Tratamento da Diabetes em Cães e Gatos

Prévia do material em texto

DIABETES MELLITUS: MONITORANDO O 
TRATAMENTO1 
 
Introdução 
A diabetes mellitus (DM) é um transtorno metabólico caracterizado por hiperglicemia e 
glicosúria devido à deficiência relativa ou absoluta de insulina, observado em humanos e 
diversas espécies de animais, inclusive caninos e felinos. Em cães e gatos existe um crescimento 
da prevalência da doença nos últimos anos, devido provavelmente aos sistemas de alimentação 
que utilizam carboidratos em animais carnívoros desafiando o pâncreas a produzir mais insulina 
(Corrêa et al., 2010). Estudos retrospectivos na espécie canina mostram uma prevalência de DM 
de 1:270 nos EUA (Guptill et al., 2002) e 1:865 no Brasil (Pöppl e González, 2005). 
A insulina é um hormônio peptídico produzido pelas células beta pancreáticas, estimulada 
após aumentos na concentração de glicose plasmática. Suas ações são anabólicas, favorecendo a 
síntese de proteínas, glicogênio e triglicerídeos, sendo seus principais alvos o fígado, músculo e 
tecido adiposo (Cunningham, 2004; González e Silva, 2006). 
A diabetes mellitus pode ser insulino-dependente (tipo I), caracterizada por baixos níveis de 
insulina com falta de resposta à administração de glicose. É o tipo mais comum em animais e 
atinge principalmente cadelas idosas e gatos machos idosos. Existe perda de função irreversível 
das células beta pancreáticas. A diabetes mellitus não insulino-dependente (tipo II) é 
caracterizada por níveis normais de insulina, porém sem resposta à administração de glicose. 
Corresponde a cerca de 30% dos casos de DM felina. 
A doença é caracterizada clinicamente pela presença de polidipsia, poliúria, polifagia e perda 
de peso. Felinos podem ainda apresentar postura plantígrada e sinais neurológicos. Entre as 
diversas complicações clínicas do diabetes mellitus em cães e gatos, podem ser citados 
cetoacidose, catarata, retinopatia, pancreatite, lipidose hepática, glomerulonefropatia, 
hipertensão arterial sistêmica e infecções bacterianas (Corrêa et al., 2010; Nelson, 2010). 
O objetivo do presente trabalho é fazer uma revisão de literatura sobre os fatores que 
influenciam e determinam o sucesso do tratamento em cães e gatos com diabetes mellitus. 
 
 
 
 
1 *Seminário apresentado pelo aluno FREDERICO AÉCIO CARVALHO SOARES na disciplina de 
TRANSTORNOS METABÓLICOS DOS ANIMAIS DOMÉSTICOS, no Programa de Pós-Graduação 
em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no segundo semestre de 2013. 
Professor responsável pela disciplina: Félix H. D. González. 
2 
 
Diagnóstico 
O diagnóstico da doença é baseado nos sinais clínicos combinados à hiperglicemia 
persistente após jejum e glicosúria. Valores de glicemia acima de 180 mg/dL ultrapassam o 
limiar de reabsorção renal, havendo glicosúria. A hiperglicemia associada ao estresse pode 
acontecer em cães e, principalmente, gatos, assim a determinação sérica de fructosamina pode 
apresentar um recurso diagnóstico nestes pacientes (Kaneko et al., 2008). A fructosamina e 
hemoglobina glicosilada são proteínas glicosiladas do sangue, que fornecem informação sobre a 
glicemia nas últimas 3 e 6 semanas, respectivamente (González e Silva, 2006). 
Outras alterações laboratoriais comumente encontrados em cães e gatos diabéticos são: 
leucocitose neutrofílica, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aumento de alanina 
aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina, hiperestenúria, cetonúria, proteinúria e 
bacteriúria. Lipase e amilase sérica podem estar aumentadas em casos de pancreatite presente 
(Nelson, 2010). 
Exames complementares de imagem, como a ultrassonografia abdominal, também são 
importantes para complemento diagnóstico e investigação de possíveis complicações da DM, 
como cistite, pancreatite, hepatopatia e infecções uterinas (Panciera e Carr, 2007). 
 
Tratamento 
O tratamento do DM tem como objetivos iniciais proporcionar ao paciente uma quantidade 
diária adequada de insulina para normalizar o metabolismo e restaurar o equilíbrio hidro-
eletrolítico e acido-básico, controlando os sinais clínicos e evitando as complicações da doença. 
Esta insulina pode ser de origem bovina, suína ou humana biossintética e pode ter ação rápida, 
intermediária, lenta ou ultralenta (Corrêa et al., 2010). Os tipos de insulina mais utilizados na 
medicina de cães e gatos, bem como seu tipo de ação, via de administração e duração de efeito 
estão apresentados na Tabela 1. 
A dose de insulina administrada irá variar de acordo com a espécie e o quadro clínico do 
paciente. Em cães e gatos, a dose inicial geralmente é de 0,5 a 1 U/kg a cada 12-24 horas, sendo 
a insulina NPH a preferencial em cães e a insulina glargina a preferencial em gatos. Nos casos 
de cetoacidose diabética, a insulina regular é a melhor indicação, sendo a dose varia de 1 a 2 
U/animal ou 0,25 U/kg em cães e 0,2 U/kg em gatos (Papich, 2009). 
Fármacos hipoglicemiantes orais, como glipizide, glyburide e gilbenclamide, que são 
utilizados em humanos com DM tipo II, são pouco utilizados na clínica médica de pequenos 
animais. Em cães não têm indicação de uso, pois agem amplificando a secreção de insulina das 
células beta pancreáticas e os pacientes desta espécie com DM não apresentam função suficiente 
3 
 
destas células. Em gatos, estes fármacos podem ter efeito no controle da DM tipo II (Corrêa et 
al., 2010). 
 
 
Tabela 1. Tipos, ação, via de administração e duração do efeito das insulinas mais utilizados na 
medicina de cães e gatos. 
Tipo Ação Via de administração Duração do efeito (h) 
Regular (cristalina) Rápida SC, IM ou IV 4 - 10 
NPH Intermediária SC 4 - 18 
Lenta Intermediária SC 6 - 20 
PZI Lenta SC 6 - 24 
Glargina Lenta SC 10 - 16 
 
Monitorando o tratamento 
A melhora dos sinais clínicos observada pelos proprietários é um dos parâmetros importantes 
para monitoração da resposta ao tratamento. Além da observação dos sinais clínicos, é 
conveniente orientar o proprietário do animal a manter um diário contendo informações sobre os 
valores de glicemia (quando aferidos em casa), apetite, peso e comportamento do paciente 
(Corrêa et al., 2010). Além disso, os valores de glicemia em jejum, fructosamina e presença de 
glicosúria também são utilizados, de maneira semelhante ao momento diagnóstico (Panciera e 
Carr, 2007). Glucômetros que utilizam mínima quantidade de sangue para mensuração de 
glicose são facilmente utilizados pelo próprio proprietário em casa. 
Outros parâmetros laboratoriais interessantes para o controle da DM são a presença de 
cetonúria e cetonemia. De forma geral, quanto maior a concentração de cetonas, menor a 
insulinemia em pacientes com diagnóstico recente de DM (Durocher et al., 2008). A presença 
de corpos cetônicos na urina do paciente diabético associada a uma apresentação clínica de 
letargia, vômitos, diarreia e desidratação caracteriza uma cetoacidose diabética, que é um 
quadro grave e necessita de terapia apropriada (Feldman e Nelson, 2004; Davison, 2012). 
Ainda, os níveis de potássio plasmático são utilizados na detecção de doses inadequadas de 
insulina, pois o excesso causa hipocalemia (Corrêa et al., 2010). 
 
Curvas glicêmicas seriadas 
A curva glicêmica seriada é o teste que fornece informações mais importantes sobre o 
controle da glicemia ao longo do dia e necessidade de ajustes de dose. A curva glicêmica deve 
ser realizada através da obtenção de amostras de sangue para determinação da glicemia a cada 
4 
 
duas ou três horas durante as 12 horas de intervalo entre as aplicações de insulina, de 
preferência no ambiente doméstico, objetivando evitar o estresse hospitalar. Os valores mais 
importantes a serem observadosna curva glicêmica seriada são o nadir (menor valor de 
glicemia, correspondendo ao pico de ação da insulina) e os valores de glicemia pré-insulina 
(Panciera e Carr, 2007). 
O objetivo inicial do tratamento é manter os valores de glicemia entre 90 e 250 mg/dL. 
Valores de nadir entre 90 e 145 mg/dL representam um controle glicêmico excelente. Valores 
de nadir acima de 150 mg/dL e abaixo de 80 mg/dL podem representar, respectivamente, 
necessidade de aumento e redução na dose de insulina. Os reajustes de dose variam entre 20 e 
50%, dependendo dos valores apresentados na curva glicêmica (Corrêa et al., 2010). A Figura 1 
mostra uma curva glicêmica com bom controle. 
 
 
Figura 1. Exemplo de curva glicêmica em cão diabético tratado com insulina (Panciera e Carr, 
2007). 
 
Complicações do tratamento 
A hipoglicemia é uma complicação que pode acontecer durante o tratamento, portanto é 
importante que o médico veterinário explique ao proprietário do animal como esta alteração se 
manifesta clinicamente (fraqueza, anorexia, coma, tremores, convulsão, taquicardia). Outro 
efeito indesejável do tratamento e que pode ser observado por uma curva glicêmica seriada é a 
hiperglicemia induzida por insulina (fenômeno Somogyi). Em casos onde a dose de insulina 
está elevada, o paciente pode apresentar uma rápida e significativa queda da glicemia e a 
5 
 
resposta contra-regulatória do organismo à hipoglicemia (envolvendo liberação de glucagon, 
catecolaminas e cortisol) induz uma hiperglicemia (Panciera e Carr, 2007). 
Dieta 
A terapia dietética por si só não é efetiva no tratamento da DM, no entanto, representa um 
importante adjuvante ao tratamento. Como regra geral, os cães diabéticos devem receber dietas 
com baixo teor de gordura e grande quantidade de fibras, tanto solúveis quanto insolúveis. O 
principal efeito das fibra é diminuir a absorção de glicose pelo intestino delgado, reduzindo a 
hiperglicemia pós-prandial (Panciera e Carr, 2007). O baixo teor de gordura (aconselhável 
menos de 30% de energia metabolizável) diminui a possibilidade de resistência à insulina, além 
de reduzir o risco de pancreatite e hiperlipidemia. Os gatos submetidos a uma dieta com pouco 
carboidrato e proteína de alto valor tem uma maior possibilidade de resolução do diabetes 
(Corrêa et al., 2010). 
No entanto, a escolha da dieta ideal em um paciente diabético irá depender de sua condição 
corporal. Animais obesos devem ser alimentados com uma dieta hipocalórica que resulte em 
perda de peso, pois a obesidade é um dos fatores que induz resistência à insulina. Já os pacientes 
abaixo do peso devem receber uma dieta de alta qualidade e densidade calórica até estabelecer a 
condição corporal. 
É importante estabelecer uma rotina para os horários da alimentação, baseado no horário de 
administração e os picos de ação da insulina, monitorados através de curva glicêmica. Pacientes 
que recebem insulina duas vezes ao dia devem ser alimentados na hora da administração do 
fármaco. Cães que recebem insulina uma vez ao dia devem receber a alimentação na hora da 
administração do fármaco e, se possível, cerca de 1 hora antes do pico de ação da insulina. 
Devido aos seus hábitos alimentares, para os felinos pode-se deixar o alimento à vontade 
(Panciera e Carr, 2007; Corrêa et al., 2010). 
Existem diversas rações no mercado que atendem as necessidades de cães e gatos diabéticos. 
Em cães, as complicações clínicas que podem ocorrer devido à dieta com alto teor de fibras são 
excessiva frequência de defecação, constipação, obstipação e diarreia (Corrêa et al., 2010). 
 
Atividade física 
A atividade física apresenta um importante papel na manutenção do controle glicêmico, uma 
vez que auxilia na redução de peso, elimina a resistência insulínica induzida pela obesidade, 
aumenta a mobilização de insulina no local de aplicação (provavelmente por aumento dos 
fluxos sanguíneo e linfático) e estimula o transporte de glicose nas células musculares. É 
importante que seja estipulada uma rotina de atividades físicas diárias, sendo praticada 
6 
 
preferencialmente nos mesmos horários. Além disso, o exercício físico deve ser moderado, uma 
vez que atividades físicas esporádicas e extenuantes podem causar uma crise hipoglicêmica. Os 
proprietários devem estar atentos para sinais de hipoglicemia e, em alguns casos, é indicado 
reduzir a dose de insulina em 50%, além de ter uma fonte de glicose disponível para fornecer ao 
paciente em casos de emergência (Panciera e Carr, 2007; Nelson, 2010; Corrêa et al., 2010). 
Outra medida para evitar hipoglicemia, é evitar a atividade física no momento do pico de ação 
da insulina, baseado nos resultados de curva glicêmica. É importante lembrar que a atividade 
física por si só não controla a doença e, se praticada não associada ao tratamento com insulina, 
pode causar uma resposta contra-regulatória que predispõe o paciente ao desenvolvimento de 
cetoacidose (Corrêa et al., 2010). 
 
Resistência insulínica 
A resistência insulínica é caracterizada por uma resposta biológica subnormal frente a uma 
quantidade normal de insulina, podendo estar associada a problemas antes da interação da 
insulina com seu receptor, no receptor ou nas cascatas fosforilativas pós-receptor (Feldman e 
Nelson, 2004). Existe suspeita de resistência insulínica naqueles pacientes com alta glicemia e 
pouca redução após a administração de insulina (Hess, 2010), ou em pacientes em que a 
resposta é inadequada mesmo com doses de 1,5 a 2 UI/kg (Feldman e Nelson, 2004). Contudo, 
é necessária atenção para fatores como hiperglicemia por estresse e rebote hiperglicêmico, 
seguindo as recomendações de monitoração do tratamento para não haver uma definição 
equivocada de resistência insulínica. 
De forma geral, moléstias inflamatórias, infecciosas, neoplásicas e hormonais, assim como a 
administração de algumas medicações, podem estar associadas a resistência insulínica. 
(Feldman e Nelson, 2004). Afecções como hiperadrenocorticismo, infecções de trato urinário, 
pancreatite, hipotireoidismo, pioderma, hiperlipidemia, obesidade, insuficiência renal, doença 
periodontal, além da administração de corticosteroides e progestágenos são associados a 
resistência insulínica (Hess, 2010). 
 
Ciclo estral e gestação 
Em cães, as fêmeas são mais acometidas pela DM do que os machos, correspondendo entre 
70% e 95% dos pacientes diagnosticados (Catchpole et al., 2005; Poppl e González, 2005). Em 
fêmeas intactas, a doença geralmente é diagnosticada no diestro, fase do ciclo estral onde 
predomina a progesterona, sendo que diversos trabalhos demostram um quadro de resistência 
insulínica durante esta fase (Scaramall et al., 1997; Fukuta et al., 2012; Mared et al., 2012). Em 
estudo realizado na cidade de Porto Alegre, 69,2% de um número total de 19 fêmeas com DM 
7 
 
estavam em diestro no momento diagnóstico (Poppl e Gonzalez, 2005). A progesterona tem um 
efeito antagônico à insulina por reduzir a ligação de insulina e transporte de glicose nos tecidos-
alvo, além de promover liberação de GH pela glândula mamária. 
A ocorrência de DM em cadelas em diestro é semelhante à diabetes gestacional em humanos. 
Também existem relatos de DM em cadelas em gestação (Fall et al., 2008), provavelmente 
devido aos mesmos fatores, uma vez que o perfil hormonal do diestro e da prenhez é 
semelhante. Nestes pacientes, existe possibilidade de remissão da DM se forem submetidos a 
ovário-histerectomia o quanto antes. Trabalhos mostram índices de remissão da DM entre 5 e 
58% nestes pacientes (Feldman e Nelson, 2004; Fall et al., 2008; Fall et al., 2010). 
 
Doença periodontal 
A doença periodontal, caracterizada por processo infeccioso e inflamatóriodo tecido 
periodontal, tem diversas consequências sistêmicas, inclusive podendo ter relação com a DM. 
Pacientes humanos diabéticos apresentam maior risco de desenvolver periodontite, além de a 
afecção ter evolução mais veloz e agressiva (Ship, 2003). Por outro lado, a periodontite é 
prejudicial ao controle glicêmico em pacientes diabéticos, pois o processo inflamatório crônico 
tem como consequência uma elevação de citocinas inflamatórias que causam aumento da 
resistência à insulina e destruição de células beta pancreáticas. 
 
Controle e tratamento das complicações do diabetes mellitus 
A diabetes mellitus é uma doença que possui diversos impactos sistêmicos, assim, o 
monitoramento, prevenção e tratamento de suas diversas complicações fazem parte do 
monitoramento da doença, uma vez que influenciam o prognóstico e expectativa de vida dos 
pacientes. Entre as complicações crônicas da diabetes mellitus podem ser citadas cetoacidose 
diabética, catarata, uveíte induzida pelo cristalino, retinopatia diabética, neuropatia diabética, 
nefropatia diabética, miocardiopatia diabética, hipertensão arterial, aterosclerose, pancreatite e 
lipidose hepática. 
Também podem estar presentes infecções de pele, respiratórias e, principalmente, de trato 
urinário (Corrêa et al., 2010; Nelson, 2010). As infecções de trato urinário estão relacionadas a 
glicosúria e podem ser recorrentes. Foi inclusive feito um relato de peritonite e endocardite 
infecciosa como consequência de infecção de trato urinário em paciente canino com DM 
(Pekárková et al., 2008). Existe recomendação para cultura de urina no momento do diagnóstico 
e um exame controle a cada seis meses. 
 
8 
 
Hipertensão arterial 
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença caracterizada por aumentos constantes 
da pressão arterial sistólica, diastólica ou ambas. Em cães e gatos, cerca de 80 a 85% dos casos 
de HAS é secundária e, dentre as suas causas de base estão principalmente afecções endócrinas 
e renais (Brown et al, 2007). Em medicina humana, pacientes com DM e HAS são de alto risco. 
Um estudo que avaliou 50 cães diabéticos evidenciou que 46% dos pacientes apresentaram 
valores de pressão arterial acima do normal (Struble et al, 1998). As consequências da 
hipertensão arterial são as lesões de órgãos-alvo, como rins, coração, olhos e sistema nervoso, 
assim, seu controle é importante. 
Possíveis mecanismos envolvidos no desenvolvimento de HAS em cães diabéticos incluem 
distúrbios no metabolismo de lipídeos, levando a redução da complacência vascular e 
hiperfiltração glomerular generalizada. Uma microangiopatia imunomediada afetando a 
membrana dos vasos também pode estar envolvida em sua fisiopatologia (Corrêa et al., 2010). 
Não existem trabalhos ainda mostrando se os cães diabéticos tem a pressão arterial controlada 
com o controle da DM. 
 
Considerações finais 
Para o sucesso do tratamento, além da colaboração do paciente e de seu proprietário, a 
doença exige uma atenta monitoração de suas complicações e do próprio tratamento com 
insulina. O controle de afecções associadas a resistência insulínica, como obesidade, processos 
infecciosos e outras endocrinopatias, além da castração em cadelas, são também importantes 
para um sucesso terapêutico. 
 
Referências bibliográficas 
BROWN, S.; ATKINS, C.; BAGLEY, R.; CARR, A.; COWGILL, L.; DAVIDSON, M.; EGNER, B.; 
ELLIOT, J.; HENIK, R.; LABATO, M.; LITTMAN, M.; POLZIN, D.; ROSS, L.; SNYDER, P.; 
STEPIEN, R. Guidelines for identification, evaluation and management of systemic hypertension in 
dogs and cats. Journal of Veterinary Internal Medicine. v. 21, p. 542-558, 2007. 
CATCHPOLE, B.; RISTIC, J.M.; FLEEMAN, L.M.; DAVISON, L.J. Canine diabetes mellitus: can old 
dogs teach us new tricks? Diabetologia, v. 48, p. 1948-1956, 2005. 
CORRÊA, M.N.; GONZÁLEZ, F.H.D.; SILVA, S.C. Transtornos metabólicos nos animais domésticos. 
Pelotas: Editora Universitária, 2010. 520p. 
CUNNINGHAM, J.G. Tratado de Fisiologia Veterinária. 3ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 
579p. 
DAVISON, L.J. Canine diabetes mellituus. In: MOONEY, C.T.; PETERSON, M.E. BSAVA Manual of 
Canine and Feline Endocrinoly. 4ed. Gloucester: British Small Animal Veterinary Medical 
Association, 2012, p. 116-132. 
9 
 
DUROCHER, L.L.; HINCHCLIFF, K.W.; DiBARTOLA, S.P.; JOHNSON, S.E.; Acid-base and 
hormonal abnormalities in dogs with naturally ocurring diabetes mellitus. Journal of the American 
Veterinary Medical Association. v. 232, n. 9, p. 1310-1320, 2008. 
FALL, T.; KREUGER, S.J.; JUBERGET, A.; BERGSTRÖM, A.; HEDHAMMAR, A. Gestational 
diabetes mellitus in 13 dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine. v. 22, p. 1296-1300, 2008. 
FALL, T.; HEDHAMMAR, A.; WALLBERG, A.; FALL, N.; AHLGREEN, K.M.; HAMLIN, H.H.; 
LINDBLAD-TOH, K.; ANDERSSON, G.; KÄMPE, O. Diabetes mellitus in Elkhounds is associated 
with diestrus and pregnancy. Journal of Veterinary Internal Medicine. v. 24, p. 1322-1328, 2010. 
FELDMAN, E.C.; NELSON, R.W. Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 3ed. Missouri: 
Saunders, 2004. 1089p. 
FUKUTA, H.; MORI, A.; URUMUHAN, N.; LEE, P.; ODA, H.; SAEKI, K.; KURUSHIMA, M.; 
NOZAWA, S.; MIZUTANI, H.; MISHINA, S.; ARAI, T.; SAKO, T. C. Characterization of insulin 
resistance induced by Cushing syndrome orr diestrus against healthy control dogs as determined by 
euglycemic-hyperinsulinemic glucose clamp profile glucose infusion rate using an artificial pâncreas 
apparatus. The Journal of Veterinary Medical Science, 2012. 
GONZÁLEZ, F.H.D.; SILVA, S.C. Introdução à bioquímica clínica veterinária. 2ed. Porto Alegre: 
UFRGS Editora, 2006. 358p. 
GUPTILL, L.; GLICKMAN, L.; GLICKMAN, N. Time trends and risk factors for diabetes mellitus in 
dogs: analysis of veterinary medical data base records. The Veterinary Journal. v. 165, p. 240-247, 
2003. 
HESS, R.S. Insulin resistance in dogs. Veterinary Clinics Small Animal. v. 40, p. 309-316, 2010. 
KANEKO, J.J.; HARVEY, J.W.; BRUSS, M.C. Clinical Biochemistry of Domestic Animals. 5ed. 
Missouri: Academic Press, 2008. 932p. 
MARED, M.; CATCHPOLE, B.; KÄMPE, O.; FALL, T. Evaluation of circulation concentrations of 
glucose homeostasis biomarkers, progesterone, and growth hormone in healthy Elkhounds during 
anestrus and diestrus. American Journal of Veterinary Research. v.73, p. 242-247, 2012. 
NELSON, R.W. Alterações endócrinas do pâncreas. In: NELSON, R.W.; COUTO, C.G. Medicina 
Interna de Pequenos Animais. 4ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010. Cap. 52, p. 765-811. 
PANCIERA, D.L.; CARR, A.P. Endocrinologia para o clínico de pequenos animais. São Paulo: Roca, 
2007. 176p. 
PAPICH, M.G. Manual Saunders Terapêutico Veterinário. São Paulo: Medvet, 2009. 774p. 
PEKÁRKOVÁ, M.; LANG, J.; HOWARD, J. Infectious endocarditis caused by gas-producing 
Escherichia coli in a diabetic dog. Journal of Small Animal Practice. v. 49, p. 44-46, 2008. 
PÖPPL, A.G.; GONZÁLEZ, F.H.D. Aspectos epidemiológicos e clínico-laboratoriais da diabetes 
mellitus em cães. Acta Sscientiae Veterinariae. v. 33, n. 1, p. 33-40, 2005. 
PÖPPL, A.G. Estudos clínicos sobre os fatores de risco e a resistência à insulina na diabetes mellitus em 
cães. Tese de doutorado, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2012. 215p. 
SCARAMAL, J.D.; RENAULD, A.; GOMEZ, N.V.; GARRIDO, D.; WANKE, M.M.; MARQUEZ, A.G. 
Natural estrous cycle in normal and diabetic bitches in relation to glucose and insulin tests. Medicina 
(Buenos Aires). v. 57, p. 169-180, 1997. 
SHIP, J.A. Diabetes and oral health. Journal of American Dentistry Association. v. 134, p. 4S-10S, 2003. 
STRUBLE, A.L.; FELDMAN, E.C.; NELSON, R.W.; KASS, P.H. Systemic hypertension and 
proteinuria in dogs with diabetes mellitus. Journal of American Veterinary Medical Association. v. 
213,n. 6, p. 822-825, 1998.