Células e Tecidos do Sistema Imune Adquirido

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Células e Tecidos do Sistema Imune Adquirido.
As células do sistema imune adquirido estão presentes no sangue, na linfa, nos órgãos linfoides e em quase todos os tecidos. A capacidade de circulação e troca entre estas células é muito importante para a geração de uma resposta imunológica.	Comment by Stênio Andrade: Esse transporte é o primeiro passo para a resposta imunitária adquirida.Os antígenos transportados para os órgãos linfoides são exibidos pelas APCs para serem reconhecidas por um linfócito espeífico.
As células envolvidas na resposta imune adquirida são os linfócitos, células apresentadoras de antígenos (APC's) e células efetoras que eliminam os antígenos.
LINFÓCITOS
Os linfócitos constituem grupos distintos que desempenham funções diferentes mas que são morfologicamente indistintos.
Os linfócitos B são as células que produzem anticorpos e podem ser divididos em células B foliculares, células B da zona marginal e células B B-1, sendo que a principal diferença entre eles é a sua localização anatômica. Muitas células B também são reconhecidas como plasmócitos (derivadas dos linfócitos B, por isso sua função é a mesma, elas apenas se diferenciaram em plasmócitos).
Os linfócitos T são os mediadores da imunidade celular e podem ser divididos em dois principais grupos, os linfócitos T auxiliares e os linfócitos T citolíticos, ambos expressam um receptor antigênico chamado de receptor αβ (alfa beta), além deles as células T reguladoras também expressam este receptor (mas elas existem em pequena quantidade nos tecidos linfoides e são raras no sangue).
Os linfócitos T auxiliares, recebem o marcador proteíco CD4+ e os linfócitos T citolíticos recebem o marcador proteico CD8+. Estes marcadores ajudam a distinguir populações de linfócitos funcionalmente distintas.
Ainda existem alguns linfócitos T que apresentam um receptor semelhante mas de estrutura distinta chamado de receptor γδ (gama delta).
Além dos linfócitos T e B existem  um grupo de células que também entra no grupo dos linfócitos com base em sua morfologia e características funcionais. As células natural killers tem função semelhante ao linfócito T citolítico, mas seus receptores são diferentes, elas são então responsáveis pela destruição de células infectadas. Estas células doentes ou infectadas expressam em sua superfície um marcador que pode ser reconhecido pelas células natural killers, que irão liberar proteínas inflamatórias (opsoninas), favorecendo assim sua eliminação.	Comment by Stênio Andrade: Moléculas que agem como facilitadora de ligação no processo de fagocitose.
Desenvolvimento dos Linfócitos
Como todas as células sanguíneas, os linfócitos se originam de células tronco na medula óssea, no tronco hematopoiético. Na medula células progenitoras linfóides darão origem aos linfócitos T e B imaturos. Estes precisam passar por um processo chamado de maturação, no qual cada um irá expressar em sua superfície, receptor antigênico e adquirir características funcionais.
Linfócitos B: maturam parcialmente na medula óssea, vão pela circulação até órgãos linfóides periféricos onde completam sua maturação.
Linfócitos T: completam seu desenvolvimento no timo, e ai seguem pela circulação até os órgãos linfóides periféricos.
Linfócitos Naives: células T ou B que nunca entraram em contato com um antígeno. 	Comment by Stênio Andrade: São as células “virgens” que se movem somente entre os órgãos linfoides periféricos;Ainda não entraram em contato com nenhum antígeno;São as células que derivam os linfócitos efetores de memória, que por sua vez circulam na corrente sanguínea e são solicitados onde a invasão de antígenos.
Nos órgão linfóides, os linfócitos T e B naive irão reconhecer antígenos específicos, que estão ligados as APC's, com a ativação pelo antígenos os linfócitos deixam de ser naives e se tornam especializados, além disso o contato com o antígeno permite a proliferação e diferenciação dos linfócitos em células de memória e efetoras.
A proliferação da células naives é chamada de expansão clonal, concomitante a ela os linfócitos estimulados por antígenos estão se diferenciando em células de memória (cuja função é mediar respostas rápidas e intensificadas) e células efetoras (cuja função é destruir o antígeno), os linfócitos efetores incluem células T auxiliares, células T citolíticas e células B secretoras de anticorpos.
As células T auxiliares CD4+ tem como principal função a liberação de citocinas que ativam os linfócitos B e os macrófagos, as células T citolíticas contém grânulos com proteínas que destroem as células infectadas e células tumorais.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
As APC's são células especializadas em capturar, processar e expressar os antígenos aos linfócitos, geralmente ao linfócito T  auxiliar CD4+.
Células Dendríticas: São encontradas em diversos tecidos, inclusive nas barreiras epiteliais, onde sua função é capturar e transportar antígenos estranhos até os órgãos linfóides. Elas possuem longas projeções citoplasmáticas ( ampla área de superfície), e realizam fagocitose e pinocitose. Além disso elas expressam receptores que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos. Uma vez ativadas elas migram até o tecido linfóide mais próximo e apresentam o antígeno ao linfócito T.	Comment by Stênio Andrade: Por diapedése
Células Dendríticas Foliculares: São morfologicamente parecidas com as células dendríticas mas não possuem nenhuma relação com elas. Se encontram nos centros germinativos dos folículos linfóides, dos linfonodos, no baço e no tecido linfóide associado a mucosas. Como elas já estão em tecidos linfóides capturam e aprisionam antígenos que chegam até elas pela linfa, associados a anticorpos ou produtos do complemento e os apresentam em sua superfície para serem reconhecidos pelo linfócito B.
Fagócitos Mononucleares: São menos competentes que as células dendríticas, porque nem sempre apresentam o antígeno aos linfócitos, algumas vezes eles já fagocitam diretamente. Quando apresentam ao linfócito T, este ativa os fagócitos para que eliminem o antígeno. 
Linfócito B: o próprio linfócito B pode atuar como um apresentador de antígeno, isso é possível porque ele expressa em sua superfície um receptor antigênico de célula B (RCB - formado por imunoglobulina), este receptor reconhece antígenos e se liga a eles. Após a união do RCB ao antígeno, o linfócito B pode seguir dois caminhos, dependendo de qual é o antígeno em questão:
- Se o antígeno for T dependente, o linfócito B irá processa-lo e apresenta-lo ao linfócito T.
-Se o antígeno for T independente (super antígeno), o linfócito B não apresenta pois apenas a união de ambos já estimula o B a produzir anticorpos.
TECIDOS LINFÓIDES
Os tecidos linfóides são ricos em células de defesa e podem ser classificados em:
Órgãos linfóides geradores: onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores antigênicos e atingem a maturidade. Nos mamíferos são a medula óssea e o timo.
Órgãos e tecidos linfoides periféricos: onde as respostas dos linfócitos aos antígenos são iniciadas e desenvolvidas. Incluem os linfonodos, baço, sistema imunológico cutâneo e sistema imunológico associado as mucosas.
MEDULA ÓSSEA
A medula é responsável pela produção de todas as células sanguíneas do animal adulto, além de ser o local de desenvolvimento dos linfócitos B.
A hematopoese é geração de novas células sanguíneas e ocorre primeiramente nas ilhotas do saco vitelino e do mesênquima para-aórtico e posteriormente ocorre no fígado e baço. Após a ossificação essa função é assumida pela medula óssea dos ossos chatos (esterno, vértebras, osso coxal, costelas).
Todas as células sanguíneas são geradas a partir de uma célula tronco hematopoética, que se diferencia em células particulares. Seu crescimento, desenvolvimento e diferenciação é estimulado por citocinas produzidas por células do estroma e macrófagos da medula óssea.
Dois grupos de células progenitoras são formados: 
Mielóides: dará origem aoseritrócitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, monócitos, etc. 
Linfóides: dará origem aos linfócitos T e B, a aos natural killers.
Além da produção de células sanguíneas, na medula se encontram numerosos plasmócitos (produtores de anticorpos) que migram até ela onde vivem e produzem anticorpos por muitos anos. Alguns linfócitos T de memória também migram e residem na medula.
TIMO
O timo é um órgão formado por dois lobos que se dividem em vários outros lóbulos. Cada lóbulo apresenta córtex e medula. É o local de desenvolvimento das células T. No timo os linfócitos são chamados de timócitos. 
No timo estão presentes linfócitos T em vários estágios de desenvolvimento, os mais imaturos ficam no córtex e conforme vão se desenvolvendo chegam até a medula. Só as células T desenvolvidas deixam o timo e vão para a corrente sanguínea até os órgãos linfóides periféricos.
O desenvolvimento ocorre com a exposição a citocinas que vão estimular a expressão de marcadores e receptores na superfície dos linfócitos T. Ex: Marcador CD4+ no linfócito T auxiliar.
Para que os linfócitos já com os marcadores e receptores saiam do timo eles devem passar por algumas células que possuem marcadores de histocompatibilidade, se algum linfócito se ligar a estes marcadores ele deve ser destruído (induzido a apoptose), porque significa que ele reconheceu algo próprio do organismo como um antígeno. Se ele não for destruído e ir para a corrente sanguínea poderá causar doenças auto imunes. 
LINFONODOS E SISTEMA LINFÁTICO
Entre as células dos tecidos existem capilares linfáticos que drenam o liquido intersticial ou linfa, esses capilares fluem até vasos maiores e esses vasos formam os vasos linfáticos aferentes que transportam a linfa para dentro dos linfonodos. Os vasos linfáticos que drenam a linfa para fora dos linfonodos são chamados eferentes. Como os linfonodos estão conectados uns aos outros em cadeia, o vaso linfático eferente que sai de uma cadeia  une-se a outros vasos linfáticos  que juntos chegam ao ducto torácico que libera a linfa dentro da veia cava cranial devolvendo assim o liquido para a corrente sanguínea. 
Os linfonodos estão dispostos ao longo dos vasos linfáticos e servem como filtros que testam a linfa antes que ela chegue ao sangue. Eles possuem córtex externo e medula interna.
Células dendríticas, antígenos isolados e mediadores de inflamação entram nos vasos linfáticos e aí são levados até os linfonodos.
A linfa entra no linfonodo pelo vaso linfático aferente. As células dendríticas vindas dos tecidos deixam a linfa e vão até o para-córtex onde apresentam os antígenos capturados aos linfócitos T. A linfa é canalizada até as vênulas endoteliais altas, onde de fato ocorre a filtração. 
Os condutos destas vênulas desempenham algumas funções como:
Barreira de filtração seletiva que permite a passagem de algumas moléculas até as zonas onde estão os linfócitos T.
É onde são percebidos os mediadores de inflamação e assim contribuem para o recrutamento de linfócitos.
Células dentífricas foliculares estão associadas a estas vênulas e capturam antígenos isolados que passam com a linfa, e os apresentam as células T.
Permitem a entrada no linfonodo dos linfócitos T e B naive.
Na camada mais externa do córtex existem agregados de células B, chamados de folículos, alguns destes folículos apresentam uma área central chamada de centro germinativo. Abaixo dos centros germinativos estão localizadas as células T. As células dendríticas foliculares emitem processos que formam uma rede por toda essa região.
Quando um linfonodo aumenta de tamanho isto significa que os centros germinativos estão reativos, ou seja linfócitos estão se replicando e reagindo contra o antígeno.
BAÇO
Principal responsável pela resposta a antígenos provenientes do sangue. As regiões do baço ricas em linfócitos são chamadas depolpa branca e se localizam próximas às artérias centrais do baço, ramos menores destas artérias passam por dentro das áreas de polpa branca e drenam para para um seio vascular chamado de seio marginal. Quando o sangue passa os antígenos são liberados pelas células dendríticas para dentro deste seio marginal ou são apresentados à macrófagos presentes no tecido, gerando assim uma resposta imune.
O baço também possui a polpa vermelha, local onde ocorre a filtração do sangue, algumas arteríolas  passam entre numerosos eritrócitos, macrófagos, células dendríticas, linfócitos e células plasmáticas, quando o sangue passa os macrófagos retiram microrganismo e hemácias lesadas do sangue.
O baço ainda é  local onde ocorre a fagocitose de antígenos que foram opsonizados.
SISTEMA IMUNOLÓGICO CUTÂNEO
Na pele existem linfócitos e APC's especializados para gerar respostas imunes locais. As principais células da epiderme são os queratinócitos, melanócitos, células de Langerhans e linfócitos T intra-epiteliais. 
Queratinócitos: responsáveis pela produção de citocinas que auxiliam na resposta e inflamação.
Células de Langerhans: células dendríticas imaturas, capturam e transportam antígenos.
Linfócitos T intra-epidérmicos: são apenas 2% a maioria está na derme. Expressam receptores que irão identificar antígenos específicos.
Na derme existe uma grande quantidade de linfócitos T efetores e de memória e macrófagos.
SISTEMA IMUNOLÓGICO ASSOCIADO A MUCOSAS
As mucosas dos tratos digestório e respiratório possuem linfócitos e APC's especializados na defesa contra antígenos que foram ingeridos ou inalados.
No caso do trato gastrointestinal os linfócitos estão dispostos  em três principais regiões: camada epitelial, lâmina própria e placas de Peyer. As células de cada região apresentam funções distintas.
A camada epitelial é rica em linfócitos T, já a lâmina própria possui uma grande quantidade de linfócitos T CD4+,  linfócitos B, plasmócitos, macrófagos, células dendríticas, etc.
Além dos linfócitos existem tecidos linfóides ricos em células B, um exemplo são as placas de Peyer, organizadas na lâmina própria, ao redor delas existem células membranosa que realizam pinocitose e levam os antígenos até as placas. 
RECIRCULAÇÃO E HOMING DOS LINFÓCITOS
A recirculação linfocitária é o processo pelo qual os linfócitos se movem continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguíneos e linfáticos.
Permite que linfócitos naive procurem um antígeno por todo o corpo.
Permitem que linfócitos já diferenciados em efetores ou de memória saiam dos tecidos e linfóides e pela corrente sanguínea cheguem a locais de inflamação e infecção.
Alguns grupos de linfócitos migram para tecidos específicos. O processo pelo qual esses grupos entram em determinados tecidos e outros grupos de linfócitos não entram é o chamado Homing de linfócitos (Endereçamento linfocitário). A existência de diferentes homings assegura que os linfócitos sejam enviados aos tecidos específicos onde eles serão realmente uteis. 
Recirculação dos Linfócitos T naive entre o sangue e os órgãos linfóides periféricos
Linfócitos T naive entram nos tecidos linfóides pelas vênulas endoteliais altas (HEV's).
As HEV's exibem na sua superfície moléculas de adesão e quimiocininas, que promovem o homing seletivo, ou seja só alguns grupos de linfócitos irão entrar.
Ocorre a rolagem das células mediada pela selectina.
Adesão firme mediada pelas integrinas.
Transmigração através da parede vascular.
O processo é parecido com a migração de leucócitos para dentro dos tecidos inflamados, que já vimos no post anterior, porém as selectinas e integrinas envolvidas neste processo são diferentes.
As células naive que retornaram aos linfonodos sem ter contato com antígenos devem retornar para a corrente sanguínea. Esse processo permite que as células naive tenham outra oportunidade de reconhecerem antígenos. A principal via de retorno ao sangue é pelos vasos linfáticos eferentes, ducto torácico até chegar a veia cava cranial. 
No baço os linfócitos T naive são direcionados passivamente (sem envolvimento de quimiocininas, selectinas e integrinas)para dentro da polpa vermelha e zona marginal, mas para entrarem na polpa branca precisam de quimiocininas.
Migração do Linfócitos T efetores para locais de Inflamação
Após a ativação dos linfócitos pelos antígenos, eles podem sair dos linfonodos para agirem em locais específicos de inflamação. O homing para estes locais envolve adesão ao revestimento endotelial e transmigração através dele para chegar no tecido infectado. As células T efetoras expressam moléculas de adesão  que se ligam as células endoteliais em locais de inflamação. 
Algumas células efetoras tem propensão a migrar para tecidos específicos. Isso é possível devido a diferenciação entre os linfócitos, sendo assim o sistema imune dirige as células com funções efetoras especializadas para os locais onde elas são mais apropriadas a lidar com tipos particulares de infecções.
Migração das células T de memória
Algumas células T de memória ficam nos órgãos linfóides secundários, enquanto outras migram e ficam em tecidos periféricos, especialmente tecidos mucosos. Em geral as células T de  memória que se abrigam em tecido periféricos respondem aos antígenos produzindo citocinas efetoras, enquanto as que ficam nos órgãos linfóides tendem a proliferar e auxiliar as células B.
Homing dos Linfócitos B
Utilizam praticamente os mesmos mecanismos que as células T naive para entrarem em tecidos linfóides em todo o corpo. 
As células B imaturas vão pelo sangue até o baço onde entram na polpa vermelha por arteríolas. A medida que as células B maturam migram com a ajuda de integrinas  para dentro da polpa branca. Após a maturação completa voltam para a circulação e irão se abrigar nos linfonodos e tecidos linfóides mucosos. Elas entram nesses tecidos através das HEV's assim como os linfócitos T naive.
Para que os linfócitos B saiam dos tecidos linfóides e entrem em tecidos específicos é preciso expressão de combinações distintas de moléculas de adesão e quimiocininas em cada grupo de células B.
Referência:
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. 564 p.