Receptores da acetilcolina - BIOQUIMICA

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Ei e PL BIOQUÍMICA – AULA 2 (UB)
Alany Custódio
A via de sinalização da acetilcolina é chamada de via colinérgica. 
A acetilcolina é considera uma molécula pequena. Possui ação tanto a nível de SNC quanto a nível de SNP. 
Essa molécula possui diversos efeitos conforme o receptor que for atuar e pode existir estímulos inibitórios ou excitatórios.
Na via colinérgica existem 2 tipos de receptores: muscarínicos e nicotínicos. 
Receptores muscarínicos: metabotrópico; acoplados a proteína G (Gq e Gi); podem ser de M1 a M5; os ímpares M1, M3 e M5 são de via excitatória (proteína Gq); os pares M2 e M4 são de via inibitória (proteína Gi).
M1: entérico/neuronal
M2: cardíaco
M3: glandular/vascular
M4: SNC
M5: SNC
Receptores nicotínicos: ionotrópicos (canais iônicos); quanto aos seus canais iônicos são dependentes de ligantes; podem ser Nn (neuronal) e Nm (muscular).
Entre o neurônio pré-ganglionar e pós-ganglionar podem existir neurotransmissores; entre o neurônio pós-ganglionar e o tecido alvo podem existir neurotransmissores.
Vias simpáticas utilizam acetilcolina e noradrenalina. 
Em vias parassimpáticas a acetilcolina está na fenda sináptica e no neurônio pós-ganglionar.
Biossíntese da acetilcolina: dependente de aminoácidos e de outras moléculas.
Para originar uma molécula de acetilcolina tem que existir a presença da acetil-CoA que é obtida a nível de mitocôndria. Também existe a colina que vem a partir do influxo dependente de um transportador de sódio (vem do processo de reciclagem da acetilcolina).
A colina entra através do transportador (via Na) e junto com a acetil-CoA sofre efeito da enzima colinaacetiltransferase que transforma em acetilcolina. 
Essa molécula de acetilcolina não pode ficar solta no citoplasma, então vai ser transportada através de vesículas, através do transportador VATS. 
Existe a necessidade de canais de cálcio para que ocorra o fenômeno de liberação do neurotransmissor seja realizado e vai ser liberado a nível de fenda sináptica. 
Na via da acetilcolina existem algumas proteínas membranares que vão realizar a fusão da vesícula na membrana, que são as VAMPS.
Uma vez a acetilcolina sendo liberada na fenda sináptica, pode ter vários fenômenos: 1- a acetilcolina pode passar pelo efeito das acetilcolinesterases (classe das colinesterases), que são enzimas que irão degradar a acetilcolina em colina+acetato, a colina pode ser reutilizada na formação de uma nova acetilcolina; 2- a acetilcolina pode gerar um estímulo a nível de célula pós-sináptica em receptores do tipo muscarínicos e nicotínicos; 3- a acetilcolina pode se ligar a receptores metabotrópicos à neurônios pré-sináptico (via inibitória) que funcionam como autoreceptores, para modular a liberação da acetilcolina a nível de fenda sináptica. 
OBS: A acetilcolina por ser uma molécula pequena é menos densa (menos pesada) e que vai ter um efeito muito rápido. Existem 2 tipos de vesículas da acetilcolina: vesículas de armazenamento e vesículas de depósito.
Os receptores nicotínicos (ionotrópicos) podem ser encontrados em musculatura esquelética, sobretudo a nível de junção neuromuscular. Um efeito do receptor nicotínico é causar processo de despolarização.
As funções da acetilcolina a nível de SNC são diversas, desde o envolvimento no processo de aprendizagem, modulação do sono, memória e analgesia. 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS: metabotrópicos; acoplados a proteína G.
Via Gq (M1, M3 e M5): proteína G com a subunidade αq agindo estimulando a fosfolipase C (molécula efetora) para clivar o PIP2 em DAG e IP3. O IP3 age a nível de canais iônicos se ligando fazendo com que a nível de retículo sarcoplasmático saia cálcio e aumente sua concentração no meio intracelular. Os segundos mensageiros são IP3 e DAG. O complexo cálcio-calmodulina pode estimular diversas quinases, como as de cadeia leve de miosina (fenômeno de contração) e outras quinases como a PKC (proteína quinase dependente de cálcio que vai estimular tanto proteínas do citoplasma quanto do núcleo).
	M1: neuronal
	M3: glândulas e músculo liso 
	M5: SNC
Excitação do SNC
Secreção gástrica
Motilidade gastrointestinal 
secreção glandular
contração da musculatura lisa visceral
vaso dilatação (via NO)
Via Gi (M2 e M4): a molécula efetora é a adenililciclase, a subunidade αi vai exercer um efeito inibitório sobre a molécula efetora. A αi pega ATP e transforma em AMPC, diminuindo o nível de AMPC e consequentemente diminui a proteína quinase dependente de AMPC e vai diminuir a fosforilação. Sendo assim, diminui a concentração de cálcio no meio intracelular. 
	M2: músculo cardíaco e músculo liso.
	M4: SNC
Inibição cardíaca(m2)
Inibição pré-simpática(m2)
Inibição neuronal
OBSERVAR O ESQUEMA DA PL PARA VER ONDE CADA RECEPTOR ATUA!!!
RECEPTORES NICOTÍNICOS: ionotrópicos dependentes de ligante (só serão ativados se tiver a presença da acetilcolina). 
Nesse receptor ocorre a ligação de 2 moléculas de acetilcolina, nas 2 subunidades α que serão preenchidas no sítio específico da acetilcolina. Se existir apenas 1 molécula de acetilcolina o receptor ionotrópico não pode ser estimulado.
Esse canal nicotínico possui um bloqueio interno no poro, que é feito através de ligações entre aminoácidos (leucina) formando um anel chamado de anel de leucina. As interações entre aminoácidos só vão ser reduzidas quando as 2 subunidades de acetilcolina se ligar, com isso ocorre o rompimento das ligações entre aminoácidos e a abertura do canal iônico.
Os canais iônicos nicotínicos são pentaméricos. 
Receptor Nm ou N2: musculatura esquelética da junção neuromuscular (junção do SN com a placa motora). A ligação das 2 acetilcolinas nas 2 subunidades α vai causar um processo de despolarização, ocorrendo a abertura do canal iônico e o influxo de íons sódio, causando a contração.
Receptor Nn ou N1: neuronal, pode ser encontrado a nível de gânglios, de medula suprarrenal e SNC.
	Gânglios: despolarização do neurônio pós-ganglionar.
	Medula suprarrenal: causa a secreção de outras catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina). 
	SNC: age nas funções complexas (despertar, atenção). No entanto, nesse receptor o efeito é mais rápido.
PATOLOGIAS:
Miastenia grave: um sinal clínico da doença é uma queda da pálpebra. Anticorpos agem diretamente a nível de receptores nicotínicos, pois existe a quebra do mecanismo de controle do próprio e não próprio (o sistema imunológico reconhece o que é próprio e não próprio).
Nesse caso, de patologia autoimune, ocorre uma quebra no controle imunológico, não reconhecendo o receptor protéico nicotínico e começa atacar, fazendo com que não exista o fenômeno de contração, resultando a uma intensa paralisia muscular.
Botox: o ácido botulínico não age a nível de receptor específico e sim no processo das etapas da acetilcolina. O ácido botulínico impede a liberação na fenda sináptica.
Veneno de cobra: causam paralisia do trato respiratório por vias de mecanismos da acetilcolina.