Padroes de herença monogenica

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PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA 
As características monogênicas em geral são chamadas de mendelianas, pois, assim como as características das ervilhas estudadas por Gregor Mendel, elas ocorrem em média em proporções fixas entre a prole de tipos específicos de reprodução.
Os distúrbios monogênicos são primariamente, mas de modo algum exclusivamente, distúrbios da faixa de idade pediátrica. Menos de 10% manifestam-se após a puberdade e apenas 1% ocorre após o final do período reprodutivo. Embora individualmente raros, como um grupo são responsáveis por uma proporção significativa de doenças e mortes na infância. Em um estudo populacional de mais de 1 milhão de nativivos, a incidência de graves distúrbios monogênicos foi estimada como sendo de 0,36%; entre crianças hospitalizadas, de 6% a 8% são tidas como tendo distúrbios monogênicos.
Os distúrbios monogênicos são caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias. Para estabelecer o padrão de transmissão, em geral a primeira etapa é obter informações sobre a história familiar do paciente e resumir os detalhes sob a forma de um heredograma, uma representação gráfica de uma árvore genealógica, usando uma série de símbolos padronizados O membro por meio do qual, uma família com um distúrbio genético é inicialmente avaliada, é o probando (sinônimo de propósito ou caso índice). A pessoa que leva a família para a avaliação de um consultor de genética é chamada de consulente. O consulente pode ser uma pessoa afetada ou um parente não-afetado de um probando. Uma família pode ter mais de um probando, se avaliada por meio de mais de uma fonte. Irmãos e irmãs de uma família formam uma prole. A família ampliada, ou seja, considerada como todos os membros nela incluídos, é chamada de parentesco. Os parentes são classificados como de primeiro grau (pais, irmãos e prole do probando); segundo grau (avós e netos, tios e tias, sobrinhos, sobrinhas e meio-irmãos); terceiro grau (p. ex., primos em primeiro grau) e assim por diante, dependendo do número de etapas no heredograma entre os dois parentes. A prole de primos em primeiro grau são primos em segundo grau, e um filho é um primo germano (primos filhos de irmãos, primos carnais, primos-irmãos) de seus primos em primeiro grau. Os casais que têm um ou mais ancestrais em comum são consanguíneos só houver um membro afetado em uma família, ele ou ela será um caso isolado, ou se o distúrbio for determinado como sendo causado por uma mutação nova no propósito, um caso esporádico.
Os padrões apresentados pelos distúrbios monogênicos nos heredogramas dependem principalmente de dois fatores: (1) o local cromossômico do gene, que pode ser autossômico (situado em um autossomo) ou ligado ao X (situado no cromossomo X), e (2) se o fenótipo é dominante (expresso quando apenas um cromossomo de um par porta o alelo mutante, a despeito de haver um alelo normal no outro cromossomo do par) ou recessivo (expresso apenas quando ambos os cromossomos de um par portam o alelo mutante).
Herança Autossômica ou Herança Ligada ao X?
A distinção entre herança autossômica e ligada ao X é óbvia, pois depende apenas da localização cromossômica do gene. A expressão clínica de um gene anormal também depende de ele ser autossômico ou ligado ao X. Existem duas considerações, que são importantes: primeiro, os homens têm apenas um X e, portanto, são ditos hemizigotos com relação aos genes ligados ao X em vez de homozigotos ou heterozigotos. Os homens 46,XY nunca são heterozigotos para características ligadas ao X. Segundo,para compensar o complemento duplo de genes ligados ao X nas mulheres, os alelos para a maioria dos genes ligados ao X são expressos por apenas um dos dois cromossomos X em qualquer célula determinada de uma mulher (por exemplo, devido à inativação do X), enquanto ambos os alelos da maioria dos locus autossômicos, mas não de todos, estão ativos.
Um critério de exclusão de herança ligada ao X é a transmissão do fenótipo de homem para homem.
Herança Dominante ou Herança Recessiva?
Por definição, um fenótipo expresso do mesmo modo tanto em homozigotos quanto em heterozigotos é dominante, enquanto um fenótipo expresso apenas em homozigotos (ou para características ligadas ao X, hemizigotos) é recessivo. Em genética médica, entretanto, esta definição é muito rígida para ser útil na prática. Em vez disso, qualquer fenótipo expresso em heterozigotos é classificado como dominante, tenham ou não os heterozigotos e homozigotos para o alelo mutante o mesmo fenótipo. Os distúrbios autossômicos dominantes são tipicamente mais graves nos homozigotos que nos heterozigotos. Quando o fenótipo devido a um genótipo heterozigoto é diferente do fenótipo visto em ambos os genótipos homozigotos e sua gravidade é intermediária a eles, o fenótipo pode ser descrito mais precisamente como sendo incompletamente dominante. Se a expressão de cada alelo puder ser detectada mesmo na presença do outro, os dois alelos serão chamados de co-dominantes.
Estritamente falando, é o fenótipo, e não o alelo, que é dominante ou recessivo. Entretanto, os alelos em geral são classificados como dominantes ou recessivos com base no fato de causarem uma mudança no fenótipo quando no estado heterozigoto ou homozigoto, respectivamente, e assim os termos “gene ou alelo dominante e “gene ou alelo recessivo” são amplamente, embora de modo impróprio, usados.
A distinção entre herança dominante e recessiva não é absoluta. É uma designação arbitrária baseada em fenótipos clínicos, que pode não ter significado no nível da ação gênica, Embora um fenótipo recessivo seja definido como sendo clinicamente indetectável em heterozigotos, muitas características classificadas como recessivas têm manifestações no heterozigoto quando examinadas no nível celular, bioquímico ou molecular.
Muitos dos distúrbios autossômicos recessivos descritos hoje em dia são defeitos enzimáticos, nos quais parece haver uma margem de segurança grande o suficiente para permitir o funcionamento normal dos heterozigotos, muito embora apenas um de um par de alelos seja totalmente funcional e o outro (anormal) seja defeituoso ou não-funcional. Em contraste, nos distúrbios autossômicos dominantes, a doença ocorre a despeito da presença do produto gênico normal feito a partir do alelo normal.
Dessa forma, existem quatro padrões básicos de herança monogênica: 
1. Herança Autossômica Dominante
2. Herança Autossômica Recessiva
3. Herança Dominante Ligada ao X
4. Herança Recessiva Ligada ao X
1- Herança Autossômica Dominante
Na herança autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor afetado, e assim por diante, como no heredograma abaixo:
Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor geralmente é heterozigotico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal. Pode-se escrever os genótipos dos pais como:
Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não ser afetado (a/a).
Critérios da Herança Autossômica Dominante
O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado.
Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos.
Exemplos de Herança Autossômica Dominante
Doença de Huntington (DHq)
É uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dominante caracterizada por movimentos involutários e demência progressiva. O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade média de aparecimento.
Heredograma de uma família com Doença de Huntington
O gene foi mapeado no cromossomo 4p16em 1981 por técnicas de genética molecular. É possível identificar os indivíduos portadores do gene.
Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1)
É um distúrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas café-com-leite e tunores cutâneos fibromatosos.
O gene é clinicamente observado em praticamente todas as pessoas (penetrância completa). Cerca de metade dos casos de NF1 resulta de uma mutação nova e no heredograma abaixo, o probando (indicado por uma seta) parece ser um gene mutante novo, pois seus pais e avós não são afetado.
2- Herança Autossômica Recessiva
Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:
O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados é de 1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem aparentados. A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daquela afecção.
Critérios da Herança Autossômica Recessiva
O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo salta gerações.
O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4.
Os pais do indivíduo afetado em alguns casos são consanguíneos.
Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados.
Exemplos de Herança Autossômica Recessiva
Fibrose Cística
Doença autossômica recessiva caracterizada por doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática exócrina, aumento da concentração de cloreto no suor. O defeito básico é uma mutação do gene que codifica a proteína reguladora da fibrose cística, provavelmente envolvida no transporte de ânions através da membrana celular.
Doença de TAY-SACHS
Distúrbio neuológico degenerativo, autossômico recessivo, que se desenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física intensa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são mutações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos neurônios.
3- Herança Dominante Ligada ao X
Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante se ele se expressar regularmente em heterozigotos.
Em um heredograma dominante ligado ao X, todas as filhas e nenhum filho de homens afetados são afetados; se alguma filha não for afetada ou algum filho for afetado, a herança deve ser autossômica.
Critérios da Herança Dominante Ligada ao X
Os homens afetados com companheiras normaisnão têm nenhum filho afetado e nehuma filha normal.
Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
Exemplos de Herança Dominante Ligada ao X
Raquitismo Hipofosfatêmico
Distúrbio dominante ligado ao X. Caracteriza-se por capacidade reduzida de reabsorção tubular renal do fosfato filtrado.
Síndrome de Rett
Distúrbio dominante ligado ao X caracterizado por uma síndrome de retardamento mental acentuado.
4- Herança Recessiva Ligada ao X
Uma mutação ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação. Mulheres heterozigotas podem expressar o fenótipo (considerando a Hipótese de Lyon).
O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente num pai e numa mãe portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas.
Critérios da Herança Recessiva Ligada ao X
A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.
O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas.
O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem afetado para todas as suas filhas.
As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável.
Exemplos de Herança Recessiva Ligada ao X
Hemofilia A
Distúrbio recessivo ligado ao X clássico. É um distúrbio da coagulação caracterizado por tempo de sangramento prolongado. Causado por mutações no gene que codifica o fator VIII, componente da cascata da coagulação. A deficiência do fator VIII resulta numa formação defeituosa de fibrina, comprometendo a capacidade de coagulação.
Padrão de heredograma demonstrando a Hemofilia A
Distrofia Muscular de Duchene (DMD)
Distúrbio recessivo ligado ao X caracterizado por uma Fraqueza Muscular Progressiva. O defeito básico é uma anormalidade do gene estrutural da proteína distrofina causando níveis nulos ou bastante reduzidos de distrofina no músculo. Normalmente, a distrofina é ligada à membrana muscular e ajuda a manter a integridade da fibra muscular; na ausência , a fibra muscular degenera.
Referências:
Gelehrter, T.D. & Collins, F.S. Principles of Medical Genetics. Williams & Wilkins, Baltimore, USA, 1990. 
Beiguelman, B. Citogenética Humana. Editora Guanabara Koogan S.A., Rio de Janeiro, 1982. 
UFRB - Universidade Federal do Recôncavo da Bahia.
Thompson & Thompson Genetica Medica 7 Edição, Rio de Janeiro 2008.
UNIP – Universidade Paulista
Curso de Biomedicina
Trabalho sobre
Padrões De Herança Monogênica / Representação de Cruzamentos em Heredogramas 
Marina Lopes De Oliveira - N 201053
Luana Lima Andrade - D17IFG8
São Paulo, 07 de setembro de 2018.