Inibidores da ECA

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Fármacos 
anti-hipertensivos
PROF. EUZÉBIO GUIMARÃES
Hipertensão
Hipertensão existe quando se tem uma pressão 
sistólica sustentada maior que 140 mmHg ou uma 
pressão diastólica sustentada superior a 90 mmHg. 
Tônus do músculo liso vascular arteriolar  Resistência 
periférica
Hipertensão
22,7% dos brasileiros são hipertensos. (Ministério da Saúde)
A maioria são assintomáticos 
Hipertensão crônica pode levar à acidentes vasculares encefálicos (AVE)
Insuficiência cardíaca congestiva
Infarto do miocárdio
Dano renal.
Diagnóstico fases iniciais  diminui significantemente.
Fármacos anti-hipertensivos
α-Bloqueadores
• Doxazosin
• Prazosin
• Terazosin
β-Bloqueadores
• Atenolol
• Timolol
• Propranolol
• Labetalol
Bloqueadores de canal de cálcio
• Diltiazem
• Nifedipina
• Verapamil
Fármacos anti-hipertensivos
Diuréticos
• Clortalidona
• Furosemida
• Hidroclorotiazida
• Espironolactona
Diversos
• Clonidina
• Hidralazina
• α-Metildopa
• Minoxidil
Fármacos anti-hipertensivos
Bloqueadores da 
angiotensina II
• Candesartan
• Eprosartan
• Losartan
• Valsartan
Inibidores da ECA
• Captopril
• Enalapril
• Lisinopril
• Ramipril
Inibidor da renina
• Alisquireno
Mecanismos de 
controle da Pressão 
sanguínea
Controle da Pressão sanguínea
Pressão 
arterial
Débito 
cardíaco
Frequência 
cardíaca
Contratilidade
Pressão de 
enchimento
Volume de 
sangue
Tônus venoso
Resistência 
periférica
Tônus 
arteriolar
Reflexos dos barorreceptores
Pressão
Estímulos parassimpáticos  Calma
Estímulos simpáticos 
Débito cardíaco
Vasodilatação
Pressão
Estímulos parassimpáticos  Calma
Estímulos simpáticos 
Débito cardíaco
Vasoconstricção
Sistema nervoso autônomo
Ação 
simpática Ativação dos receptores β1 adrenérgicos 
no coração
Aumento do débito 
cardíaco
Ativação dos receptores α1 adrenérgicos 
dos músculos lisos Aumento do retorno 
venoso
Aumento da resistência 
periférica
Pressão
Pressão
Sistema renina-angiotensina-
aldosterona
Ação 
simpática
Sensores 
Justaglomerul
ares
Conversão do 
angiotensinogênio em 
angiotensina I
(Enzima : Renina) Conversão de angiotensina 
I em angiotensina II
Enzima (ECA)
Mobilização da 
aldosterona
Retenção de sal e 
água 
Vasoconstricção 
das arteríolas
Pressão
Pressão
Renina
Ativação dos receptores 
β1 adrenérgicos nos rins
Resistência periférica 
Aorta
Coração
Dilatação e 
contração
Estimulo receptor α
Vasoconstricção
Norepinefrina
Receptor α-adrenérgico
Acoplado a proteína G 
Fosfolipase C
Diltiazem
Verapamil
Desenho de inibidores 
da enzima conversora 
de angiotensina (ECA)
ECA
ECA
Angiotensina I Angiotensina II
Estrutura da enzima 
conversora da angiotensina
>sp|P12821|ACE_HUMAN Angiotensin-converting enzyme OS=Homo sapiens 
GN=ACE PE=1 SV=1 
MGAASGRRGPGLLLPLPLLLLLPPQPALALDPGLQPGNFSADEAGAQLFAQSYNSSAEQV 
LFQSVAASWAHDTNITAENARRQEEAALLSQEFAEAWGQKAKELYEPIWQNFTDPQLRRI 
IGAVRTLGSANLPLAKRQQYNALLSNMSRIYSTAKVCLPNKTATCWSLDPDLTNILASSR 
SYAMLLFAWEGWHNAAGIPLKPLYEDFTALSNEAYKQDGFTDTGAYWRSWYNSPTFEDDL 
EHLYQQLEPLYLNLHAFVRRALHRRYGDRYINLRGPIPAHLLGDMWAQSWENIYDMVVPF 
PDKPNLDVTSTMLQQGWNATHMFRVAEEFFTSLELSPMPPEFWEGSMLEKPADGREVVCH 
ASAWDFYNRKDFRIKQCTRVTMDQLSTVHHEMGHIQYYLQYKDLPVSLRRGANPGFHEAI 
GDVLALSVSTPEHLHKIGLLDRVTNDTESDINYLLKMALEKIAFLPFGYLVDQWRWGVFS 
GRTPPSRYNFDWWYLRTKYQGICPPVTRNETHFDAGAKFHVPNVTPYIRYFVSFVLQFQF 
HEALCKEAGYEGPLHQCDIYRSTKAGAKLRKVLQAGSSRPWQEVLKDMVGLDALDAQPLL 
KYFQPVTQWLQEQNQQNGEVLGWPEYQWHPPLPDNYPEGIDLVTDEAEASKFVEEYDRTS 
QVVWNEYAEANWNYNTNITTETSKILLQKNMQIANHTLKYGTQARKFDVNQLQNTTIKRI 
IKKVQDLERAALPAQELEEYNKILLDMETTYSVATVCHPNGSCLQLEPDLTNVMATSRKY 
EDLLWAWEGWRDKAGRAILQFYPKYVELINQAARLNGYVDAGDSWRSMYETPSLEQDLER 
LFQELQPLYLNLHAYVRRALHRHYGAQHINLEGPIPAHLLGNMWAQTWSNIYDLVVPFPS 
APSMDTTEAMLKQGWTPRRMFKEADDFFTSLGLLPVPPEFWNKSMLEKPTDGREVVCHAS 
AWDFYNGKDFRIKQCTTVNLEDLVVAHHEMGHIQYFMQYKDLPVALREGANPGFHEAIGD 
VLALSVSTPKHLHSLNLLSSEGGSDEHDINFLMKMALDKIAFIPFSYLVDQWRWRVFDGS 
ITKENYNQEWWSLRLKYQGLCPPVPRTQGDFDPGAKFHIPSSVPYIRYFVSFIIQFQFHE 
ALCQAAGHTGPLHKCDIYQSKEAGQRLATAMKLGFSRPWPEAMQLITGQPNMSASAMLSY 
FKPLLDWLRTENELHGEKLGWPQYNWTPNSARSEGPLPDSGRVSFLGLDLDAQQARVGQW 
LLLFLGIALLVATLGLSQRLFSIRHRSLHRHSHGPQFGSEVELRHS
Sequência bem grande
Estrutura 3D completa
desconhecida
Carboxipeptidase conhecida
Ácido L-benzil succínico
Carboxipeptidase
Carboxipeptidase
PDB 4DUK
Hipótese para o sítio da ECA
Distância da Arg e Zn2+ deve ser maior
IC50 = 0,9 μM
Completamente 
inativa via oral
Sítio da ECA
ECA
Hipótese para o sítio da ECA
succinil-prolina
IC50 = 628 μM
Bolso S1
Bolso S1’
Extensão molecular
Desenvolvimento
SQ 13 297
IC50 = 52 μM
Succinil-prolina
IC50 = 628 μM
Desenvolvimento
SQ 13 297
IC50 = 52 μM
Succinil-prolina
IC50 = 628 μM
Captopril
IC50 = 0,023 μM (23 nM)
Estereoquímica é importante
Problemas do captopril
Rash cutâneo Disgeusia
Retirando o grupo -SH
Succinil-prolina
IC50 = 628 μM
I, IC50 = 2,4 μM
Retirando o grupo -SH
Grupo benzila
Retirando o grupo -SH
Enalaprilato: 1,2 nm
Angiotensiana I PHE
Enalaprilato
Lisinopril – cristal 2003
Sítio
Lisinopril – 1o86
Bem diferente do que se pensava!
Arsenal
Perindopril 1992
Fosinopril 1993
Captopril 1993
Quinapril 1994
Ramipril 1995
Trandolapril 1995
Enalapril 1997
Lisinopril 2002
zofenopril 2003
Moexipril 2004
benazapril 2006
Iminapril 2011
Arsenal ativo
Captopril
Enalapril
Arsenal ativo
QuinaprilPerindopril
Arsenal ativo
Ramipril
Trandolapril
Arsenal ativo
Lisinopril
Grupo carreador Fosinopril
Arsenal ativo
Zofenopril
Moexipril
Arsenal ativo
Benazepril
Imidapril
Tosse seca
10 % dos pacientes 
desenvolvem tosse 
seca.
Ocorre com todos os 
inibidores da ECA.
Renina
A bradicinina também contribui no mecanismo da tosse, de 
forma direta, através da sensibilização das vias nervosas.
Bloqueadores dos 
receptores de 
angiotensina II
Angiotensina II
ECA
Angiotensina I Angiotensina II
Fosfolipase C
AT1
Peptídeos
Duas patentes de 1982
Início – anos de 1980
Protótipos não peptídeos
Baixavam a pressão em altas 
concentrações
Atividade muito fraca
J. Med. Chem. 1990,33, 1312-1329
Comparação com a ANII
J. Med. Chem. 1990,33, 1312-1329
Alinhamento molecular com auxílio
Modelagem molecular
+
C-terminal
Produção de análogos
Diversos análogos
Produção de análogos
Sítios lipofílicos
Ligações de H
Introdução grupo aromático exta
Sartans
Baixa biodisponibilidade
Bioprecursor
40x mais potente
Arsenal
valsartanlosartan
Arsenal
candesartan
irbesartan
Arsenal
olmesartan telmisartan
Inibidores da 
renina
Sistema angiotensina-renina
A descoberta do alisquireno
1ª geração  Inibidores peptídicos da renina  instáveis e pouco ativos
2ª geração  Peptídeo Miméticos e análogos do estado de transição 
potentes, sem uso via 
oral
3ª geração  Compostos diferentes de peptídeos Mais bem 
sucedido o alisquireno
Desenhado com auxílio da modelagem 
molecular
Protótipo
Análogos do angiotensinogênio
Pepstatina
Actinobacteria
Aminoácido não usual
Estatina
Protótipo – análogos de 
estado de transição
Aminoácido não usual
Estatina
Protease não consegue agir
1ª geração
Peptídeos baseados no propeptídeo da renina
BOC OMe
2ª geração
Estatina
CGP 29 287
Simplificação para peptídeo miméticos
Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol.31, No. 9
2ª geração – peptídeo 
miméticos
Chemistry & Biology 2000, 7:493–504
Cristal da renina - SBDD
Cristal da renina - SBDD
3ª Geração – O alisquireno
Biochemical and Biophysical Research Communications 308 (2003) 698–705
Cristal da renina - SBDD
Cristal da renina complexada 
com alisquireno
S3
S3 sp
S1
S1’
S2’
Centro
catalítico
OK?
Pressão hidrostática média
PHM = Pressão sanguínea – Pressão Tecidual
Capilar
Arteríola Vênula
Água, glicose, oxigênio ...
Tecido
Pressão sangue: 40 mmHg
Pressão do tecido: 25 mmHg
PHS : 
Pressão sangue: 25 mmHg
Pressão do tecido: 10 mmHg
PHS : 
CO2, dejetos, água ...
Pressão osmótica líquida = pressão oncótica
Pressão hidrostática média
Filtração sem hipertensão
Capilar
Arteríola Vênula
Filtração Depuração
Filtração
Centro dinâmico
Filtração com hipertensão
Capilar
Arteríola Vênula
Filtração Depuração
Filtração
Centro dinâmico
Acumulação de fluidos  edema
inchaço