposta < 1 Opg/mL [2,2 pmol/L]) em pacientes com neoplasias suprarrenais
produtoras de cortisol, hiperplasia suprarrenal cortical bilateral autônoma e síndrome de
pseudo-Cushing. 
Pacientes com neoplasias secretoras de ACTH geralmente apresentam níveis de
ACTH maiores de 10 pg/mL (2,2 pmol/L) e frequentemente acima de 52 pg/mL (11,5 pmol/
L). O principal desafio no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing ACTH-
dependente é a identificação da origem do tumor secretor de ACTH. A grande maioria
desses pacientes (90%) apresenta um tumor hipofisário, enquanto outros possuem uma
neoplasia não hipofisária. Os exames diagnósticos necessários para a diferenciação
destas duas entidades devem possuir uma sensibilidade, especificidade e acurácia
próximas da perfeição. Apesar de os níveis plasmáticos de ACTH serem normalmente
maiores em pacientes com ACTH ectópico quando comparados com aqueles portadores
de síndrome de Cushing ACTH-dependente hipofisária, existe uma considerável
sobreposição entre estas duas entidades. Muitos dos tumores ectópicos secretores de
ACTH são radiologicamente ocultos no momento de apresentação e podem não se
tornarem clinicamente aparentes durante vários anos após o diagnóstico inicial. No
entanto, uma resposta exacerbada do ACTH à administração de CRH é mais
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frequentemente encontrada na síndrome de Cushing hipofisária em comparação com a
síndrome de ACTH ectópico. 
B. RM de Hipófise 
Quando existe uma síndrome de Cushing ACTH-dependente, a RM da glândula
hipófise com gadolínio deve ser realizada e identificará um adenoma em pelo menos 50 a
60% dos pacientes. Caso o paciente possua achados laboratoriais clássicos de
hipercortisolemia ACTH-dependente e uma lesão hipofisária inequívoca na RM, a
probabilidade de doença de Cushing é de 98 a 99%. No entanto, deve ser enfatizado que
aproximadamente 10% da população na faixa etária entre os 20 e os 50 anos de idade
apresentará tumores incidentais de hipófise demonstráveis pela RM. Assim sendo, alguns
pacientes com síndrome de ACTH ectópico possuirão evidências radiográficas de uma
lesão hipofisária. 
C. Supressão de altas doses de dexametasona
Tradicionalmente, o teste de supressão de altas doses de dexametasona tem sido
utilizado no diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing. No entanto, a precisão
diagnóstica desse procedimento é de apenas 70 a 80%, o que na verdade é menos do
que a probabilidade pré-exame de doença de Cushing - em média 90%. Como resultado,
este exame não é mais recomendado. 
D. Amostragem do seio petroso inferior
O método mais definitivo de distinguir com precisão entre uma síndrome de
Cushing ACTH-dependente hipofisária e não hipofisária é o emprego de IPSS bilateral
simultânea com estimulação com CRH, e este procedimento é o próximo passo na
avaliação de pacientes com síndrome de Cushing ACTH-dependente quando a RM não
revela um adenoma definido. Esse exame aproveita-se dos meios pelos quais os
hormônios hipofisários alcançam a circulação sistêmica. O sangue deixa o lobo anterior
da hipófise e drena para os seios cavernosos, os quais se esvaziam para o interior dos
seios petrosos inferiores e, subsequentemente, para o bulbo e veia jugular. A medição
simultânea do seio petroso inferior e do ACTH periférico antes e depois da estimulação
com CRH pode confirmar definitivamente a presença ou ausência de um tumor hipofisário
secretor de ACTH. Uma proporção entre o seio petroso inferior e a periferia (IPS-P) maior
de 2,0 antes do CRH e acima de 3,0 após o CRH é consistente com um tumor secretor de
ACTH, e uma proporção IPS-P menor do 1,8 apoia o diagnóstico de ACTH ectópico.
Variantes anatômicas podem causar exames falso-negativos; no entanto, medições
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simultâneas de PRL podem ser usadas para construir uma proporção PRL-ACTH
normalizada, a qual pode eliminar falso-negativos causados por variantes anatômicas. 
A IPSS com estimulação de CRH não necessita de um radiologista intervencional
com experiência. No entanto, em mãos experientes, o procedimento proporcionou uma
acurácia diagnóstica próxima dos 100% na identificação da origem da síndrome de
Cushing ACTH-dependente. 
E. ACTH ectópico oculto 
Caso o exame IPSS seja consistente com um tumor secretor de ACTH não
hipofisário, é necessária uma pesquisa de um tumor secretor de ACTH ectópico oculto.
Visto que a maioria destas lesões localiza-se no tórax, uma TC de alta resolução do tórax
pode ser útil; a RM do tórax pode apresentar uma sensibilidade ainda maior para
descobrir tais lesões, as quais em geral consistem em pequenos tumores carcinoides
brônquicos. Infelizmente, a utilização de um exame com um análogo da somatostatina
marcado radioativamente (cintilo grafia com acetato de octreotide) obteve resultados
inconclusivos na localização desses tumores. 
F. Procedimentos localizadores suprarrenais 
A TC e a RM são usadas para definir lesões suprarrenais. Seu uso primário serve
para localizar tumores suprarrenais em pacientes com síndrome de Cushing ACTH-
independente. A maioria dos adenomas excedem 2 cm de diâmetro; os carcinomas
geralmente são muito maiores.
Obesidade
Definição 
As categorias obesidade e excesso de peso foram defmidas por meio da avaliação
de dados obtidos em estudos longitudinais, associando um determinado peso a futuros
efeitos adversos à saúde. A medida de gordura corporal atualmente aceita é o índice de
massa corporal (IMC), que é determinado dividindo-se o peso (em quilogramas) pela
altura ao quadrado (em m). 
Para adultos:
1) IMC < 18,5 kg/m2 é considerado baixo peso, 
2) De 18,5 a 24,9 kg/m2 é considerado peso saudável, 
3) Um valor entre 25 e 29,9 kg/m2 indica sobrepeso, e
4) Um IMC > 30kg/m2 caracteriza obesidade. 
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No caso de crianças e adolescentes, um IMC entre os percentis 85 e 95 para idade
e sexo é considerado indicador de risco de sobrepeso, enquanto um IMC > 95º percentil é
considerado sobrepeso ou obesidade. 
Entretanto, o IMC não considera por todas as diferenças étnicas existentes em
termos de estrutura esquelética ou musculatura. O tamanho da estrutura do corpo varia
dramaticamente de acordo com a raça/etnia, de modo que podemos observar desde os
adultos de pequena estatura do leste asiático até os nativos de maior compleição corporal
das ilhas do Pacífico. Além disso, os pontos de corte convencionais para excesso de peso
(IMC > 25 kg/m2 ) e obesidade (IMC > 30kg/m2 ) não correspondem ao risco metabólico
absoluto ou relativo em todos os grupos étnicos. Como resultado, a Organização Mundial
da Saúde (OMS) e a International Obesity Task Force propuseram um ponto de corte de
IMC mais baixo para definir a obesidade para adultos da Ásia do Sul e do Leste Asiático:
23 kg/m2 para excesso de peso e 25 kg/m2 para obesidade. 
Prevalência e projeções 
Pesquisas nacionais realizadas pelo Centers for Disease Control and Prevention,
nos EUA, detectaram um aumento significativo da prevalência do excesso de peso e da
obesidade ao longo dos últimos 30 anos. Nos anos de 2003 e 2004, segundo dados da
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 32,2% dos indivíduos
adultos eram obesos. A tendências apresentadas pelos adultos foram acompanhadas por
meio de diversas repetições da NHANES, e esses estudos demonstraram que o
percentual de excesso de peso ou obesidade subiu de 47%, no período de 1976 a 1980,
para 66,2%, no período de 2003 a 2004. Constatou-se ainda que a prevalência da
obesidade sofreu um aumento maior que o dobro, passando de 15 para 32,9% no geral. A
prevalência da obesidade foi de 45% entre os negros não hispânicos, 36,8% entre os
mexicano-americanos e 30,6% entre os brancos não hispânicos. 
As tendências de obesidade têm sido mais visíveis entre crianças e adolescentes,
apresentando aumentos de taxas equivalentes a 2 a 3 vezes durante as últimas três
décadas, em todos os grupos de faixas etárias. Na NHANES de 2003 a 2004, um total de
17,l % das crianças e adolescentes dos EUA apresentavam excesso de peso (IMC > 95°
percentil). Entre as crianças com 2 a 5 anos de idade, a prevalência da obesidade
aumentou de 5%, no NHANES de 1976 a 1980, para 12,4%, no NHANES de 2003 a
2006. Similarmente, a prevalência na faixa etária dos 6 a 11 anos aumentou de 6,5 para
17%, enquanto, na faixa etária de 12 a 19 anos, a prevalência aumentou de 5 para 17,6%,
segundo a pesquisa nacional mais recente. 
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Embora os EUA liderem a maioria dos países, apresentando alta prevalência de
excesso de peso e obesidade, essas condições estão se tornando mais prevalentes em
todo o mundo, inclusive nos países em desenvolvimento. Na China, a prevalência do
sobrepeso entre adultos aumentou de 14,6 para 21,8% no período de 1992 a 2002. Os
maiores aumentos foram observados entre os homens, moradores urbanos e grupos com
alto poder aquisitivo. Na Índia, no período de 2003-2005, a prevalência do excesso de
peso variou de 9,4% entre os homens da zona rural a 38,8% entre as mulheres da zona
urbana. 
Globalmente, segundo uma análise combinada, estimava-se, em 2005, 937
milhões (95% do IC, 922-951 milhões) de indivíduos adultos com sobrepeso e 396
milhões (388-405 milhões) de adultos obesos. Utilizando projeções conservadoras,
estimou-se que, no ano 2030, haveria 1,35 bilhões de adultos com excesso de peso e 573
milhões de indivíduos obesos, sem ajustes para tendências seculares. Os autores do
estudo alertaram que, se as tendências seculares recentes permanecerem inalteradas, os
números absolutos podem totalizar 2,16 bilhões de indivíduos com sobrepeso e 1,12
bilhões de adultos obesos. Na população dos EUA, as projeções antecipam que, em
2030, 86,3% dos adultos apresentarão sobrepeso ou obesidade (51,1 %), com as
mulheres negras (96,9%) e os homens méxico-americanos (91,1 %) sendo os mais
afetados. Segundo as estimativas de Wang e colaboradores, em 2048, todos os adultos
americanos poderiam apresentar sobrepeso ou obesidade, enquanto as crianças
apresentariam uma prevalência de sobrepeso (IMC > percentil 95) quase duas vezes
maior (30%). 
Possíveis explicações para as maiores taxas de obesidade 
Várias hipóteses foram propostas para explicar a rápida elevação da incidência de
sobrepeso/obesidade tanto nos países desenvolvidos como nos países emergentes. As
explicações simples começam pelas mudanças comportamentais de estilo de vida,
sobretudo a falta de atividade física regular e o aumento da ingestão calórica, que
modificam equilíbrio do balanço energético. A realidade dos fatores que promovem a
epidemia de obesidade é nitidamente mais complexa e envolve múltiplas camadas de
determinantes, incluindo as regras e os valores sociais, os diversos setores de influência
(desde o governo, passando pela mídia, até a indústria de alimento/entretenimento), os
cenários comportamentais (incluindo ambiente de trabalho/casa/vizinhança), bem como
os fatores individuais (que englobam fatores genéticos, socioeconômicos, culturais e
psicossociais). Em uma recente análise de rede social da coorte de Framingham,
pesquisadores descobriram que o status do peso corporal (ganho, perda ou estabilidade)
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
de um indivíduo era altamente influenciado por seus amigos e familiares, estendendo-se
para três graus de separação. Para conter significativamente a epidemia de obesidade em
nível global, será necessário adotar uma abordagem multifacetada. 
Fisiopatologia e Genética da Obesidade
Regulação da ingestão de alimentos e do gasto energético 
A obesidade consiste em um aumento da energia armazenada como gordura, que
ocorre quando a ingestão calórica excede o gasto calórico. Ainda está pouco esclarecido
quais são as causas desse desequilíbrio; contudo, avanços recentes de nosso
conhecimento acerca dos sistemas fisiológicos responsáveis pela manutenção dos
estoques de energia em resposta ao acesso variável à nutrição e às demandas para
gastos energéticos forneceram algum conhecimento sobre a fisiopatologia da obesidade.
O sistema fisiológico que controla a ingestão de alimentos e o gasto energético é
constituído de: 
1) Sinais aferentes de curta e longa duração, que permitem perceber o status
energético do indivíduo;
2) Centros cerebrais integradores, mais significativamente no hipotálamo, onde
o nível de resposta eferente é determinado; e
3) Sinais eferentes, incluindo aqueles reguladores da intensidade da fome e do
nível de gasto energético. 
Um conceito equivocado comum é o de que esse sistema fisiológico se destina a
prevenir a obesidade. Em vez disso, o papel essencial desse sistema consiste em
prevenir a inanição (i.e., garantir que a ingestão calórica seja adequada para compensar
as necessidades energéticas do metabolismo basal, atividade física, crescimento e
reprodução). Como resultado, esse sistema fisiológico é mais fortemente influenciado no
sentido de prevenir a deficiência energética do que o armazenamento excessivo. 
Informando ao cérebro o status energético:
Leptina e sinais gastrintestinais de curta duração
Leptina 
A leptina constitui o principal sinal aferente que permite ao cérebro perceber os
níveis das reservas energéticas. Descoberta em 1994, essa proteína citocina-símile
composta por 167 aminoácidos é liberada pelos adipócitos. Sob condições basais, os
níveis séricos de leptina circulante estão correlacionados com a massa gorda (r = 0,8) e
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diminuem após a perda de peso. A queda dos níveis de leptina informa ao cérebro da
diminuição de gordura armazenada e resultante de um equilíbrio energético negativo. Em
consequência, são produzidos efeitos compensatórios sobre o apetite e o gasto
energético, com o objetivo de repor os estoques e reestabelecer o equilíbrio energético. 
O papel da leptina é melhor compreendido a partir da observação do fenótipo dos
raros casos de indivíduos com deficiência total de leptina. Apesar do início precocee do
desenvolvimento de uma obesidade extremamente grave, os pacientes com essa
condição exibem comportamentos e sinais fisiológicos de inanição. Isso inclui hiperfagia,
função imune diminuída e hipogonadismo hipogonadotrófico. Esse último efeito reflete a
deficiência do sinal da leptina que informa ao cérebro sobre a disponibilidade de reservas
energéticas em quantidade suficiente para a reprodução. A reposição hormonal de
pacientes com deficiência de leptina corrige todas essas anormalidades, abolindo a
hiperfagia e conduzindo à normalização do peso e à maturação do eixo reprodutivo. 
A ação da leptina é mediada pelo receptor da leptina (LepR). Esse receptor é um
membro da família de receptores de citocina de classe 1, que também inclui os receptores
do hormônio de crescimento, prolactina e eritropoietina. Esses receptores possuem um
domínio transmembrana único e se homodimerizam mediante ligação ao ligante. A ligação
da leptina ao LepR resulta na fosforilação de uma quinase receptor-associada – a JAK2 –
seguida do recrutamento e fosforilação da molécula transdutora de sinal e ativadora da
transcrição STAT3. Quando ativada, a STAT3 sofre dimerização e translocação para o
núcleo, onde ativa a transcrição dos genes-alvo. O LepR é expresso em quase todos os
tecidos; contudo, somente uma das cinco isoformas existentes – LepRb – contém o
domínio de recrutamento da STAT3. Essa isoforma é especificamente expressa nas
regiões cerebrais responsivas à leptina. 
Em resumo, a leptina atua como sinal de longa duração do equilíbrio energético,
mantendo o cérebro informado sobre as alterações ocorridas nos níveis de energia
armazenada sob a forma de gordura. A percepção de uma redução dos níveis de leptina
aumenta a ingestão de alimentos, bem como minimiza o gasto energético. Os níveis de
leptina não são alterados pelas refeições, e a leptina não altera agudamente o tamanho
das refeições. 
Sinais provenientes do trato gastrintestinal 
Além da leptina, que representa um sinal de adiposidade de longa duração,
diversos hormônios (a maioria dos quais secretada pelo sistema gastrintestinal [GI]) estão
envolvidos na regulação de curta duração do apetite (i.e., em resposta à refeição) (Tabela
20-1). 
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Esses hormônios atuam na saciação (a sensação de plenitude que contribui para a
decisão de parar de comer), e não na saciedade (o prolongamento do intervalo até o
reaparecimento da fome ou da vontade de comer). Foi demonstrado que alguns desses
hormônios atuam nos mesmos centros cerebrais que a leptina. Uma secreção alterada ou
uma resposta modificada a esses hormônios GI pode contribuir diretamente para a
patogênese ou manutenção da obesidade. 
A colecistoquinina (CCK) é secretada na circulação sanguínea pelas células
duodenais I. Essa secreção é estimulada pela presença de gordura e proteína no
duodeno. A CCK estimula a motilidade intestinal, a contração da vesícula biliar, a
secreção de enzimas pancreáticas, o esvaziamento gástrico e a secreção ácida. A CCK
atua localmente, estimulando os nervos sensoriais vagais via receptor de CCK 1 (CCK-lR)
e informa ao cérebro que gordura e proteínas estão sendo processadas para, em breve,
serem absorvidas. Essa mensagem é transmitida ao hipotálamo através do rombencéfalo.
Os níveis de CCK circulante aumentam após as refeições e a infusão de um agonista de
CCK-1R (CCK33), a níveis pós-prandiais, suprime a ingestão de alimentos. Ao contrário, a
infusão de um antagonista de CCK-lR aumenta a ingestão calórica. A CCK também é um
mediador proximal de um processo de saciação mais amplo, atenuando as alterações
induzidas pelas refeições dos hormônios GI mais distais, como a grelina e o peptídeo YY
(PYY). 
O peptídeo 1 similar ao glucagon (GLPl) é um peptídeo composto por 30
aminoácidos, derivado do gene do pró-glucagon. O GLPl é secretado na circulação
sanguínea pelas células L intestinais do íleo e cólon, em resposta à presença de
nutrientes no lúmen. A meia-vida desse peptídeo é bastante curta (2 minutos) e sua
degradação é mediada pela dipeptidil peptidase-4. O GLPl aumenta a secreção de
insulina de modo glicose-dependente, diminui a secreção de glucagon, aumenta a massa
de células B, inibe o esvaziamento gástrico e reduz a ingestão de alimentos. Considera-se
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que o GLPl sinaliza através do rombencéfalo ao estimular seu receptor (GLPlR) junto ao
nervo vago. 
O PYY, um peptídeo constituído por 36 aminoácidos, é liberado na circulação
sanguínea pelas células L endócrinas intestinais, que estão localizadas na porção distal
do intestino (íleo e cólon), após a ingestão alimentar e em resposta à presença de gordura
no lúmen. O PYY-36, que constitui a principal forma do PYY circulante, liga-se ao receptor
NPY-Y2 hipotalâmico e reduz a ingestão de alimentos. Após uma refeição-teste,
indivíduos obesos apresentam níveis de PYY menores do que indivíduos não obesos do
grupo-controle. 
A grelina, um peptídeo octanoilado composto por 28 aminoácidos, é secretada na
corrente sanguínea pelas células endócrinas que revestem o fundo gástrico. A secreção
da grelina é estimulada pelo jejum, aumenta durante o período pré-prandial e é suprimida
pela ingestão de alimentos. Trata-se de um peptídeo orexígeno, que aumenta a ingestão
alimentar quando administrado perifericamente, e atua em parte por modulação direta da
atividade dos neurônios de NPY (neuropeptídeo Y)/ AGRP (peptídeo agouti-associado) no
núcleo arqueado do hipotálamo. 
Integração central dos sinais de homeostase energética 
O principal desafio de adaptar a ingestão alimentar ao gasto energético consiste na
disponibilidade intermitente da primeira e nos níveis contínuos e variáveis do segundo,
necessários a sobrevida, crescimento e reprodução do indivíduo. De acordo com o
modelo que prevalece atualmente, a concentração dos sinais de adiposidade circulantes,
sobretudo da leptina, influencia a resposta aos sinais de saciação de curta duração e
proporciona, dessa forma, uma ingestão energética suficiente para manter um nível
constante de energia armazenada. Estudos genéticos, realizados em camundongos e em
seres humanos, destacaram várias populações e circuitos neuronais críticos que
traduzem a informação fornecida pelos sinais hormonais circulantes aferentes em
respostas neurais reguladoras do apetite e do gasto energético.
O hipotálamo é o lócus primário de integração dos sinais periféricos que
influenciam o equilíbrio energético (Figura 20-1). Especificamente, dois grupos adjacentes
de neurônios localizados no núcleo arqueado (NAH), caracterizados pela produção de
neuromediadores específicos, atuam como sítio primário cerebral de recepção de sinais
humorais que refletem o status energético corporal. Os neurônios de AGRP/NPY são
orexígenos. Esses neurônios são inibidos pela leptina e sua atividade também é
modulada por hormônios GI, entre os quais a grelina e o PYY. Os neurônios de pró-
opiomelanocortina (POMC) são anorexígenos, sendo ativados pela leptina. Nesses
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
neurônios, o POMC é processado por proteases específicas (proconvertases 1e2) a um
neuropeptídeo anorexígeno denominado hormônio estimulador de cx-melanócito (cx-
MSH). As interações entre esses neurônios junto ao NAH permitem uma comunicação
cruzada e resultam na modulação do débito neuronal. 
Esses neurônios de primeira ordem
envia projeções para os neurônios de
segunda ordemlocalizados em outras
regiões do hipotálamo, especificamente no
núcleo paraventricular (NPV) e na área
hipotalâmica lateral (AHL), bem como para o
rombencéfalo. Tanto o a-MSH como o AGRP
atuam em um receptor comum – o receptor
da melanocortina-4 (MC4R) - expresso nos
neurônios do NPV. O a-MSH liga-se e ativa o
MC4R, enquanto o AGRP inibe os neurônios
que possuem esse receptor. Então, os
neurônios que possuem MC4R inervam
neurônios de outras áreas do hipotálamo e
do tronco encefálico para produzir, de
maneira integrada, a inibição do apetite e o
aumento do gasto energético. 
Resistência à leptina na obesidade 
Enquanto a leptina recombinante
pode corrigir os casos excepcionalmente
raros de obesidade decorrente da deficiência
genética de leptina, todos os demais
pacientes obesos apresentam níveis de
leptina proporcionais às suas massas
gordas. Além disso, a aplicação de injeções
de leptina recombinante em pacientes
obesos não resulta em perda de peso.
Sendo assim, embora apresentem
concentrações elevadas de leptina (que deveriam reduzir a ingestão alimentar e a gordura
corporal), os pacientes obesos parecem ser insensíveis ou resistentes a esse hormônio.
Foi demonstrado que tanto fatores genéticos como ambientais contribuem para a
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resistência à leptina, tendo sido sugerida a participação de várias alterações específicas
na via efetora descendente da leptina na resistência a leptina associada a obesidade. A
compreensão da natureza dessa resistência pode permitir o desenvolvimento de novos
tratamentos para a obesidade; contudo, é provável que sua base molecular seja
heterogênea e distinta para cada paciente. 
Genética da obesidade 
Uma ingestão calórica excessiva e a tendência a um estilo de vida mais sedentário,
sem dúvida, devem ser responsáveis pela maior prevalência da obesidade; no entanto,
indivíduos expostos às mesmas pressões ambientais apresentam níveis distintos de
vulnerabilidade. De fato, estudos de genética epidemiológica, como os estudos sobre
irmãos gêmeos e sobre adoção, implicaram fatores genéticos na suscetibilidade à
obesidade. Esses estudos revelaram que os fatores genéticos respondem por 40 a 70%
da variação do IMC observada na população, sendo que a hereditariedade da obesidade
aumenta de acordo com seu grau de severidade. Com isso, a ênfase dada até então para
a questão da obesidade humana ter ou não um componente genético passou para
quantas e quais variantes genéticas constituem a base dessa suscetibilidade. Enquanto a
maioria dos genes que contribuem para a predisposição à obesidade continua
desconhecida, já foram descritas variantes genéticas comuns (com pequenos efeitos
sobre o IMC ao nível da população) e defeitos em genes isolados (causadores de formas
mendelianas de obesidade). 
Estudos extensos e abrangentes de associação baseados em varredura de
genoma (Genome Wide Association Study) revelaram que algumas variantes genéticas
comuns estão associadas à obesidade (Tabela 20-2). Essas variantes são genes
próximos que são expressos no sistema nervoso central, sugerindo um possível papel
para uma alteração das vias regulatórias centrais na patogênese da obesidade.
Entretanto, como essas variantes não estão localizadas nas regiões codificadores de
proteínas desses genes, o mecanismo exato pelo qual predispõem à obesidade ainda
precisa ser elucidado. É ainda mais relevante salientar que tanto o efeito individual como
os efeitos combinados dessas variantes comuns explicam somente uma pequena fração
da variabilidade herdada nos casos de obesidade (10 a 20% ), sugerindo que variantes
raras podem contribuir de modo mais significativo para a predisposição genética a essa
condição. 
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
De fato, foram descobertos alguns defeitos genéticos isolados causadores da
obesidade humana. Esses defeitos proporcionaram maior conhecimento sobre a
predisposição genética e a fisiopatologia da obesidade. Certas mutações podem causar
obesidade como parte de uma síndrome complexa, na qual fenótipos associados ao
desenvolvimento são proeminentes (Tabela 20-3). 
Entretanto, a maioria dos defeitos genéticos isolados causadores de formas
mendelianas de obesidade afetam genes do sistema leptina-melanocortina (Tabela 20-4).
A descrição de pacientes com essas mutações não só trouxe conhecimento sobre a
predisposição genética à obesidade como também confirmou o papel crítico do sistema
leptina-melanocortina hipotalâmico no equilíbrio energético humano. As mutações que
afetam a leptina e o LepR causam uma grave obesidade associada a hipogonadismo
hipogonadotrófico. Mutações na POMC causam obesidade grave, em decorrência da
ausência da síntese hipotalâmica de a-MSH, bem como insuficiência suprarrenal
neonatal, causada pela falta de produção de ACTH na adeno-hipófise. Essas síndromes
recessivas são extremamente raras.
Em contraste, as mutações no MC4R constituem a causa genética mais comum de
obesidade grave (2,5% dos casos). Pacientes portadores de tais mutações não
apresentam características clínicas ou biológicas específicas que os diferencie de outros
pacientes com obesidade grave. O teste genético constitui o único método confiável
disponível para identificação desses pacientes. Esse tipo de teste não é recomendado
atualmente, uma vez que a presença ou a ausência de uma dessas mutações não
acarreta implicações específicas no manejo clínico desses pacientes. 
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Fatores de Risco 1000 dias
Nenhuma revisão sistemática focou sobre os fatores riscos para obesidade infantil
nos primeiros 1000 dias, ou seja, do nascimento até 2 anos de idade, o que pode ser
muito importante para entender as origens da obesidade e informar para futuras
pesquisas quais as prioridades e os esforços para prevenção de obesidade infantil.
Os principais fatores de riscos associados a posterior excesso de peso infantil são:
➔ IMC materno pré-gestação elevado;
➔ Ganho de peso materno em excesso durante gestação;
➔ Exposição pré-natal ao tabaco;
➔ Grande peso ao nascimento;
➔ Ganho de peso infantil elevado/rápido;
Um pequeno número de estudos sustentaram os seguintes fatores de risco:
➔ Diabetes gestacional;
➔ Atendimento infantil;
➔ Fraca relação materno-infantil;
➔ Baixo nível socioeconômico;
➔ Sono infantil reduzido; 
➔ Uso inadequado de mamadeira;
➔ Introdução de alimentos sólidos antes dos 4 meses;
➔ Exposição infantil a antibióticos;
Dentre todos os fatores de risco, apenas Ganho de peso materno em excesso
durante gestação, Grande peso ao nascimento e Ganho de peso infantil
elevado/rápido foram consistentemente relacionados com posterior obesidade infantil.
Consequências da Obesidade para a Saúde
Mecanismos subjacentes às complicações da obesidade
O tecido adiposo como órgão endócrino
O impacto da obesidade na saúde pública deve-se às consequências psicológicas,
comportamentais e médicas desse aumento crônico da massa de tecido adiposo. Os
mecanismos fisiopatológicos por trás das complicações da obesidade incluem as
respostas psicológicas e comportamentais à imagem projetada em uma sociedade na
qual a obesidade é considerada esteticamente pouco atraente, os efeitos mecânicos do
aumento da massa adiposa sobre as articulações que sustentam o peso, bem como sobre
outros órgãos, e as consequências metabólicas do aumento da concentração de ácidos
graxos livres circulantes (AGLs).Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Atualmente, sabe-se que a função do adipócito não consiste apenas no
armazenamento inerte de energia sob a forma de triglicerídeos e na liberação de ácidos
graxos livres e glicerol durante os períodos de maior necessidade energética. Em adição
à leptina já descrita, que mantém o cérebro informado sobre o nível das reservas
energéticas, os adipócitos secretam numerosos fatores conhecidos como adipocinas. As
adipocinas podem atuar na fisiopatologia da obesidade e em suas complicações (Figura
20-2). 
A adiponectina, por exemplo, é uma abundante proteína plasmática,
estruturalmente relacionada à família de moléculas lq do complemento, que é secretada
de modo exclusivo pelo tecido adiposo. A adiponectina circula no soro sob a forma de
diversos multímeros, os quais variam desde trímeros de baixo peso molecular até
dodecâmeros de alto peso molecular (HMW, high molecular weight). Os níveis de
adiponectina circulante apresentam correlação negativa com a massa gorda e estão
reduzidos na obesidade. Essa proteína melhora a sensibilidade à insulina de todo o corpo
por meio de suas ações receptor-mediadas sobre os músculos e o fígado.
Especificamente, a adiponectina estimula a oxidação dos ácidos graxos e a captação da
glicose no músculo esquelético, além de suprimir a produção hepática de glicose.
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
Adicionalmente, vários fatores secretados pelo tecido adiposo, sobretudo no
contexto da obesidade, são citocinas pró-inflamatórias. A obesidade atualmente é
considerada um estado inflamatório crônico de baixa intensidade. Essas moléculas
inflamatórias exercem seus efeitos através de vias parácrinas e endócrinas. Embora a
princípio se pensasse que esses fatores eram secretados pelos adipócitos, a maioria, na
verdade, é produzida por outras células, como os macrófagos infiltrantes do tecido
adiposo de indivíduos obesos. O fator de necrose tumoral-a (TNF-a, tumor necrosis fator-
a) foi o primeiro fator derivado de adipócitos sugerido como representante da ligação
entre adiposidade e a resistência insulínica associada ao diabetes tipo 2. Liberada por
macrófagos que infiltram o tecido adiposo em expansão na obesidade, essa citocina foi
significativamente implicada na patogênese da resistência à insulina, comprometendo
diretamente a sinalização da insulina em hepatócitos e adipócitos. 
Outras adipocinas envolvidas na inflamação associada à obesidade são a
interleucina-6 (IL-6), a proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1, monocyte
chemoattractant protein-1), o inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1,
plasminogen-activated inhibitor-1) e o fator estimulador de colônias (CSF, colony-
stimulatingfactor). 
Complicações metabólicas da obesidade
Resistência à insulina e diabetes tipo 2 
A hiperinsulinemia está caracteristicamente associada à obesidade. Essa
hiperinsulinemia tem ligação com a resistência à insulina (i.e., diminuição da utilização da
glicose estimulada pela insulina, que aumenta proporcionalmente com a massa gorda).
Uma das principais consequências da resistência insulínica associada à obesidade é a
necessidade de um aumento na secreção de insulina. Enquanto a maioria dos indivíduos
obesos secreta insulina em quantidade suficiente para a adaptação ao estado insulino-
resistente, essa carga aumentada sobre as células í3 pancreáticas produtoras de insulina
aumenta a suscetibilidade a falência e resulta no diabetes tipo 2 (DMT2) em indivíduos
geneticamente predispostos. 
De fato, mais de 80% dos pacientes com DMT2 são obesos. Comparado ao
observado em indivíduos de peso corporal normal, um IMC maior que 40 (obesidade de
classe 3) em indivíduos com menos de 55 anos de idade aumenta o risco de DMT2 em
18,l vezes para homens e em 12,9 vezes para mulheres. A classificação de sobrepeso
(IMC = 25-30) aumenta a prevalência do DMT2 em 3 a 4 vezes para indivíduos de ambos
os sexos que tenham menos de 55 anos de idade. Os riscos relativos associados ao peso
corporal excessivo são mais fracos em pacientes idosos, porém continuam presentes
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
(p.ex., cerca de duas vezes maiores em caso de sobrepeso, e 3 a 6 vezes maiores em
casos de obesidade de classe 3). 
A maior taxa de incidência do DMT2 constitui o principal problema de saúde
associado ao aumento das taxas de obesidade. Os resultados previstos para a saúde,
como doença cardíaca precoce, doença vascular periférica, insuficiência renal e cegueira,
são profundamente alarmantes e colocam essa questão na lista de prioridades e
urgências contemporâneas de saúde pública. Alguns estudos recentes estimaram que a
atual geração de jovens americanos será a primeira a exibir expectativas de vida mais
curtas que a dos pais, devido ao impacto da obesidade sobre o DMT2. 
Dislipidemia 
A obesidade está associada a uma dislipidemia caracterizada pelo aumento nos
níveis de colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL, very low density
lipoprotein), triglicerídeos e colesterol total, bem como pela redução dos níveis de
colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL, high density lipoprotein) e aumento da
concentração de partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL, low density
lipoprotein) pequenas e densas. A diferença de concentrações séricas de triglicerídeos
existente entre indivíduos com IMC menor que 21 e aqueles com IMC maior que 30 é de
aproximadamente 65 mg/dL para mulheres e 62 a 118 mg/dL para homens (dependendo
da idade). 
No caso do HDL-colesterol, cada alteração de 1 unidade no IMC está associada a
uma redução de HDL-colesterol de 1,1 mg/dL em homens jovens e de 0,7 mg/dL em
mulheres jovens. Foi demonstrado que todos os componentes dessa dislipidemia
associada à obesidade são aterogênicos e exercem um papel importante tanto no
desenvolvimento da aterosclerose como da doença cardiovascular (DCV) entre indivíduos
obesos. 
A perda de peso e a atividade física, mesmo quando não normalizam o peso
corporal, podem melhorar esse estado dislipidêmico e, assim, reduzir o risco de DCV.
Além disso, sempre que necessário, indivíduos obesos devem ser submetidos a uma
intensa terapia de redução de lipídeos. 
A Síndrome Metabólica
O conceito de síndrome metabólica foi introduzido em 1923 por Kylin, que
descreveu o agrupamento da hipertensão, hiperglicemia e gota como uma síndrome.
Reaven e colaboradores redefiniram esse conceito para síndrome da resistência à
insulina, que consistia no agrupamento da intolerância à glicose, níveis de triglicerídeos
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2018
elevados, níveis de HDL-colesterol baixos e hipertensão. As duas características mais
consistentes dos indivíduos que apresentam essa síndrome são a resistência à insulina e
a obesidade abdominal. Há fortes evidências epidemiológicas e fisiopatológicas que ligam
a adiposidade visceral à resistência à insulina e ao diabete, com dislipidemia,
hiperinsulinemia e fibrinólise diminuída como os possíveis mediadores da relação
existente entre gordura visceral e diabetes tipo 2 e risco de doença cardiovascular. 
A tentativa primeira de criar uma definição para essa constelação de distúrbios
metabólicos foi empreendida pela OMS. Para ser classificado como portador da síndrome
metabólica, um indivíduo com intolerância à glicose ou resistência à insulina deveria
atender a pelo menos dois dos seguintes critérios: triglicerídeos elevados, HDL-colesterolbaixo, IMC ou proporção cintura-quadril elevados, hipertensão ou microalbuminúria. 
A tentativa seguinte de estabelecer uma defmição clínica foi realizada pelo National
Cholesterol Education Program (NCEP)-Adult Treatment Panel III, em 2001. Nesse caso,
a síndrome metabólica era definida pelo cumprimento de três ou mais dos seguintes
critérios: níveis de glicose em jejum elevados, triglicerídeos elevados, HDL baixo, pressão
arterial ou circunferência da cintura aumentadas.
Por fim, mais recentemente, a International Diabetes Federation (IDF) propôs a
adoção de critérios mais aprimorados que requerem obesidade abdominal central, mais
dois critérios propostos pelo NCEP. Os critérios do IDF foram os primeiros a considerar a
heterogeneidade do tamanho corporal entre os diferentes grupos étnicos. O comitê
recomendou a adoção de diferentes pontos de corte de circunferência da cintura de
acordo com a etnicidade, com uma definição revisada para sul-asiáticos, chineses e
japoneses indicando pontos de corte de circunferência da cintura similares para homens(>
90 cm) e mulheres(> 80 cm), comparativamente aos pontos de corte para os europeus(>
94 cm para homens e> 80 cm para mulheres). Mais recentemente, a utilidade da
síndrome metabólica foi questionada, dada a inexistência de opções de tratamento
disponíveis e a que cada fator de risco cardiometabólico (p.ex., controle da pressão
sanguínea) é tratado individualmente. 
Fisiopatologia – Fisiopatologia A obesidade visceral ou central (abdominal) é
caracterizada por uma distribuição da gordura corporal do tipo andróide, ou seja,
conhecida como corpo em formato de “maçã”, representando o aspecto principal da SM.
Ao contrário da gordura subcutânea, o acúmulo de gordura visceral, que pode ser
facilmente estimado pela medida da circunferência da cintura, está relacionado a diversos
problemas metabólicos plasmáticos, característicos da SM: 
➔ Hipersensibilidade aos glicocorticoides;
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➔ Elevados níveis plasmáticos de glicose que induzem o pâncreas a liberar
excesso de insulina (hiperinsulinemia) que, a longo prazo, culmina com
resistência à insulina e diabetes mellitus tipo II;
➔ Aumento da secreção de angiotensina que pode aumentar o risco de
hipertensão; - Aumento da secreção de interleucina-6 (IL-6), citocina
inflamatória;
➔ Aumento de triglicerídeos (TG) que pode comprometer a viscosidade
sanguínea, aumentando o risco cardiovascular;
➔ Redução do colesterol HDL, fundamental para realizar o transporte reverso do
colesterol e que apresenta também efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e
vasodilatadores (aumenta a síntese de óxido nítrico pelo estímulo da isoforma
endotelial da enzima sintase do óxido nítrico – eNOS). 
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Complicações Cardiovasculares
O risco aumentado de doença cardiovascular foi associado à adiposidade visceral
através de diversos mecanismos, entre os quais inflamação, trombose, hiperglicemia,
dislipidemia aterogênica e adipocinas (hormônios e proteínas exclusivamente secretadas
pelo tecido adiposo). A obesidade foi implicada como um dos principais fatores de risco
para o desenvolvimento de hipertensão, insuficiência cardíaca e doença cardíaca
coronariana. Outras condições cardiovasculares associadas à obesidade incluem doença
arterial periférica e fibrilação atrial. 
A hemodinâmica alterada da obesidade, como consequência das elevações no
volume sanguíneo total, pressão arterial sistêmica e débito cardíaco, aumenta a carga de
trabalho cardíaca e pode exercer efeitos adversos sobre a estrutura e a função
cardiovasculares. Indivíduos com sobrepeso desenvolvem hipertrofia e dilatação
ventricular esquerda, bem como aumento do átrio esquerdo. Essas anormalidades
estruturais aumentam o risco de insuficiência cardíaca e fibrilação atrial. No Framingham
Heart Study, cada aumento de 1 unidade do IMC promoveu aumentos de 5% em homens
e de 7% em mulheres no risco de insuficiência cardíaca. Entretanto, diversos estudos
recentes também descobriram um paradoxo obesidade/doença cardiovascular, em que
indivíduos com sobrepeso ou obesidade com insuficiência cardíaca ou doença cardíaca
preexistente apresentam menor risco de mortalidade do que aqueles com peso baixo ou
normal. Esses achados sugerem que possivelmente ou obesidade contam com reservas
metabólicas para resistir às elevadas demandas catabólicas, como aquelas observadas
na insuficiência cardíaca. 
Complicações pulmonares 
A obesidade pode causar hipoventilação alveolar, aumentar o volume sanguíneo
pulmonar e produzir efeitos mecânicos sobre o sistema respiratório. A apneia obstrutiva
do sono (AOS) está associada à obesidade, bem como a outros aspectos da síndrome
metabólica, entre os quais o fator mais fortemente correlacionado é a hipertensão. A
obstrução intermitente das vias aéreas superiores resulta em hipoxia, estimulação do
sistema nervoso simpático e inflamação das vias respiratórias. Pacientes com apneia do
sono apresentam aumento no risco de desenvolver hipertensão sistêmica e pulmonar,
insuficiência cardíaca, arritmias, infarto do miocárdio e mortalidade geral. Os mecanismos
implicados no desenvolvimento da doença cardiovascular na apneia obstrutiva do sono
incluem o aumento do estresse oxidativo e inflamação que causam disfunção endotelial.
Enquanto a perda de peso pode melhorar a AOS e os aspectos metabólicos associados,
as terapias mecânicas utilizadas no tratamento da apneia do sono com a pressão positiva
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constante nas vias aéreas parece não melhorar a hipertensão nem os demais aspectos
metabólicos. 
Complicações Gastrintestinais
A doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD) é comum ente observada em
casos de resistência à insulina ou obesidade e inclui um espectro de doenças hepáticas
que varia da esteatose à esteato-hepatite não alcoólica, fibrose avançada e, raramente,
cirrose. A gordura acumula-se no fígado, recrutando células inflamatórias e
desenvolvendo fibrose. A prevalência da NAFLD na obesidade é de 50 a 85%. Além da
obesidade, outros fatores de risco associados a essa doença são idade avançada,
adiposidade visceral, dislipidemia aterogênica e hipertensão. A NAFLD constitui a principal
causa de doença hepática crônica nos EUA, onde se estima que aproximadamente 1/3 da
população adulta apresente NAFLD, em função das elevadas taxas de obesidade. 
A NAFLD foi observada em crianças e adolescentes com sobrepeso, apresentando
uma prevalência estimada de 6 a 23% em amostras tomadas com base na população nos
EUA. Entre as crianças, parece haver uma clara predominância masculina da doença,
sugerindo o envolvimento de mecanismos fisiopatológicos distintos para a NAFLD entre
adultos e crianças. Critérios histológicos foram propostos para distinguir as formas adulta
(tipo 1) e pediátrica (tipo 2) dessa doença. Em um grande estudo realizado com crianças
alemãs, observou-se que os três fatores principais a contribuir para a NAFLD, segundo a
análise de componentes principais, eram os seguintes: resistência à insulina/adiposidade
visceral, distribuição da gordura corporal/PCR e, por frm hormônio esteroide sexual. 
Outras complicações GI da obesidade abdominal são a doença do refluxo
gastroesofágico e a hérnia de hiato. Essas duas condições podem causar alterações
erosivas na mucosa da região inferior do esôfago, aumentando o risco de desenvolver
esôfago de Barrett. 
Reprodução e complicações ginecológicas 
A obesidadefoi associada à infertilidade feminina e masculina. Nas mulheres, a
síndrome dos ovários policísticos (SOP) constitui a principal causa de infertilidade
feminina associada à obesidade. Mulheres com SOP apresentam disfunção ovulatória e
hiperandrogenemia. A SOP é revisada com mais detalhes no Capítulo 13. Nos homens, a
obesidade pode causar diminuição da contagem e da motilidade dos espermatozoides. As
alterações hormonais decorrentes da obesidade e os distúrbios metabólicos associados
podem acarretar o comprometimento da produção de espermatozoides. A obesidade
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também está associada à disfunção erétil via mecanismos pró-inflamatórios e níveis de
testosterona reduzidos. 
Câncer 
Vários tipos de câncer foram associados à obesidade, entre os quais câncer de
mama, câncer endometrial, câncer colorretal, câncer de próstata e carcinomas de células
renais. Os supostos mecanismos para o desenvolvimento de câncer de mama e câncer
endometrial incluem níveis circulantes mais altos de estrogênio não equilibrados e
hiperandrogenismo ovariano, que produzem níveis maiores de testosterona e níveis
menores de hormônio luteinizante. A relação existente entre obesidade e câncer de cólon
é mais forte nos homens do que nas mulheres. 
Características Clínicas do Diabetes Melito
As principais características clínicas dos dois maiores tipos de diabetes melito
estão listadas para comparação na Tabela 17-10. 
Diabetes tipo 1 
Os pacientes com diabetes tipo 1 apresentam sintomas e sinais relacionados com
hiperglicemia e hipercetonemia. A gravidade da deficiência de insulina e a agudeza com a
qual o estado catabólico se desenvolve determina a intensidade do excesso osmótico e
cetótico. 
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A. Sintomas 
O aumento da micção é uma consequência da diurese osmótica secundária à
hiperglicemia sustentada. Isto resulta em uma perda de glicose, bem como de água livre e
eletrólitos na urina. A enurese noturna em função da poliúria pode sinalizar a instalação de
diabetes em crianças muito pequenas. A sede é uma consequência do estado
hiperosmolar, assim como a visão borrada, que frequentemente se desenvolve conforme
o cristalino e a retina são expostos aos fluidos hiperosmolares. 
A perda de peso, a despeito de apetite normal ou aumentado, é uma característica
comum do diabetes tipo 1 quando se desenvolve subagudamente em um período de
semanas. A perda de peso inicialmente ocorre por causa da depleção de água, glicogênio
e depósitos de triglicerídeos. A perda de peso crônica devido à redução de massa
muscular ocorre à medida que os aminoácidos são desviados para formar glicose e
corpos cetônicos. 
O volume plasmático reduzido produz tontura e fraqueza por hipotensão postural
ao ficar de pé ou sentado. A perda de potássio corporal e o catabolismo geral das
proteínas musculares contribuem para a fraqueza. 
Parestesias podem estar presentes no momento do diagnóstico do diabetes tipo 1,
particularmente quando a instalação é subaguda. Elas refletem uma disfunção temporária
dos nervos sensitivos periféricos e geralmente desaparecem à medida que a reposição de
insulina restaura os níveis glicêmicos para próximo do normal; assim, a sua presença
sugere neurotoxicidade por hiperglicemia sustentada. 
Quando a deficiência de insulina é grave e de início agudo, os sintomas acima
progridem de forma acelerada. A cetoacidose exacerba a desidratação e a
hiperosmolalidade por produzir anorexia, náusea e vômitos, interferindo na reposição oral
de fluidos. Ocorre comprometimento da consciência quando a osmolalidade plasmática
excede 330 mOsm/kg (normal, 285-296 mOsm/kg). Com a progressão da acidose para
um pH de 7,1 ou menos, ocorre respiração profunda com frequência ventilatória rápida
(respiração de Kussmaul) à medida que o corpo tenta eliminar o gás carbônico. Com a
piora da acidose (para um pH de 7,0 ou menos) o sistema cardiovascular pode ser
incapaz de manter a vasoconstricção compensatória; pode ocorrer colapso
vasocirculatório grave. 
B. Sinais 
O nível de consciência do paciente pode variar dependendo do grau de
hiperosmolalidade. Quando a deficiência de insulina se desenvolve de forma
relativamente lenta e há ingestão suficiente de água para permitir a excreção renal de
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glicose e a diluição adequada da concentração de cloreto de sódio extracelular, os
pacientes permanecem relativamente alertas e os achados físicos podem ser mínimos.
Quando ocorrem vômitos em resposta à piora da cetoacidose, a desidratação progride e
os mecanismos compensatórios tomam-se inadequados para manter a osmolalidade
plasmática abaixo de 330 mOsm/kg. Nestas circunstâncias, pode ocorrer estupor ou
mesmo coma. A evidência de desidratação em um paciente estuporoso com respiração
profunda e rápida e o odor frutado do hálito de acetona sugere o diagnóstico de
cetoacidose diabética. 
A hipotensão postural indica um volume de plasma depletado; hipotensão em
posição de decúbito é um grave sinal prognóstico. A perda de gordura subcutânea e o
desgaste muscular são características de um desenvolvimento lento de deficiência de
insulina. Em pacientes ocasionais com início lento, insidioso de deficiência de insulina, a
gordura subcutânea pode ser considerada depletada. Um fígado aumentado, xantomas
eruptivos na superfície flexora dos membros e nas nádegas, e lipemia retinais indicam
que a deficiência crônica de insulina resultou em quilomicronemia, com elevação dos
triglicerídeos circulantes, geralmente para mais de 2.000 mg/dL. 
Diabetes tipo 2 
Os pacientes com diabetes tipo 2 geralmente têm deficiência de insulina menos
grave do que os pacientes com tipo 1 e os sintomas e sinais na apresentação refletem
esta diferença. 
A. Sintomas 
Muitos pacientes com diabetes tipo 2 têm uma instalação insidiosa da hiperglicemia
e podem ser relativamente assintomáticos no início. O diagnóstico pode ser feito apenas
após a glicosúria ou a hiperglicemia serem notadas durante estudos laboratoriais de
rotina. Infecções cutâneas crônicas são comuns. Pruridos generalizados e sintomas de
vaginite por cândida são frequentemente a queixa inicial de mulheres com diabetes tipo 2.
Homens podem se queixar de uma erupção pruriginosa do prepúcio. Alguns pacientes
podem permanecer sem diagnóstico por muitos anos e a apresentação inicial pode
ocorrer por causa de complicações como o distúrbio visual devido à retinopatia, ou dor no
pé ou infecção por uma neuropatia periférica. Os pacientes com uma deficiência de
insulina mais grave têm os sintomas clássicos de poliúria, sede, visão borrada,
parestesias e fadiga. Isso é verdade em indivíduos que consomem grandes quantidades
de fluidos ricos em carboidratos em resposta à sede. 
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B. Sinais 
Muitos pacientes são obesos ou têm sobrepeso. Mesmo aqueles pacientes que
não têm um sobrepeso significante com frequência têm uma distribuição de gordura
característica com mais gordura na parte superior do corpo (particularmente no abdome,
tórax, pescoço e face) e relativamente menos gordura nos apêndices, que podem ser
bastante musculosos (o obeso metabólico). Esta distribuição centrípeta da gordura tem
sido chamada androide e é caracterizada por uma circunferência da cintura aumentada.
Ela difere de uma forma mais centrífuga ginecoide da obesidade, na qual a gordura é
localizada mais nos quadris e coxas e menos nas partes superiores do tronco.Uma maior
circunferência da cintura aumenta o risco de diabetes para qualquer índice de massa
corporal (IMC). Portanto, em pacientes com síndrome metabólica, uma circunferência da
cintura acima de 102 cm em homens e 88 cm em mulheres está associada a um maior
risco de diabetes. A IRM e a TC revelam que estes pacientes com aumento da
circunferência da cintura têm acúmulo de gordura nas distribuições omental e
mesentérica. Esta gordura visceral correlaciona-se com resistência à insulina, enquanto a
gordura predominantemente nos tecidos subcutâneos do abdome tenha pouca, se houver,
associação com a insensibilidade à insulina. 
Alguns pacientes, especialmente os obesos, podem ter acantose nigricans – pele
hiperpigmentada, hiperceratótica nas axilas, virilha e dorso do pescoço. Este sinal está
associado com resistência significativa à insulina. A hipertensão pode estar presente
especialmente em pacientes obesos. Xantomas eruptivos na superfície flexora dos
membros e nas nádegas e lipemia retinais devido à hiperquilomicronemia podem ocorrer
em pacientes com diabetes tipo 2 não controlada que também têm a forma familiar de
hipertrigliceridemia. Em mulheres, a vaginite por candida com uma área vulvar inflamada,
avermelhada, e uma secreção profusa esbranquiçada pode indicar a presença de
diabetes. Em homens, a infecção por cândida no pênis pode ocasionar um aspecto
avermelhado do pênis e/ou prepúcio com pápulas brancas com erosão e uma secreção
branca. O paciente ocasional que tem diabetes não diagnosticado por algum tempo pode
apresentar retinopatia ou neuropatia periférica.
Os pacientes podem apresentar também coma hiperglicêmico hiperosmolar –
desidratação profunda, hipotensão, letargia ou coma sem respiração de Kussmaul. 
Hipotireoidismo
O hipotireoidismo consiste em uma síndrome clínica resultante da deficiência dos
hormônios tireóideos, o que, por sua vez, ocasiona uma redução dos processos
metabólicos. O hipotireoidismo, quando ocorre na infância, resulta em uma redução
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acentuada do crescimento e do desenvolvimento, com sérias consequências
permanentes, incluindo retardo mental. Quando o hipotireoidismo ocorre na idade adulta,
causa uma redução generalizada do metabolismo, com diminuição da frequência
cardíaca, diminuição do consumo de oxigênio e depósito de glicosaminoglicanos nos
espaços intracelulares, particularmente na pele e nos músculos, produzindo, em casos
extremos, o quadro clínico de mixedema. Os sinais e sintomas de hipotireoidismo em
adultos são reversíveis com tratamento. 
Etiologia e incidência (Tabela 7-6) 
O hipotireoidismo pode ser classificado como:
1) Primário (falência da tireoide) (o mais comum),
2) Secundário (devido à deficiência hipofisária de TSH), ou
3) Terciário (devido à deficiência hipotalâmica de TRH).
Ou pode ser causado por 4) resistência periférica à ação dos hormônios tireóideos.
O hipotireoidismo também pode ser classificado como tendo bócio ou não, porém esta
classificação provavelmente seja insatisfatória, uma vez que a tireoidite de Hashimoto
(tireoidite autoimune) pode produzir hipotireoidismo com ou sem bócio. 
A incidência das várias causas de hipotireoidismo varia de acordo com fatores
geográficos e ambientais, como a ingestão de iodo e de subtâncias bociogênicas, as
características genéticas da população e a distribuição etária da população (pediátrica ou
adulta). As causas do hipotireoidismo, listadas na ordem aproximada de sua frequência
nos EUA, são apresentadas na Tabela 7-6. A tireoidite de Hashimoto é a causa mais
comum de hipotireoidismo no mundo desenvolvido. Em pacientes mais jovens, há maior
probabilidade de estar associado à formação de bócio; em pacientes mais idosos, a
glândula pode estar totalmente destruída pelo processo imunológico, e o único sinal da
doença é um teste de anticorpos TPO persistentemente positivo. Similarmente, o estágio
terminal da doença de Graves pode ser o hipotireoidismo ocorrendo de forma espontânea
ou após o tratamento ablativo com iodo radiativo ou tireoidectomia. 
A glândula tireoide envolvida em uma doença autoimune é particularmente
suscetível à ingestão excessiva de iodo (p. ex., ingestão de cápsulas de alga marinha,
preparações para tosse que contenham iodo ou o fármaco antiarrítmico amiodarona) ou à
administração intravenosa de meios de contraste radiográficos que contenham iodo.
Grandes quantidades de iodo bloqueiam a síntese de hormônios da tireoide por meio do
efeito de Wolff- -Chaikoff (ver anteriormente), produzindo hipotireoidismo induzido pelo
iodo associado a um bócio naquele paciente com uma glândula tireoide anormal; a
glândula normal escapa do efeito de Wolff-Chaikoff, ou bloqueio de iodo, porém, por
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razões desconhecidas, a autoimunidade torna a glândula mais sensível aos efeitos
inibidores do iodo. 
O hipotireoidismo pode ocorrer durante a fase tardia de uma tireoidite subaguda ou
tireoidite silenciosa; esta geralmente é transitória, porém pode ser permanente, em
especial no caso da tireoidite silenciosa, na qual o hipotireoidismo permanente ocorre em
25% dos pacientes. A deficiência de iodo não é uma causa de hipotireoidismo nos EUA,
porém ainda é frequentemente vista em países em desenvolvimento, sendo a causa mais
comum de hipotireoidismo no mundo inteiro. 
Certos fármacos podem bloquear a síntese hormonal e produzir hipotireoidismo
associado ao bócio; atualmente as causas farmacológicas mais comuns de
hipotireoidismo (além do iodo) são o carbonato de lítio, utilizado para o tratamento do
distúrbio bipolar, e a amiodarona. 
O tratamento crônico do hipertireoidismo com os fármacos antitireoidianos PTU e
metimazole apresentam os mesmos efeitos. 
O interferon-alfa, utilizado para o tratamento de pacientes com hepatite C e outros
distúrbios, pode ocasionar uma alteração na imunidade que resulta em hipotireoidismo
devido à tireoidite de Hashimoto. 
Erros inatos da síntese dos hormônios da tireoide, denominados disormonogênese
tireóidea, são resultantes de deficiências genéticas nas enzimas necessárias para a
biossíntese hormonal. Esses efeitos podem ser completos, resultando em uma síndrome
de hipotireoidismo congênito grave (cretinismo) associada ao bócio; ou parcial, resultando
em um bócio com hipotireoidismo leve.
Pelo menos cinco anormalidades biossintéticas separadas foram relatadas: 
1) Transporte inadequado de iodo;
2) Tireoperoxidase deficiente com deficiência da oxidação do iodo e falha na
incorporação do iodo à tireoglobulina;
3) Deficiência na ligação das tirosinas iodadas em tri-iodotironina ou
tetraiodotironina;
4) Ausência ou deficiência de iodotirosina deiodinase, de modo que o iodo não é
conservado no interior da glândula; e
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5) Produção excessiva da iodoproteína metabolicamente inativa pela glândula
tireoide (ver Figura 7-6). Esta última pode envolver uma síntese de
tireoglobulina deficiente ou anormal. 
As deficiências hipofisárias e hipotalâmicas como causa de hipotireoidismo são
bastante raras e geralmente estão associadas a outros sinais e sintomas de insuficiência
hipofisária (Capítulo 4). A resistência periférica aos hormônios da tireoide é discutida
adiante. 
Patogênese
A deficiência dos hormônios da tireoide afeta praticamente todos os tecidos
corporais, de modo que os sintomas são múltiplos. Patologicamente, o achado mais
característico é o acúmulo de glicosaminoglicanos