Trabalho Niemann Pick

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE PAULISTA – UNIP
CURSO: ENFERMAGEM
DOCENTE: LAYARA MAYANY
DISCIPLIN: BIOQUÍMICA 
2ª SEMESTRE
DOENÇA DE NIEMANN PICK
ALUNOS: 
Ana Claúdia Barbosa Nahum
	Luana Pantoja da Costa
	Maria de Nazaré Silva Ferreira
	Maria do Livramento da C. Caripuna
	Ramisa Maia Silva
	Rosana Gonçalves Dias
	Valkiria de Carvalho Pinheiro
Doença de Niemann-Pick
Definição da doença
A doença de Niemann-Pick tipo C, distinta das formas tipos A e B, é uma lipidose lisossomal complexa que resulta em hepatosplenomegalia e envolvimento neurológico progressivo.
As doenças raras – também designadas como doenças órfãs – são aquelas que afetam um pequeno número de pessoas em todo o mundo. Ocorrem com pouca frequência ou raramente. A maioria das doenças raras – 80% – tem subjacente uma alteração genética, a exemplo da Doença de Niemann Pick Tipo C, doença genética recessiva hereditária, neurologicamente progressiva, grave e muito rara.
A doença de Niemann-Pick tipo C é desconhecida da maior parte da população e, muitas vezes, até da própria comunidade médica. Está associada a um acúmulo progressivo e anormal de material gorduroso dentro das células, decorrente de uma anormalidade no transporte intracelular de vários glicolipídios e do colesterol, o que provoca níveis excessivos de colesterol e outros lipídios no fígado, baço e cérebro.
Fisiopatologia e epidemiologia Niemann-Pick
NP inclui um conjunto de anomalias hereditárias recessiva autossômica e é caracterizada por uma acumulação de diferentes lípidos, a esfingomielina e colesterol mais abundante, em diferentes órgãos e estruturas, tais como o fígado, nervo, baço, cérebro e, em casos graves, os pulmões. A esfingomielina é uma substância importante nas membranas celulares e constitui um dos principais fosfolípidos das bainhas de mielina.
Em 1961, Crocker classificou a doença em quatro tipos, dependendo dos órgãos afetados e da idade em que os sintomas aparecem: NP tipo A, NP tipo B, NP tipo C e NP tipo D.
Em 1966, Brady mostraram que os pacientes com NP-A tinham em seus tecidos enzimas esfingomielinase ácida deficiência, uma enzima encontrada nos lisossomas e que, sob circunstâncias normais, degrada a esfingomielina presente nas células. Este fato foi estendido ao grupo NP-B, mas não ao NP-C ou NP-D. Mais tarde, descobriu-se que o tipo NP-C era causado por uma falha no transporte de colesterol dentro da células. Devido a estas considerações, os quatro tipos de NP estão associados em duas categorias principais:
* Tipo I: NP-A e NP-B. Causado pela deficiência do ASM. Se não houver quantidade suficiente de ASM, a esfingomielina se acumula nas células causando um mau funcionamento dos diferentes órgãos.
A primárias resultados défice ASM de uma mutação no gene ASM (SMPD1) que está localizada no sub-banda 1 ou 4, faixa 5, a região de um braço curto do cromossoma 11.
O NP-A é caracterizado por um início neonatal e uma morte prematura por volta dos 2-3 anos de idade. No entanto, o tipo de NP-B tem uma idade de diagnóstico variável, embora geralmente comece no final da infância (> 6 anos) ou na idade adulta. Em muitos casos, os pacientes com NP-B conseguem viver até a adolescência e podem até atingir a idade adulta.
Juntas, as taxas de NP-A e NP-B têm uma incidência aproximada de 1 caso entre 250.000 nascidos vivos.
* Tipo II: NP-C e NP-D. Esta categoria é caracterizada por um defeito no transporte de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) derivada a partir do colesterol que, como um resultado, faz com que a acumulação de colesterol livre (não esterificado) e lisossomal glicosfingolípidos. Além disso, ocorre secundariamente com uma diminuição do ASM e consequente acúmulo de esfingomielina nas células. Esses lipídios se acumulam em numerosos órgãos e tecidos, especialmente no fígado, baço e cérebro.
A NP-C é uma consequência de uma mutação dos genes NP-C1 ou NP-C2 que, em circunstâncias normais, codificam proteínas responsáveis ​​pelo transporte lipídico intracelular. Mutações nesses genes se manifestam com uma incidência de 1 caso entre 120.000-150.000 nascimentos.
* O gene NP-C1 está localizado no cromossomo 18 (18q11.2) e é responsável por 95% das mutações que causam a NP-C.
* O gene NPC2, por outro lado, tem uma apresentação incomum (4%) e pode ser localizado no cromossomo 14 (14q24.3).
Os sintomas podem aparecer em qualquer idade, mas afetam principalmente crianças e adolescentes. Podemos estabelecer 3 grupos dentro do NP-C de acordo com a idade do diagnóstico (14, 19):
* NP-C com início neonatal e primeira infância: menos de 6 anos
* NP-C com início no final da infância: entre 6 e 11 anos
* NP-C com iniciação juvenil e idade adulta: 12 anos ou mais
O NP-D também deriva de uma mutação no gene NP-C1 e pode ser considerado como uma variante bioquímica e clinicamente quase idêntica à NP-C. Portanto, o NP-C pode ser incluído em um único tipo, uma vez que o NP-D constitui uma variante do mesmo.
Descrição clínica
Foram descritos raros casos de hidropsia fetal. Em 40% dos casos, o período neonatal é marcado por hepatosplenomegalia associada a icterícia colestática prolongada que, em geral, regride espontaneamente, mas por vezes progride rapidamente para insuficiência hepática fatal. O achado de hepato- e/ou esplenomegalia na criança é sinal muito frequente, que pode permanecer isolado por um período muito variável, antes do inicio dos sintomas neurológicos. A idade de início destes sintomas e a sua evolução irá determinar o grau de gravidade da doença. Na forma infantil grave (20% dos casos), o envolvimento neurológico ocorre antes dos 2 anos de idade com atraso nos marcos de desenvolvimento motor e hipotonia, seguido de sinais piramidais. Nas outras formas, muito mais frequentes, os sinais neurológicos típicos incluem ataxia cerebelar e disartria (muito f/requente), cataplexia (20% dos casos), distonia (frequente), oftalmoplegia vertical supranuclear (quase constante), convulsões (relativamente frequente), e habitualmente demência progressiva, com apresentação entre os 3 e 15 anos (formas tardias infantis e juvenis, 60% a 70% dos casos), ou mais tardias (forma do adulto, 10% dos casos, com frequência elevada de doenças psiquiátricas). A evolução é marcada por agravamento dos sinais neurológicos, com disfagia progressiva que pode necessitar de gastrostomia e frequentemente sinais piramidais. A hepatosplenomegalia pode estar ausente (10 a 15% dos casos), porém poucos casos de adultos apresentando esplenomegalia isolada foram descritos.
Etiologia
A transmissão é autossómica recessiva. Foram descritos dois grupos de complementação. O gene NPC1 está mutado em 95% das famílias. Já foram descritas mais de 230 mutações, sendo a mais frequente: (20% dos alelos), (fenótipo ''variante''). A mutação é típica da forma ''Nova Escócia'' (designada anteriormente como tipo D). O gene apenas envolvido em algumas famílias (foram descritas 22). As proteínas NPC1 e NPC2 parecem desempenhar, concomitantemente, um papel no sistema endolisossomal para facilitar o transporte intracelular de colesterol e outras moléculas, mas a sua exata função não foi ainda identificada. Seja qual for o gene mutado, o defeito celular característico consiste no comprometimento do transporte intracelular de colesterol exógeno derivado de LDL, causando acumulação de colesterol não esterificado nos lisossomas, com atraso na indução das reações homeostáticas do colesterol.
Doença de Niemann-Pick – causas e sintomas
Existe uma grande heterogeneidade clínica, tanto no início dos sintomas/sinais como na progressão da doença, o que pode dificultar o seu diagnóstico. Os sintomas aparecem normalmente na idade escolar, porém podem se manifestar desde os primeiros meses de vida e até na idade adulta. Algumas das formas da doença de Niemann-Pick podem ser diagnosticadas no feto por meio do estudo de amostras das vilosidades coriônicas ou por meio da amniocentese.
Os sintomas consistem em aumento do fígado e do baço, (hepatoesplenomegalia),icterícia ou sinais neurológicos, tais como paralisia supra nuclear vertical do olhar (incapacidade de olhar para baixo e para cima), ataxia (impossibilidade de coordenação dos movimentos, por exemplo. na marcha), distonia (perturbação do tônus muscular), disartria (dificuldade na fala devido a perturbações motoras dos órgãos da fonação) ou ainda tremores.
As crianças que sofrem esta doença desenvolvem depósitos gordos na pele, zonas de pigmentação escura e aumenta nelas o fígado, o baço e os gânglios linfáticos; podem ter um atraso mental. Estas crianças costumam ter anemia e um número baixo de glóbulos brancos e de plaquetas, o que as torna susceptíveis a infecções e a apresentar hematomas com facilidade.
A doença pode classificar-se em:
Tipos A e B: ocorrem quando a esfingomielina ácida não é corretamente produzida no corpo, principalmente nos glóbulos brancos do sangue. Ela é uma enzima que ajuda a remover as gorduras em todas as células do corpo. Quando a esfingomielina se acumula, as células começam a morrer e os órgãos param de funcionar corretamente.
Tipo C: envolve principalmente a incapacidade do corpo para remover eficientemente o excesso de colesterol e outros lipídios. Sem degradação adequada, o colesterol acumula-se no fígado e no baço, e quantidades excessivas de outras gorduras acumulam-se no cérebro.
Mais sobre a Doença de Niemann-Pick
Tipo D: ocorre quando o corpo não consegue mover adequadamente o colesterol entre as células do cérebro, e acredita-se que seja uma variante do tipo C (NLM).
Tipo E: é um tipo raro de doença de Niemann-Pick que ocorre em adultos.
Depois do nascimento, estabelece-se o diagnóstico por meio de uma biopsia do fígado (extrai-se um pequeno pedaço de tecido hepático para exame ao microscópio). A doença de Niemann-Pick não tem tratamento e as crianças tendem a morrer por infecção ou por disfunção progressiva do sistema nervoso central. Até o momento não existe tratamento disponível para a cura, sendo a doença sempre fatal.
A maioria dos indivíduos morre antes dos 20 ou até mesmo 10 anos de idade. O aparecimento tardio dos sintomas está relacionado com uma maior esperança de vida, apesar de ser extremamente raro para qualquer pessoa chegar aos 40 anos.
Métodos de diagnóstico
A apresentação clássica da doença ocorre com evidências de atrasos de desenvolvimento na infância, com início insidioso de ataxia, paralisia supranuclear vertical do olhar, e demência. Outras características incluem distonia, disartria e disfagia que podem acabar se tornando incapacitantes. A morte ocorre geralmente na segunda ou terceira década de vida causada por pneumonia por aspiração.
O diagnóstico é estabelecido através da demonstração destas alterações em culturas de fibroblastos (especialmente através do ''teste da filipina'' citoquímico). A gravidade da deficiência bioquímica varia entre o ''fenótipo clássico'' com reacções de esterificação muito comprometidas (85% dos casos), e uma ''variante'' com alteração moderada (15% dos casos). Não existe correlação próxima entre os achados clínicos e os bioquímicos.
Diagnóstico pré-natal: O diagnóstico pré-natal é mais facilmente obtido por biologia molecular, mas pode também ser realizado por biologia celular (excepto nas famílias ''variantes'').
Controlo da doença e tratamento
Uma vez que ainda não existe cura para a doença de Niemann-Pick, também não existe uma forma de tratamento específica e, dessa forma, é importante fazer o acompanhamento regular por um médico para identificar precocemente os sintomas que podem ser tratados, de forma a melhorar a qualidade de vida.
Assim, se surgir dificuldade para engolir, por exemplo, pode ser necessário evitar alimentos muito duros e sólidos, assim como usar gelatina para tornar os líquidos mai espessos. Já se existirem crises frequentes de convulsões, o médico pode receitar um remédio anticonvulsivante, como Valproato ou Clonazepam.
A única forma da doença que parece ter um remédio capaz de atrasar o seu desenvolvimento é o tipo C, uma vez que estudos mostram que a substância miglustat, vendida como Zavesca, bloqueia a formação de placas de gordura no cérebro.
Prognóstico
O prognóstico depende da idade de início das manifestações neurológicas, com o prognóstico sendo mais grave nos casos de início precoce de envolvimento neurológico.
Artigo
Terapia genética promete tratamento para a doença de Niemann-Pick tipo C1
niemann-pick_disease
A terapia genética envolve inserir uma cópia funcional do gene NPC1 em ratos com a doença. Os animais tratados mostraram sintomas menos severos de NPC1 após o tratamento. 
Pela primeira vez, pesquisadores do National Institutes of Health (EUA) demonstraram em ratos que a terapia genética pode ser o melhor método para corrigir um único gene defeituoso que causa a doença de Niemann-Pick, tipo C1 (NPC1). A terapia genética envolve inserir uma cópia funcional do gene NPC1 em ratos com a doença. Os animais tratados mostraram sintomas menos severos de NPC1 após o tratamento.
O estudo, liderado por pesquisadores do NIH’s National Human Genome Research Institute (NHGRI) e do Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, foi publicado em 26 de outubro de 2016, na revista Human Molecular Genetics.
A doença de Niemann-Pick é uma rara e fatal desordem do sistema nervosa central (cérebro e medula espinhal) que não tem cura. A doença ocorre quando um gene housekeeping (gene que “mantém a casa”) defeituoso falha na remoção dos resíduos celulares, como lipídeos e colesterol. O acúmulo de resíduos no baço, fígado e cérebro causa uma progressiva deterioração nas funções intelectuais e motoras. E também abrevia a vida dos pacientes, pois as pessoas afetadas pela doença de Niemann-Pick geralmente morrem na adolescência. Existem diversos tipos da doença de Niemann-Pick: este estudo foi realizado em ratos que foram criados com o gene NPC1 defeituoso para modelar a doença de Niemann-Pick, tipo C1.
O objetivo dos pesquisadores era corrigir o gene defeituoso NPC1 em tantas células e órgãos quanto possíveis, com um forte foco no cérebro. Para fazer isso, eles usaram um vírus não causador de doenças chamado vírus adeno-associado serotipo 9 (AAV9) para transferir o gene NPC1 funcional para as células. O AAV9 contendo um gene NPC1 em funcionamento atravessou com sucesso a barreira hemato-encefálica, atingindo as células no cérebro e em outros locais. Uma vez dentro das células, o gene NPC1 normal era então capaz de produzir a proteína funcional NPC1 para corrigir os defeitos das células.
Com uma simples injeção, os ratos mostratam melhoras na coordenação motora, aumento de peso e longevidade comparada aos ratos que não passaram pela terapia genética. O efeito da terapia igualou-se ao da droga chamada VTS-270, que foi avaliada em estudos clínicos e pré clínicos em diversos laboratórios acadêmicos. No entanto, para ser efetivo, o composto VTS-270 deve ser administrado por toda a vida do rato. A equipe de pesquisadores está agora investigando se uma combinação das duas terapias poderá melhorar ainda mais os resultados.
“Estamos bastante encorajados por este estudo preliminar”, disse o Dr. William J. Pavan, PhD, investigador sênior no NHGRI Genetic Disease Research Branch. “A terapia genética está tratanto a raiz do problema, o gene defeituoso”.
“Nosso trabalho com poderá ajudar a fazer um estudo clínico com humanos e eventualmente levar à aprovação do FDA de uma terapia genética para tratamento para a doença NPC1”, disse o Dr. Charles P. Venditti, PhD, investigador sênior no NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch”. Para os pacientes de NPC1, a terapia genética poderia interromper a progressão da doença, melhorando a qualidade de suas vidas e, esperamos, aumentar a expectativa de vida.
Segundo os pesquisadores, este trabalho com terapia genética para NPC1 tem ainda o potencial de tratar desordens genéticas com características similares, o que inclui Mucolipidosis IV, doença de Batten e doença de Danon.Referências: 
https://www.tuasaude.com/doenca-de-niemann-pick/
https://www.eurordis.org/pt-pt/content/niemann-pick
https://remediodaterra.com/doenca-de-niemann-pick-causas-e-sintomas/
http://niemannpickbrasil.blogspot.com/2009/05/informacoes-sobre-doenca-niemann-pick.html
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=646&lng=PT
https://chromosome.com.br/blog-chromosome-news/terapia-genetica-promete-tratamento-para-doenca-de-niemann-pick-tipo-c1/
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1988-348X2014000200003