genetica_II_sebenta_final

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Cláudia Pereira 
Rita Grazina 
 
 
 
 
2008/2009 SEBENTA DE GENÉTICA MÉDICA II 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 2
Genética Médica Aula teórica nº1 26/02/09 
 
AUTOSSOMOPATIAS 
 
As cromossomopatias atingem cerca de 20% de todas as gestações, mas a grande maioria 
dos casos termina em abortamento espontâneo, reduzindo a frequência ao nascimento para 
apenas cerca de 0,6%. 
A frequência das alterações cromossómicas é maior nos abortamentos espontâneos 
precoces (60%) do que nos tardios, e da que é observada ao nascimento, representando estas 
duas últimas, no seu conjunto, cerca de 5% dos casos � por esta razão, mais mais vezes 
detectadas alterações na análise das vilosidades coriónicas (realizado mais cedo na gestção) do 
que na amniocentese� pode-se, portanto, concluir, que grande parte das cromossomopatias 
são inviáveis, provocando, desde cedo, abortamentos. 
As anomalias autossómicas cursam, de uma forma geral, com alterações fenotípicas mais 
graves que as heterossómicas, e as delições com quadros clínicos mais graves que as 
duplicações; as anomalias dos cromossomas sexuais, com excepção do 45,X, são raras nos 
abortamentos espontâneos precoces. 
O facto de as anomalias autossómicas serem as mais graves deve-se ao facto de estes 
cromossomas possuírem um elevado número de genes funcionais. 
As trissomias são as aneuploidias autossómicas mais frequentes, tendo sido descritas 
trissomias de todos os autossomas. As mais frequentes são as dos cromossomas 21, 18 e 13, 
embora no seu conjunto sejam inferiores a 1% de todos os nascimentos. Na espécie humana, 
as trissomias evidenciam um efeito predominantemente letal para os embriões. A trissomia 16 
é frequente em abortamentos e amniocenteses precoces, não tendo sido, no entanto, nunca 
observada em recém-nascidos � as trissomias 21, 18 e 13 são as mais frequentes pois são 
aquelas que são viáveis, já correspondem a cromossomas mais pequenos, logo com menor 
número de genes funcionais (embora esta situação nem sempre se aplique). 
Calcula-se que apenas 25% das gestações com trissomia 21, 5% das gestações com 
trissomia 18 e 2.5% das gestações com trissomia 13 sobrevivem até ao nascimento. A 
mortalidade pós-natal das trissomias 18 e 13 é elevada, tendo estes recém-nascidos uma 
sobrevida média inferior a uma semana; globalmente, menos de 5% destas crianças atingem o 
primeiro ano de vida. Em contraste, 85% das crianças com trissomia 21 sobrevivem até ao 
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primeiro ano de vida, 80% até aos 10 anos e mais de 50% destes indivíduos ultrapassam os 50 
anos. 
Embora as taxas de mortalidade e de sobrevida sejam importantes num contexto de 
aconselhamento genético pré-natal, deverá ser sempre mencionada a possibilidade, que 
embora seja baixa não é negligenciável, de uma maior sobrevida nas trissomias 13 e 18, 
especialmente se não foram detectadas outras malformações major associadas, já que existem 
casos (raros) em que esta situação ocorre. 
Genericamente, as alterações fenotípicas mais frequentes nas autossomopatias são o 
atraso de desenvolvimento psicomotor, as malformações congénitas múltiplas, as dismorfias 
várias e o atraso de crescimento (pré e pós-natal). 
Embora o conjunto das alterações fenotípicas possa sugerir uma dada alteração 
cromossómica, nenhuma característica clínica específica é patognomónica de qualquer 
cromossomopatia. Assim, a análise cromossómica de cada caso é mandatória, não só para 
confirmar o diagnóstico, como também para estabelecer as implicações genéticas para a 
família. 
Nota: Ao realizar uma amniocentese a uma mãe com mais de 35 anos, devem-se ter em 
conta todas as alterações cromossómicas e não apenas as mais frequentes. 
 
TRISSOMIA 21 – SÍNDROMA DE DOWN 
A primeira descrição clínica foi feita pelo médico inglês John Down em 1866; 
em 1909, Shuttleworth, associou pela primeira vez a ocorrência de trissomia 21 com o 
aumento da idade materna; a base cromossómica da doença foi descoberta por Lejeune et al. 
em 1959. 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:700 recém-nascidos 
- Trata-se da cromossomopatia mais frequente 
- Curiosidade: mesmo tendo sido permitido aos progenitores realizar abortamentos 
após conhecimento do resultado da amniocentese, a frequência da doença não 
diminui significativamente, ao contrário do que seria de esperar. 
Etiologia 
♦ Não dijunção da meiose – trissomia 21 “livre” 
- 95% dos casos 
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- directamente relacionado com o aumento da idade materna 
- não se relaciona com a raça 
- 90% dos casos resultam de um erro (não disjunção) da meiose 
materna 
- em 75% dos casos o cromossoma extra tem origem na Meiose-
I materna 
- 8% dos casos o cromossoma extra tem origem paterna 
(frequências idênticas na meiose I e II) 
- mosaicismo gonádico de um dos progenitores � é uma opção que 
nunca se pode excluir, visto não ser possível examinar todas as 
linhagens celulares. 
♦ Mosaicismo 
- cerca de 2% dos casos de trissomia 21 têm origem em erros 
mitóticos das células somáticas do zigoto 
- muitas vezes difícil de diagnosticar; existe uma proporção maior 
de células trissómicas em fibroblastos do que no SNC; 
habitualmente as proporções encontradas não são constantes ao 
longo do tempo � esta é uma das causas que leva a uma grande 
variedade fenotipica (comum a todas as cromossomopatias) 
♦ Translocação 
- cerca de 5% dos casos 
- a mais frequente é com o cromossoma 14 
- pode ser herdada, sendo a mãe, na maioria dos casos, a portadora 
da translocação em equilíbrio 
- a maioria são translocações “de novo” 
- as t(21;21) “de novo” (são isocromossomas: iso(21q)) 
♦ Cariótipo normal 
- duplicações submicroscópicas na banda 21q22 (“região crítica”) 
- mosaicismo não detectado 
- erro de diagnóstico 
 
Diagnóstico 
 
� Pré-Natal: 
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- Definição de grupos de risco: 
- idade materna (maior risco após os 35 anos) 
- doseamento de Alfa-feto-proteína e BetaHCG no sangue materno (16 
semanas) 
- ecografias seriadas 
- translucência da nuca (12ª semana) 
- outras anomalias fenotípicas 
- indicação de amniocentese 
 
� Clínico: 
- geralmente diagnosticado ao nascimento 
- características fenotípicas: hipotonia muscular generalizada, braquicefalia, 
hipoplasia do andar médio da face (perfil achatado), fendas palpebrais 
com obliquidade para cima e para fora (“mongoloides”), face 
arredondada, epicanto, nariz pequeno, macroglossia relativa (não é a 
língua que é demasiado grande, mas não cabe na cabidade oral devido à 
hipoplasia do maxilar), pescoço curto com pele redundante, prega palmar 
transversal, hipoplasia do falange média do 5º dedo, atraso de 
desenvolvimento psicomotor. 
- malformações associadas: cardiopatias congénitas, hipoacusia, alterações 
tiroideias, malformações do aparelho digestivo, oculares, osteorticulares, 
doenças dermatológicas, imunodeficiencias com infecções recidivantes do 
aparelho respiratório (as infecções respiratórias e o mau alinhamento 
dentário são consequências da hipoplasia do maxilar), doenças 
hematológicas (incidência aumentada de leucemia), epilepsia, doença de 
Alzheimer. instabilidade atlanto-axial 
- atenuação do fenótipo com o decorrer da idade 
� Citogenético: 
♦ Trissomia 21 “livre” 
♦ Trissomia 21 por translocação: herdada ou “de novo” 
♦ Mosaicismo 
♦ Cariótipo normal 
 
Prognóstico: 
- aumento marcado da esperança de vida para crianças com trissomia 21; 
- 85% das crianças sobrevivem até ao 1º ano de vida e mais de 50% dos indivíduos 
afectados ultrapassam os 50 anos de idade; 
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- a sobrevida depende da existência ou não de um conjunto de malformações graves. 
A cardiopatia congénita é a principal causa de mortalidade; melhoria acentuadacom 
o avanço técnico cirúrgico. 
- a maior limitação é consequente do atraso de desenvolvimento psicomotor; observa-
se uma grande variação de caso para caso, podendo variar o QI entre 20 e 85. 
- O prognóstico das diferentes formas citogenéticas de trissomia 21 é ainda 
controverso; assim, a detecção de um mosaico trissómica em linfócitos do sangue 
periférico nem sempre tem uma relação de melhor prognóstico comparativamente a 
casos de trissomia livre; uma das hipóteses explicativas para este facto seria a 
impossibilidade de prever qual a proporção de células trissómicas a nível do sistema 
nervoso central, sendo este um dos principais factores de prognóstico. 
 
Risco de Recorrência 
- nas trissomias livres: 
- cerca de 1%, adicionando-se o risco específico da idade materna � uma vez que 
não se pode excluir a existência de mosaicismo gonadal nos progenitores; 
- o risco mantém-se quando se trata de casos de interrupção voluntária ou 
espontânea da gravidez; 
- nas translocações “de novo”: 
- risco aparentemente baixo dado que ambos os progenitores possuem cariótipos 
normais; 
- considerando a eventual existência de mosaicismo gonádico ou de outras 
alterações cromossómicas não detectadas, é dado o risco genérico de entre 2 a 
3%; 
- nas translocações “herdadas”: 
- depende do grupo de cromossomas envolvido na translocação e do progenitor 
portador: 
- no caso mais frequente t(14:21): 
- 15% se a mãe é portadora (este valor desce para cerca de 10% se 
considerarmos o risco ao nascimento); 
- inferior a 5% se o pai é portador; 
- progenitores com trissomia 21: 
- se a mãe é afectada o risco de recorrência na descendência é de cerca de 50%; 
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- a fertilidade nos indivíduos de sexo masculino é excepcional, embora estejam 
descritos dois casos de pais afectados com descendência normal: 
Nota – Em casais com cariótipos normais, com duas gestações com trissomia 21, seja livre ou 
por translocação, deve considerar-se a possibilidade de existência de mosaicismo gonádico 
como causa do elevado risco de recorrência, que embora não esteja definido, em algumas 
famílias pode atingir os 50%. Deverá ser primariamente excluída a hipótese de mosaicismo 
somático de baixo grau em algum dos progenitores. Alguns autores referem ainda a 
possibilidade da existência de predisposição geneticamente determinada para a não disjunção 
mitótica. 
 
Conselho Genético: 
1. Em relação à criança: expectativa mediana de vida / qualidade reduzida; 
2. Em relação aos progenitores: risco de recorrência dependente da alteração 
citogenético e da idade dos progenitores, sobretudo da mãe; 
♦ diagnóstico pré-natal cromossómico em futuras gestações. 
- O médico perante os pais de uma criança com síndroma de Down: 
♦ como dizer que o filho tem a doença; 
♦ ”desculpabilização” � mostrar aos pais que eles não têm 
culpa, o médico deve mostrar carinho para com a criança. 
♦ ensino de técnicas de estimulação psicomotora precoce 
o em ratinhos, a estimulação mostrou-se muito eficaz 
nas fêmeas, mas levou a que os machos se 
baralhassem mais 
o no entanto, é fundamental para estas crianças que 
ocorra esta estimulação 
 
Nota – no ano 2000 foi publicada a sequenciação de ADN do cromossoma 21, revelando a 
existência de 127 genes conhecidos, 98 genes candidatos e 59 pseudogenes; o 
número baixo de genes existentes no cromossoma 21 estará provavelmente 
relacionado com uma sobrevida maior dos portadores desta aneuploidia 
cromossómica, quando comparada com as outras trissomias; paralelamente, 
desenvolveram-se os ratos com trissomia 16 que constituem modelos animais para a 
síndroma de Down. 
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Os dados de sequenciação do ADN no cromossoma 21 e a criação dos modelos da 
síndroma em ratos, permitem estudar o fenótipo e a base molecular da síndroma de 
Down, sendo um passo importante para a perspectivação das investigações futuras, 
incluindo a determinação da função de todos os genes do cromossoma 21. 
TRISSOMIA 18 – SÍNDROMA DE EDWARDS 
 
Descrita pela primeira vez na revista Lancet, em 1960, num artigo original de Edward et al., 
adjacente à descrição original da trissomia 13 por Patau et al., que foi publicada no mesmo 
número. 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:6 600 a 1:10 000 recém -nascidos 
Etiologia 
- Não dijunção da meiose – trissomia 18 “livre” 
- maioria dos casos 
- directamente relacionado com o aumento da idade materna 
- em 90% dos casos o cromossoma extra é de origem materna 
- a grande maioria é consequência de erros na meiose-II 
materna 
- raros casos em que o cromossoma extra tem origem paterna 
(erros mitóticos pós fertilização) 
- Trissomia 18 por translocação: herdada ou “de novo” 
- Mosaicismo 
 
Nota: o segmento critico é o 18q11. 
Diagnóstico: 
Pré-Natal: 
- Definição de grupos de risco: 
- idade materna (maior risco após os 35 anos) 
- doseamento de Alfa-feto-proteína e BetaHCG no sangue materno (16 
semanas) 
- ecografias seriadas: 
- translucência da nuca (10ª - 14ª semanas) 
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- 50% mais frequente que a Trissomia 21 em cariótipos de fetos com 
malformações detectadas ecograficamente (mais fácil o 
diagnóstico ecográfico) 
- anomalias fenotípicas: atraso de crescimento + malformações 
major + poli ou oligohidramnios 
- indicação de amniocentese 
- Nota - a maioria morre durante a vida intra-uterina, só cerca de 5% das 
gestações são viáveis 
Clínico: 
- Características fenotípicas: atraso de crescimento, microcefalia, 
micrognatia, orelhas dismorficas, onfalocelo, alterações radiais dos 
membros, dedos caracteristicamente flectidos (denunciam 
cromossomopatias), proeminência dos calcanhares, baixo peso, 
posição em hipertonia 
- Malformações associadas: cardíacas, cerebrais (quistos do plexo 
coroideu), osteoarticulares, digestivas (atresia do esófago, 
divertículo de Meckell), mielomeningocelo, 
Prognóstico: 
- a maioria morre nos primeiros seis meses de vida 
- menos de 5% das crianças portadoras de trissomia 18 sobrevivem até ao 1º ano de 
vida 
- probabilidade pequena, mas não negligenciável, de sobrevida mais longa 
- atraso de desenvolvimento psicocomotor profundo; de uma forma geral as crianças 
com maior sobrevida não evoluem para além de um desenvolvimento psicomotor de 
cerca de 6 meses numa criança normal 
Risco de Recorrência 
- nas trissomias livres: 
- cerca de 1%, adicionando-se o risco específico da idade materna 
- o risco inclui o aparecimento de outras trissomias como a do cromossoma 21 e 13 
� o risco de um casal não se associa exclusivamente a uma trissomia, podendo 
ocorrer outras 
- nas translocações “herdadas” 
- risco significativamente maior que o da trissomia livre 
- depende do tipo de translocação e do progenitor afectado 
 
 
 
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TRISSOMIA 13 – SÍNDROMA DE PATAU 
 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:12 500 a 1:21 000 recém-nascidos 
 
Etiologia 
- Não dijunção da meiose – Trissomia 13 “livre” 
- maioria dos casos (75%) 
- directamente relacionado com o aumento da idade materna 
- 90% dos casos o cromossoma extra tem origem na Meiose-I 
materna 
- Trissomia 13 por translocação: herdada ou “de novo” 
- cerca de 25% dos casos de Síndroma de Patau 
- não depende da idade materna 
- mais frequente Rob (13q;14q) 
- a translocação equilibrada (13q14q) é a mais frequente, 
estando calculada como existindo em cerca de 1/1500 
indivíduos; 
- Mosaicismo 
 - muito raro 
Diagnóstico: 
Pré-Natal: 
- Definição de grupos de risco: 
- idade materna (maior risco após os 35 anos) 
- doseamento de Alfa-feto-proteína e BetaHCG no sangue materno (16 
semanas) 
- ecografias seriadas: 
- anomalias fenotípicas: fendas faciais + polidactilia + com ou sem 
malformações internas 
- indicação de amniocentese- Nota –50% são diagnosticados durante a gestação 
 
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Clínico: 
- Características fenotípicas: polidactilia + (microcefalia, fenda 
palatina e lábio leporino, malformações oculares (microftalmia, 
sinoftalmia), cardíacas e renais) 
- Malformações associadas: cardíacas, cerebrais (holoprosencefalia), 
osteoarticulares, digestivas (displasia microscópica do pâncreas) � 
o pâncreas é o local onde se podem fazer análises cromossómicas 
viáveis. 
Prognóstico: 
- a maioria morre no primeiro mês de vida (80%) 
- cerca de 3% das crianças portadoras de trissomia 13 sobrevivem até ao 6º mês de vida 
 
Diagnóstico Diferencial 
- Síndroma da pseudo-trissomia 13 
- autossómico recessivo 
Risco de Recorrência 
- nas trissomias livres: 
- cerca de 1%, adicionando-se o risco específico da idade materna 
- o risco inclui o aparecimento de outras trissomias como a do cromossoma 18 e 21 
- nas translocações “herdadas” 
- cerca de 1% 
 
 
SÍNDROMA DE CRI-DU-CHAT (5p-) 
A síndroma de Cri-du-chat foi descrita pela primeira vez por Lejeune et al (1963) como uma 
síndroma congénita associada à delição de parte do braço curto do cromossoma 5. 
 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:20 000 a 1:50 000 recém-nascidos. 
- A síndroma de cri-du-chat parece ser uma das mais comuns síndromas de delição na 
espécie humana. 
Etiologia 
- Resulta da delição do braço curto do cromossoma 5 (é uma monossomia parcial 5p); 
esta delição pode variar em tamanho, envolvendo apenas a banda 5p15.2 até à 
ausência da totalidade do braço curto; 
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- O fenótipo apresentado é consequente da provável delição de múltiplos genes, 
incluindo a delição do gene para a transcriptase inversa da telomerase (TERT); 
- A grande maioria dos casos são mutações de novo; apenas cerca de 12% dos casos 
são secundários de segregações desequilibradas de translocações ou inversões num 
dos progenitores. 
Diagnóstico Clínico: 
- Características fenotípicas: microcefalia, face redonda, hipertelorismo, micrognatia, 
epicanto, inserção baixa das orelhas, hipotonia, e atraso mental profundo. Os recém-
nascidos apresentam um choro característico, com uma frequência aguda, semelhante 
ao miar de um gato � este choro só é detectável nas primeiras semanas de vida. 
Prognóstico: 
- A grande maioria das crianças morre na primeira infância e aqueles que sobrevivem 
até à idade adulta têm um QI médio de 20, com uma atenuação progressiva do 
fenótipo facial; no entanto, algumas características clínicas como face longa, 
macrostomia e escoliose tornam-se mais evidentes; estão descritas também 
alterações de comportamento como agressão e auto-mutilação. 
 
SÍNDROMA DE WOLF (4p-) 
 
Epidemiologia 
- Frequência = 1:95 896 recém-nascidos. 
Etiologia 
- É causado pela delição parcial do braço curto de um cromossoma 4. 
- As translocações entre os segmentos dos cromossomas 4p e o 8p (equilibradas ou 
desequilibradas) foram descritas como as mais frequentes logo após as t(11q;22q) 
(que são as translocações recíprocas mais frequentes em humanos). 
Diagnóstico Clínico: 
- Características fenotípicas: atraso de crescimento marcado, atraso mental, 
microcefalia, face tipo “capacete grego” e defeitos de fusão como fenda palatina e 
lábio leporino, coloboma, defeitos do septo ventricular; hipotonia congénita e 
convulsões � o fenótipo é muito variável. 
Prognóstico: 
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- A taxa de mortalidade infantil está calculada em cerca de 17%, sendo nos primeiros 
dois anos de 21%. 
- Os casos com grandes delições de novo (proximais e incluindo p15.2) apresentavam 
uma mortalidade superior comparativamente aos de pequenas delições. Autores como 
Shannon et al. (2001) referem que nos casos de delição “de novo” não existe relação 
estatisticamente significativa entre o tamanho da delição e a mortalidade. 
- Todos apresentam atraso mental. 
 
Nos progenitores com cariótipo normal, o risco de recorrência é baixo. 
 
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Genética Médica Seminário nº1 05/03/09 
 
CROMOSSOMOPATIAS 
Caso clínico nº1: 
Trata-se de um recém-nascido (RN) internado. 
Caracteristicas fenotipicas: 
• Presença de estrabismo 
• Pavilhão auricular inserido fora (inferiormente) da linha normal, sendo o normal a 
linha dos olhos 
• Distância intercantal interna aumentada 
NOTA: Para avaliar a distância entre os olhos mede-se: 
� Distância intercantal interna 
� Distância intercantal externa 
� Distância interpupilar (muito difícil de avaliar neste caso devido ao estrabismo) 
 
• Ângulo da boca para baixo (em vez de recto ou ligeiramente superior) � morfologia 
em boca de peixe 
• Ponte nasal alargada que se prolonga num nariz mal definido (cartilagens alares 
pequenas) � obstrução 
• A criança tem necessidade de suplemento de O2. Posto isto é necessário fazer o 
diferencial entre uma falta de surfactante (comum em RN prematuros) e uma 
qualquer anomalia a nível pulmonar. 
• Adivinha-se alguma retroenematia � também pode conduzir a uma obstrução devido 
à inserção dos músculos da língua, o que leva à redução do espaço faríngeo. 
• O filtro nasal é longo (espaço entre o nariz e o lábio superior) 
• Hipotonia 
• Micronematia 
• Proeminência occipital do crânio 
• Membros inferiores estão engessados � para tratar luxações congénitas da anca 
(muitas vezes é necessário raio X do esqueleto) 
• Hipospardias 
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• Posição da mão (cerrada) muito característica das cromossomopatias 
 
Será necessário averiguar se existem outras anomalias major associadas, como por exemplo, 
cardiopatias congénitas. Neste caso especifico, seria útil a realização de um ecocardiograma 
para associar a morfologia e a função. Sempre que se tem uma criança com anomalias 
externas, este é um exame essencial. 
Existem outros exames a pedir: 
� Raio X pulmonar 
� Eco abdominal � deve ser escolhida em vez da RM pois é mais barata e fácil de 
adquirir; em caso de dúvida faz sentido partir para uma RM. 
� RM abdominal � tem a vantagem de não usar radiações mas demora mais tempo e 
exige que a criança seja sedada, de modo a estar imóvel, permitindo uma boa 
aquisição de imagem 
� Exame neurológico � é feito por rotina em todos os RN, mas não permite avaliar 
alterações morfológicas. Engloba: 
o Avaliação do tono muscular 
o Avaliação dos reflexos pupilares à luz 
o Avaliação da reacção 
o Etc 
� Ecografia transfontanelar � as alterações morfológicas do SNC podem ser detectadas 
deste modo. 
� Faria sentido fazer uma análise hematológica se se suspeitasse de uma alteração 
metabólica. Mas, geralmente, nestes casos, não há tantas malformações (sobretudo 
hipotonia ou vómitos) 
Faz sentido pedir um cariótipo quando há vários órgãos e sistemas afectados. 
NOTA: É fundamental saber a história familiar da criança. 
Após a análise do cariótipo verificou-se uma deleção da região terminal do braço curto do 
cromossoma 4 � síndrome de Wolf (4p-) 
Será conveniente estudar os pais, para o caso de pretenderem ter descendência futura. 
NOTA: A falta de material genético provocada por deleções provoca mais alterações do que a 
inserção de material genético. 
 
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Caso clínico 2: 
 
 
 
 
 
 
 
NOTA: Para ter uma árvore genealógica minimamente informativa são necessárias pelo menos 
3 gerações. 
Motivo da consulta: abortamentos de repetição. 
Importante saber: 
• O casal não é consanguíneo 
• Os abortamentos foram precoces: 
o Implica alterações mais graves 
o Portanto não foi possível realizar o estudo do cariótipo 
• Irmão da probante morre. Como? Acidente de viação 
o Apesar de neste caso não ser relevante é necessário questionar, pois poderiaser esclarecedor para a situação em causa 
• Importante conhecer a história clínica de todos os indivíduos. Nota: Caso a probante 
tivesse uma anomalia no colo do útero, isso poderia justificar os abortamentos de 
repetição. Portanto, é necessário conhecer a história clínica para nos certificarmos que 
não existe uma razão conhecida para o caso em questão. 
O primeiro cariótipo a pedir é o dos linfócitos (sangue periférico), pois este pode ser suficiente 
para detectar a anomalia. Caso seja normal, pode-se avançar para outras linhagens celulares, 
como as células germinativas, no caso de se procurar um mosaicismo gonadal, por exemplo. 
Resultado do cariótipo de II4: translocação em que o braço curto do cromossoma 15 passou 
para o cromossoma 19 � promove uma trissomia parcial ou uma monossomia. 
Posto isto, uma solução seria a reprodução medicamente assistida com diagnóstico pré-
implantação, mas: 
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o É sempre necessário saber a idade materna 
o É necessário ter em conta as alterações a que a mulher se vai submeter devido 
ao tratamento hormonal 
Visto que a senhora tem facilidade em engravidar, a solução mais viável seria o diagnóstico 
pré-natal, com recomendação para amniocentese. 
Seria conveniente fazer o cariótipo dos irmãos. Quando os 2 progenitores da probante são 
vivos, rastreiam-se, de modo a concluir se se trata de uma mutação de novo (o que à partida 
excluirá os irmãos de perigo) ou de uma mutação herdada. 
No caso em questão fez-se o cariótipo de I4: possui as mesma alterações da filha � trata-se, 
portanto, de uma translocação herdada. 
No presente caso, os irmãos da probante não vivem em Portugal, mas seria conveniente 
rastreá-los. 
Olhando para os dois casos de translocação (I4 e II4) verifica-se que a lei das probabilidades de 
aplica a cada gravidez e não a cada situação global. 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
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Genética Médica Aula Teórica nº2 
12/03/09 
 
HETEROSSOMOPATIAS 
 
Heterossomopatias: anomalias dos cromossomas sexuais, consistindo em: 
• aneuploidias do cromossoma X e/ou Y, como por exemplo as monossomia e 
polissomia dos cromossomas X e Y; 
• anomalias estruturais; 
• mosaicismo. 
Uma das maiores dificuldades do aconselhamento genético referente às 
heterossomopatias abrange os casos de diagnóstico pré-natal (DPN) e o prognóstico a longo 
termo. Deve ser realçado que em cada 250 amniocenteses, efectuadas em mulheres com 
idade igual ou superior a 35anos, é diagnosticado 1 caso de anomalia dos cromossomas 
sexuais. (Esta frequência é sobreponível à da trissomia 21). 
Os estudos efectuados em casos de biópsia das vilosidades coriónicas, indicam que a 
frequência de diagnóstico de heterossomopatias, é cerca de três vezes superior, 
comparativamente à amniocentese. Estes resultados ressaltam a importância da necessidade 
de informação sobre este tema em consultas de aconselhamento genético pré-amniocentese, 
nas quais, de uma forma geral, se dá uma relevância preponderante ás trissomias 
autossómicas. 
A incidência de heterossomopatias diminui drasticamente nos recém-nascidos, o que sugere 
que um número significativo destes fetos morre na metade tardia da gestação. No entanto, 
este número é consideravelmente menor que nos casos de autossomopatias. 
Uma grande percentagem de casos com heterossomopatias não chega a ser diagnosticada. 
Pode assim concluir-se que estes indivíduos apresentam um fenótipo dentro do limite da 
normalidade, embora o cariótipo revele, na grande maioria dos casos, alterações não-mosaico. 
O aumento da idade materna pode influenciar o risco da polissomia X mas não atinge o 
cromossoma Y. As monossomias X são mais frequentes em mães mais jovens, especialmente 
aquelas que tiveram abortamentos espontâneos. 
 
 1 ) Efeito de Imprinting: 
• impacto da diferença funcional que a contribuição da linha germinativa de cada um 
dos progenitores pode ter no zigoto pode explicar a grande variabilidade de sintomas: 
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• Homens XXY: 
 - X extra tem em 50% dos casos origem no pai e na mãe 
• Mulheres XXX: 
 - X extra tem origem materna em mais de 90% casos 
• 45,X: 
 - 80% dos X perdidos são de origem paterna 
• Tetrassomias e Pentassomias: 
 - cromossomas extras têm origem no mesmo progenitor 
 
2) Inactivação do Cromossoma X: 
Numa célula apenas um cromossoma X está completamente activo, produzindo os 
restantes os corpúsculos de Barr ou cromatina do cromossoma X. 
No entanto o cromossoma inactivado apresenta algumas áreas activas: 
- 2 áreas em Xp 
- 2 áreas em Xq 
- X-IST (inactive specific transcript)(Xq): 
- está activo no X inactivo 
- está inactivo no X activo 
- provável “centro de inactivação” que controla o processo de 
inactivação do cromossoma X 
 
Monossomia X - Síndrome de Turner: 
1) Epidemiologia 
- 1/2,500 RN femininos 
2) Etiolgia 
- 45,X (40-60% casos) 
- Anomalias estruturais dos cromossomas X e Y 
- Mosaicismo 
 
Nota – o cariótipo de tecidos específicos pode revelar diferentes constituições cromossómicas. 
- Hipóteses propostas para as implicações fenotípicas secundárias à perda total ou parcial 
de um cromossoma sexual: 
- Haplo-insuficiência de um gene expresso em ambos os cromossomas 
- Imprinting com expressão de genes de apenas um dos progenitores 
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- Efeitos cromossómicos não específicos 
3) Diagnóstico Pré-Natal: 
Definição de grupos de risco: 
- Semelhante às restantes aneuploidias cromossómicas: 
- translucência da nuca; 
Características ecográficas: higroma cístico do pescoço, atraso de crescimento, coarctação 
da aorta e anomalias renais. 
Nota - Os embriões 45,X apresentam uma taxa de abortamento elevada de cerca de 99,9%. A 
etiologia deste fenómeno ainda é desconhecida, sendo uma hipótese possível a provável 
necessidade de dois X activos na fase precoce da embriogenese(?); imprinting(?); 
4) Clínico: 
- Características fenotípicas: sexo feminino, baixa estatura, face característica, 
Pterygium colli; características sexuais secundárias pouco desenvolvidas, amenorreia 
(diagnóstico mais frequente após a puberdade). 
- Peso e Estatura: RN com baixo peso (apresentam em média 2,933+/-467 Kg); baixa 
estatura (estatura média de143 cm) na idade adulta, clinicamente notada cerca 
dos 2 anos e acentuada após a puberdade (-2 Desvios Padrão a –4 Desvios Padrão). 
Directamente relacionada com a perda de parte ou da totalidade de Xp (Xp-) e não 
apresenta relação com deficiência de hormona de crescimento. Parece depender 
das TATA Box. 
- Desenvolvimento Sexual: a ausência do cromossoma Y condiciona o aparecimento 
de ovários embrionários. Presença de folículos primordiais ao nascimento que vão 
sofrer morte precoce com consequente ausência de folículos na puberdade. A 
menarca ocorre raramente. A esterilidade é habitual. Apresentam características 
sexuais secundárias pouco desenvolvidas, falência ovárica primária com produção 
muito baixa de estrogénio e excreção elevada de gonadotrofina. 
- Uma minoria (45,X/46,XX) apresenta menarca com ciclos mais ou menos regulares 
que geralmente cursa com menopausa precoce; estão descritas 24 mulheres 45,X 
que engravidaram, salientando-se no entanto o aumento do risco de abortamento 
e aneuploidias. 
- Inteligência e Personalidade: evidenciam inteligência dentro dos limites da 
normalidade com algumas dificuldades de orientação espacial; ligeiros défices 
cognitivos e de percepção, défices neuromotores, redução da motilidade fina e 
grossa, imaturidade, insegurança e boa capacidade de adaptação. 
- Doenças Adquiridas: tiroidites auto-imunes (algumas vezes com hipotiroidismo) na 
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adolescência e adultice jovem; hipertensão arterial (HTA) frequentena 
adolescência; obesidade mais característica da adolescência; Diabetes Mellitus 
(DM) na idade adulta; telangiectasias intestinais; aneurisma dissecante da aorta. 
4) Alterações Fenotípicas: 
 
Alt. Crânio-faciais: % Gastrointestinais - 
telangiectasias 
% 
Epicanto 25 Pele e Linfáticos: 
palato arqueado 36 Linfoedema pés e mãos 38 
dentição anómala nevos pigmentados 63 
def. visuais (estrabismo). 22 Unhas - malformações ou 
hipoplasia 
 
def. auditivos (ouvido 
interno) 
 Esqueleto: 
Pescoço: cubito valgo 54 
pterygium colli 46 Metacarp/tars curtos (IV) 48 
curto, largo, com inserção 
baixa do cabelo 
 Renais: 38 
Cardiovascular: aplasia / hipop.unilat., em 
ferradura 
 
coarct. aorta /CIV 10-16 anomalia ureteres (dupl.) 
 
5) Correlação Cariótipo - Fenótipo: 
• Xp- e Síndrome de Turner 
 
1. Delição de Xp21 -> pter ------------baixa estatura: 
Região crítica distal a Xp22.2: 
• trata-se de uma região pseudoautossómica (que escapa à inactivação do 
cromossoma X) onde se situa o gene SHOX (short-stature-homebox): este gene 
codifica duas proteínas (SHOXa e SHOXb) cujas funções ainda não estão 
totalmente definidas (factores de transcrição?). 
• Durante a embriogénese humana o gene SHOX é expresso 
predominantemente nos membros e nos arcos faríngeos. 
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• Alguns investigadores sugeriram a existência de um locus no intervalo 
Xp11.1-p22 que codificariam genes importantes para a estatura (factor de 
transcrição ZFX). 
2. Dilecções intersticiais centrais de Xp --- baixa estatura pouco acentuada. 
3. A ausência de genes existentes na vizinhança de Xp11.3, que escapariam à 
inactivação do cromosssoma X, seriam responsáveis pela hipoplasia linfática 
primária com consequências secundárias a nível de órgãos internos. 
4. Delições da região proximal de Xp ------amenorreia primária 
O USP9X (DFRX) é um gene candidato para a ocorrência de digenesia gonádica na 
Síndroma de Turner. É um gene homólogo da Drosophila, que escapa à inactivação 
do cromossoma X e localizado em Xp11.4, uma região que está associada com 
falência ovárica. 
5. Delições teloméricas ----amenorreia secundária e infertilidade 
6. Delição de genes localizados em Yp 
7. Manifestação de doenças recessivas ligadas ao X (Xp) 
 
• Xq- e Síndrome de Turner 
1. RPS4X – codifica uma isoforma da proteína ribossómica S4, sendo relacionável 
com o linfedema do fenótipo da Síndroma de Turner, podendo ainda estar 
implicado com a pouca viabilidade in utero. 
2. DIAPH2 – gene necessário para a função normal dos ovários. 
6) Cariótipo: 
1. 45,X - (40-60% casos) 
- grande variação fenotípica, manifestações clínicas mais graves: anomalias 
faciais, pterygium colli, coarctação da aorta, estatura mais baixa e menor 
probabilidade de ocorrência de menarca. 
2. 46,X,I(Xq) (anomalia estrutural mais frequente) 
- fenótipo semelhante ao 45,X; raro nos abortos espontâneos (efeito feno-
protector); incidência aumentada de doenças auto-imunes (tiroidites e DM). 
3. 46,X, del (Xp) 
- delições terminais ou intersticiais; características de 45,X quando a delição de 
p é completa; restantes casos com fenótipo menos afectado que 45,X. 
4. 46,X, del (Xq) (menos frequente.) 
- del Xq13-Xq26 ---- infertilidade; amenorreia primária muito frequente, mas 
muitas mulheres menstruam; o desenvolvimento normal das gónadas requer a 
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presença de genes de Xq, mas não de todo Xq; 
5. Cromossomas marcadores X 
- importância da técnica FISH para o seu diagnóstico. 
6. Segmento do cromossoma Y (aumento do risco de tumores das gónadas) 
7. Translocações e Inversões dos cromossomas sexuais: 
- Duplicações / monossomias de segmentos cromossómicos; fenótipo semelhante 
ao 45,X /apresenta apenas digenesia das gónadas; micro-delições 
indetectáveis pela citogenética; inactivação preferencial do cromossoma 
translocado; imprinting; dissomia uni-parental. 
8. Translocações X;Y: 
- Mais frequentemente pontos de rotura em Xp e Yp, com perda de Yp (perda de 
SRY - gene determinação testicular); fenotipicamente são mulheres pequenas e 
inférteis; 
- Translocação (Xp;Yp); fenótipo masculino, podendo apresentar hipogonadismo 
e azoospermia 
9. Mosaicismo: 
- Presença de duas ou mais populações celulares com constituição cromossómica 
diferentes; incidência em DPN (líquido amniótico) - 20%; fenótipo muito variável; 
aconselhamento genético difícil em DPN; os mais comuns, no Homem, envolvem o 
cromossoma X e Y 
10. Anomalia estrutural do X ou Y / 45,X 
- consequência directa da instabilidade mitótica de uma cromossomopatia de 
estrutura; 
7) Tratamento: 
• Vigilância clínica anual: 
o Hormona de crescimento (4/6 anos - encerramento epifisário); 
o Risco aumentado de HTA, DM, obesidade, hipoacusia, osteoporose, 
telangiectasias, patologia tiroideia, aneurisma da aorta; 
o Hormonoterapia de substituição: permite o desenvolvimento das 
características sexuais secundárias e a prevenção da osteoporose (cartilagem 
de crescimento); 
o Reprodução medicamente assistida: fertilização in vitro com óvulo de dadora. 
• Aconselhamento Genético 
• Rastreio de ADN do Y por genética molecular (exclusão 45,X/46,XY): cerca de 8% com 
diagnóstico positivo; risco aumentado de gonadoblastomas. 
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8) Diagnóstico Pré-Natal: 
Informações aquando do resultado de DPN: 
• o atraso mental (QI<70) não é esperado; 
• probabilidade elevada de ocorrência de baixa estatura e utilização hormona de 
crescimento no seu tratamento; 
• a infertilidade é quase certa – possibilidade de reprodução medicamente 
assistida; 
• problemas físicos possíveis; 
• risco aumentado para atraso linguagem, de desenvolvimento, neuro-motor e de 
aprendizagem; grande variabilidade clínica; 
• baixa probabilidade de recorrência. 
Maior dificuldade no diagnóstico e no aconselhamento genético dos casos de 
mosaicismo. 
 
9) Diagnóstico. Diferencial: 
- Síndrome de Noonan: pterygium colli, baixa estatura, estenose válvula pulmonar, 
atraso mental (ocasional) 
- Digenesia gonádica (ovárica) pura: digenesia gonádica com infantilismo sexual; 
fenótipo feminino, sem sinais de 45,X; cariótipo – 46,XY ou 46,XX; hereditariedade 
autossómica recessiva; dificuldades de diagnóstico diferencial com mosaicismo 
45,X/ 46,XX(46,XY). 
- Mulheres 46,XY: 
- Feto 46,XY, em que a ecografia revela ausência de genitais externos 
masculinos: 
- Síndroma de feminização testicular (mais frequente) - forma de pseudo-
hermafroditismo masculino: mutação no gene receptores dos androgénios - 
insensibilidade aos androgénios; ausência de derivados mullerianos; testículos 
bilaterais, órgãos genitais femininos; hereditariedade recessiva ligada ao 
cromossoma X. 
- Sdr. Swyer - Pseudo-hermafroditismo masculino: forma de digenesia gonádica; 
delição ou mutação do gene SRY (Yp); diagnóstico por genética molecular (não 
por citogenética); casos habitualmente esporádicos mas com risco de 
recorrência de cerca de 25%. 
- Casos com o gene SRY aparentemente intacto: mutações em autossomas ou 
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no cromossoma X, envolvidos na determinação ou diferenciação sexual. 
 
Síndrome de Klinefelter: 
• Hipogonadismo masculino com cariótipo 47,XXY 
• Incidência - 1/600 RN masculinos 
• Etiologia: 
o não-disjunção / mal-segregação na meiose paterna (44%) / materna (56%) 
o sem influência da idade dos progenitores. 
• Características clínicas: estatura elevada, testículos pequenos, infertilidade, risco 
aumentado para problemas de desenvolvimento; grande variabilidade do quadro 
clínico. 
o Nota - aconselhamento genético difícil, especialmente em casos de 
diagnóstico pré-natal. 
• recém-nascido: sem alterações fenotípicas relevantes; aumento 
ligeiro de mortesneo-natais; 
• taxa de crescimento aumentada aos 5 anos e no período da 
adolescência com aumento predominante do tamanho dos 
membros inferiores; 
• fenótipo pré-pubertário é normal; 
o Características Sexuais Secundárias: 
� ginecomastia (grande variabilidade) - cerca de 15-30%; sem resposta à 
testosterona (intra muscular); aumento do risco de cancro da mama; 
� após os 15 anos: 
• a testosterona sérica diminui; 
• aumento da concentração sérica de FSH, LH e estradiol 
(hipergonadotróficos) - ocasionalmente encontram-se valores 
normais; 
• hipoplasia dos testículos (com resposta parcial à 
gonadotrofina); 
• azoospermia / oligospermia / infertilidade; 
• crescimento fraco da barba (60-90%), 
• libido diminuída. 
o Características Intelectuais e de Comportamento: 
� ligeira diminuição do QI (85 - 90), dependente do ambiente 
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familiar; 
� alterações da aprendizagem, atraso de linguagem e dislexia; 
� maior tendência a alterações de comportamento quando expostos 
a situações de tensão; 
� geralmente são mais tímidos e com menor autoconfiança; 
� melhoria com tratamento com testosterona. 
o Cariótipo: 
o 47,XXY - 80-85% 
o anomalias estruturais - muito raras (1%) 
o Mosaicismo (46,XY/47,XXY (15%). 
o Doenças Associadas: 
o outras anomalias cromossómicas: 
o 48,XXY,+21 ; 
o Síndrome X frágil (ambos os cromossomas X da mãe). 
o Doenças Adquiridas: 
o Lupus eritematoso sistémico; 
o DM; 
o Patologia tiroideia; 
o Úlcera péptica; 
o Enfisema pulmonar; 
o Cancro da mama ; 
o Tumores da linha germinativa. 
o Diagnóstico Diferencial: 
o Homens XX; 
o Sdr. Kallmann - Xp, anosmia com hipogonadismo hipogonadotrófico. 
o Tratamento: 
o Sem forma de prevenção: esterilidade e digenesia dos túbos seminíferos, 
ginecomastia. 
o Aos 12 anos: deverá ser informado do seu problema e das razões biológicas 
para as suas dificuldades; testosterona intra-muscular ou em patch 
 
Homens 46,XX: 
o Incidência: 1/ 20.000 RN masculinos 
o Características clínicas, orientação e tratamento similar às do Síndrome de Klinefelter; 
estatura inferior à da Síndrome de Klinefelter, com inteligência normal. 
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o negativos para o ADN do Y: 
- menos de 1/3 dos casos; fenótipo similar; provavelmente têm a mesma 
origem que os casos de hermafroditismo verdadeiro XX; 
o positivos para o ADN do Y: 
- 90% dos casos com parte do braço curto do Y translocado para Xp; 
 - troca intercromatídica anormal na meiose paterna; 
 - região de 35KB de ADN que contem o gene SRY (sex-determining region Y); 
 - visível usando sondas de Yp. 
 
Homens 45,X: 
o Casos muito raros. 
o Etiologia – o SRY é translocado (Yp) para um autossoma (c/ duplo centrómero). 
o Fenótipo – muito variável com sobreposição com a digenesia gonádica mista; gónadas 
contêm tecido testicular; testículos pequenos, infertilidade e outras anomalias 
consequentes da monossomia do segmento autossómico translocado. 
 
 
45,X/46,XY: 
o Incidência – 1.7/10 000 
o os casos diagnosticados pós-natalmente: 100% apresentam anomalias genitais; alta 
percentagem de infertilidade; 
o ao nascimento - 90% dos indivíduos são normais e do sexo masculino; torna-se 
fundamental o rastreio de tumores testiculares; biópsia testicular - se revelar 
alterações - gonadectomia; 
o desafio no DPN: possibilidade de ocorrência de anomalias na diferenciação sexual; 
 
Homens 47,XYY: 
o Incidência - 1/1 000 recém-nascidos masculinos. 
o Etiologia – não disjunção na meiose II paterna; 
� sem relação com o aumento de idade dos progenitores. 
o fenotipicamente normais; taxa de crescimento acelerada na infância; dificuldade de 
aprendizagem (50%) QI: 80 - 140; dificuldade de linguagem e da escrita; hiper-
actividade com baixa capacidade de concentração e de controle emocional; défices 
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neuromotores minor; alterações de comportamento; dificuldade de relaxamento e de 
julgamento de situações; aumento da incidência de conflitos com a lei. 
 
47,XXX 
o Incidência - 1/1,200 RN femininos 
o Origem do X supranumerário: 93,5% por não disjunção na meiose materna; aumento 
da idade materna na meiose I (mas não na II); 
o Fenótipo - aumento de anomalias minor (clinodactilia, epicanto, anomalias das 
orelhas), microcefalia relativa, variabilidade da altura estando em relação com a dos 
progenitores; aumento da altura à custa dos membros inferiores; 
o Inteligência e personalidade: atraso do desenvolvimento neuromotor, da 
linguagem e da aprendizagem; a maioria apresenta um QI inferior ao dos 
familiares mas superior a 70; dificuldade de interacção pessoal 
o Desenvolvimento sexual: menarca tardia com ciclos irregulares, infertilidade 
primária e/ou secundária, menopausa precoce, abortamentos de repetição 
(risco aumentado de aneuploidias). 
 
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Genética Médica Seminário nº2 11/03/09 e 
Aula Teórica nº11 21/05/09 
 
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL 
 
O diagnóstico pré-natal representa a possibilidade de detectar uma anomalia do embrião ou 
feto antes do nascimento. 
 
São várias as técnicas passíveis de utilização em diagnóstico pré-natal (DPN), devendo a 
sua escolha ser baseada na patologia que se pretende diagnosticar. 
O métodos de DPN podem dividir-se em: métodos invasivos e métodos não invasivos. 
 
MÉTODOS NÃO-INVASIVOS: (são utilizados a qualquer altura da gravidez, mas isso não implica 
que não seja prejudicial para o feto, como é exemplo o raios X) 
 
Ecografia: é o método de diagnóstico pré-natal mais usado em todo o Mundo, dado que é 
considerado inócuo para o feto e dadas as possibilidades cada vez maiores de visualização do 
feto em pormenor. Permite avaliar, entre outros parâmetros, os seguintes: número e 
localização do (dos) embrião (embriões); idade gestacional; biometria; existência ou não de 
malformações externas ou internas; velocidade de crescimento intra-uterino; existência ou 
não de “sinais de alarme” para anomalias cromossómicas, etc. 
Considera-se actualmente a ecografia um exame imprescindível para uma vigilância 
correcta da gravidez, devendo ser realizados vários exames ao longo da gravidez (com início no 
1º trimestre). 
 
Radiografia: ainda que não invasivo, implica a sujeição do feto a radiações ionizantes, pelo que 
raramente se utiliza actualmente. 
 
Ressonância magnética nuclear: método de utilização relativamente recente em DPN, 
considerada segura para o feto. Tem uma resolução maior do que a ecografia, sendo por isso 
melhor para detectar certas anomalias como as do SNC. Pensa-se, também, que não possui 
riscos para o feto. 
 
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MÉTODOS INVASIVOS MAIS FREQUENTES (apenas quando há fortes motivos para a sua 
realização) 
 
Amniocentese: é o método invasivo de DPN mais usado. 
Consiste na obtenção de líquido amniótico através de picada no útero por picada 
transabdominal. Permite a utilização das células em suspensão para estudos cromossómicos 
(após cultura), estudos moleculares (ADN) e/ou estudos metabólicos/bioquímicos, enquanto o 
sobrenadante pode ser usado para doseamentos bioquímicos (p. exemplo, alfa-fetoproteína 
para rastreio de defeitos abertos do tubo neural). 
Para DPN a altura considerada com menor risco de abortamento e/ou deformações 
fetais é após as 15 semanas de gestação. 
Embora seja considerado um método relativamente seguro, verifica-se um risco 
aumentado de abortamento (cerca de 0.5 a 1%) após a amniocentese, havendo igualmente 
outros riscos descritos (p. ex. pé boto), embora considerados praticamente irrelevantes após 
as 15 semanas de gestação. 
Para estudos citogenéticos e moleculares, este método exige normalmente a cultura in 
vitro das células amnióticas duranteum período variável (1 a 3 semanas). 
 
Biópsia das vilosidades coriónicas (BVC) 
Método invasivo que consiste na colheita, por via transcervical ou transabdominal, de 
vilosidades coriónicas (trofoblasto). 
O material assim colhido pode ser usado imediatamente (sem cultura) para extrair ADN 
e/ou para estudo cromossómico, já que existem normalmente células em divisão espontânea 
na amostra. A qualidade das preparações cromossómicas baseadas no exame directo (sem 
cultura) é normalmente sofrível, mas suficiente para despistar/diagnosticar as anomalias 
cromossómicas de número e a maior parte das anomalias estruturais grosseiras. A qualidade 
das preparações citogenéticas após cultura é idêntica à das obtidas com amniocentese. 
Na BVC podem verificar-se duas situações que dificultam a interpretação dos resultados 
dos estudos cromossómicos: 
• mosaicismo confinado à placenta (observado em 1 a 2% dos casos), que se 
traduz na detecção de anomalias cromossómicas – geralmente numéricas – não 
confirmadas posteriormente por amniocentese ou após os nascimento e apenas 
presentes na placenta; 
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• contaminação materna (apenas um problema após cultura celular), devida a 
crescimento preferencial in vitro de células maternas. 
Embora possa ser realizada em qualquer altura, a BVC realiza-se habitualmente entre as 
11 e as 13 semanas de gestação. 
Os riscos de abortamento são, nas maiores séries, semelhantes aos da amniocentese ou 
apenas ligeiramente superiores (cerca de 1%). 
 
Cordocentese 
Consiste na colheita de sangue fetal através da picada de um vaso do cordão umbilical. 
Permite a obtenção de células fetais quando, perante uma gravidez já avançada, é 
necessário um cariótipo urgente, ou quando não há líquido amniótico suficiente para uma 
amniocentese, ou quando é necessário o estudo de determinadas doenças do foro 
hematológico (p. ex. hemoglobinopatias) ou imunológico. 
Realiza-se habitualmente entre as 18 e 22 semanas de gestação. 
O risco de abortamento é superior ao da amniocentese e CVS: cerca de 2%, nas 
melhores séries. 
 
Mas então qual é a diferença entre RASTREIO e DIAGNÓSTICO? 
 
RASTREIO: Aplicação sistemático de um teste ou inquérito, com o objectivo de identificar, 
entre pessoas que não tenha suscitado atenção médica com base em sintomas de uma doença 
especifica, indivíduos que apresentem um risco suficientemente elevado de desenvolver a 
doença em causa, para que possam beneficiar de investigação adicional ou acção preventiva 
directa. Rastrear significa IDENTIFICAR, numa população de indivíduos aparentemente 
normais. 
 Ou seja, após um teste de rastreio, vamos ter 2 grupos: população com baixo risco e 
população com elevado risco. 
Os indivíduos com um risco suficientemente elevado de terem (um filho com) determinada 
afecção para justificar a realização de testes de diagnóstico específicos. 
O rastreio, ao contrario do que possamos pensar não necessita de ser um teste químico, o 
perguntar a idade da grávida (apesar de não muito fiável, como vamos ver) é considerado um 
teste de rastreio, visto que determinadas doenças aumentam o seu risco com o aumento da 
idade da grávida. 
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Um TESTE DE DIAGNOSTICO permite distinguir os falsos positivos dos verdadeiros positivos, 
no grupo que foi considerado de alto risco. 
A ecografia, apesar de normalmente, ser considerado um teste de rastreio, também pode ser 
interpretado como um teste de diagnóstico (ex. de malformações como a fenda palatina ou 
facial), consoante a patologia. A ecografia é um método suficiente para diagnosticar a 
malformação, mas funciona como rastreio de uma cromossomopatia, justificando um teste de 
diagnóstico. 
 
IDADE: apesar de fácil acessibilidade e de barato, não é um bom método de rastreio. Por 
exemplo, para a trissomia 21, a maioria das crianças nasce de mães com menos de 35 anos, 
apesar do risco ser diminuído, pois há um maior número de gravidezes em mulheres mais 
jovens. (NOTA: em Portugal, as grávidas com mais de 35 anos já representam já mais de 20% 
do numero total de grávidas. – o que significaria de 1 em cada 5 grávidas tinha de fazer 
amniocentese) 
 
COMO DEFINIMOS SE UM RASTREIO É BOM OU MAU? 
• Barato 
• Razoável nível de sensibilidade (superior a 50%), ou seja, capacidade de detectar 
muitos casos. 
• Simples de aplicar 
• Pode-se aplicar a toda a população 
• Especifico (baixo numero de falsos positivos). 
 
TAXA DE DETECÇÃO: igual ao número de verdadeiros positivos detectados sobre o número 
total de afectados 
TAXA DE FALSOS POSITIVOS: igual ao número de falsos positivos detectados sobre o número 
total de não afectados. 
EXEMPLOS: 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 33
Este teste é melhor que o primeiro exemplo, já que a taxa de falsos positivos é igual, mas a 
taxa de detecção é melhor. 
Este seria o teste de rastreio mais eficaz, 
visto que mantém uma boa taxa de 
detecção, mas em tem uma taxa de falsos 
positivos ainda melhor. 
 
 
 
 
Para uma mesma taxa de falsos positivos, é 
melhor o teste com maior taxa de detecção → mais sensível 
Para uma mesma taxa de detecção, é o melhor teste com menor taxa de falsos positivos → 
mais específico 
 
RASTREAR: O QUÊ? 
• Doença bem definida Outras cromossopatias que não a trissomia 21 não compensa 
rastrear porque a frequência é pouca ou são anomalias sem graves consequência 
(anomalias sexuais). 
• Frequência apreciável (se a frequência for baixa não vale a pena rastrear). 
 
 
RASTREIO BIOQUÍMICO DE SÍNDROME DE DOWN 
• Na ausência de qualquer tipo de rastreio, a trissomia 21 ou Síndrome de Down 
(mongolismo) afecta 1 em cada cerca de 700 recém-nascidos e representa a causa 
mais comum de atraso mental grave. 
• A idade materna é o rastreio mais antigo de Síndrome de Down, mas também o 
menos eficaz: mais de 50% dos casos de Síndrome de Down ocorrem em mães com 
menos de 35 anos, o que se compreende já que cerca de 80% das gestações ocorre em 
mulheres com menos de 35 anos. Ou seja, se o diagnóstico pré-natal for oferecido 
apenas às grávidas com mais de 35 anos, realizaremos amniocenteses em cerca de 
20% das gravidezes e apenas serão diagnosticados cerca de metade dos casos de 
Síndrome de Down (SD), já que os restantes ocorrerão em grávidas jovens (isto é, sem 
indicação para a amniocentese, se usarmos apenas o critério da idade). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 34
o Nota: A idade materna é um teste de rastreio com custo, pois ao ser detectado 
um caso será necessário encaminhá-lo para a realização de exames de 
diagnostico que acarretam despesas. 
• Na realização de um teste de rastreio é importante que: 
 
o O teste seja especifico (poucos falsos positivos) 
o O teste seja sensível (poucos falsos negativos) 
 
Para reduzir o número de falsos positivos tem de se “arrastar” o cut-off para a direita, 
aumentando o número de falsos negativos. 
 
• Sabe-se desde a década de 80 que alguns marcadores bioquímicos no soro da grávida 
tendem a ter níveis mais baixos ou mais altos em gestações de fetos com SD do que 
em fetos normais. O número de marcadores úteis para este rastreio tem vindo a 
aumentar, sendo os seguintes os mais importantes: 
Falsos 
negativos 
Falsos 
positivos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 35
o alfa-fetoproteína: níveis mais 
baixos no SD e mais altos nos 
defeitos abertos do tubo neural; 
com interesse entre as 14 e 22 
semanas para rastreio de SD e a 
partir das 15 sem para rastreio de 
DTN. 
 
 
 
 
 
 
o -hCG: níveis mais elevados no SD; com interesse para rastreio de SD entre as 
10 e 22 semanas 
o estriol não conjugado: níveis mais baixos no SD; com interesse para rastreio 
de SD entre as 14 e 22 semanas 
o inibina A: níveis mais elevadosno SD; com interesse para rastreio de SD entre 
as 14 e 22 semanas 
o PAPP-A: níveis mais baixos no SD; com interesse para rastreio de SD entre as 
10 e 13 semanas 
• Conceito de MoM (multiples of median): 1 MoM consiste na mediana da população 
normal, ou seja, representa o risco na população geral. Portanto, os MoM são os 
múltiplos da mediana � esta unidade permite uniformizar os valores de diferentes 
laboratórios. 
• CUT-OFF: limiar de risco a partir do qual se considera um rastreio positivo 
• Falsos-positivos: percentagem de gestações normais com rastreio positivo 
• Falsos-negativos: percentagem de gestações afectadas com rastreios negativos. 
• A percentagem de falsos positivos e a taxa de detecção variam com o cut-off usado. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 36
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
No ponto em que as 2 curvas se 
cruzam, o risco é de 50-50, ou seja, é 
igual ao da população geral. 
A mediana da população não afectada 
é 1MoM. 
Para uma AFP de 2,5 MoM, o 
risco de a criança vir a ter espinha 
bífida aumenta quatros vezes 
(distancia entre as curvas). 
Quando a AFP é de 1 MoM o risco 
diminui 10 vezes (distância entre as 
curvas). 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 37
 
 
• O rastreio de SD pode ser feito no: 
o 1º trimestre: PAPP-A + -hCG livre 
o 2º trimestre: a combinação dos 4 marcadores – AFP + -hCG + estriol não 
conjugado + inibina A – representa o teste mais eficaz nesta altura da 
gestação. 
Exemplo: 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 38
• No 1º trimestre de gestação (entre as 10 e as 13 semanas), para além dos marcadores 
bioquímicos referidos, pode ser usado um importante dado da ecografia (a 
translucência da nuca, que não é mais do que a espessura de um espaço com líquido 
que se situa na parte posterior do pescoço do bebé), para o rastreio de SD 
• A translucência da nuca é o melhor marcador isolado para rastreio de SD 
• Há vários outros marcadores ecográficos com interesse para o rastreio de SD (por 
exemplo, os ossos do nariz do feto – quando visualizáveis na ecografia do 1º 
trimestre o risco de SD é menor; quando ausentes, o risco aumenta 
consideravelmente) 
• Seja qual for o tipo de rastreio adoptado, a idade materna é sempre incluída na 
análise de riscos, pelo que a idade materna não deve ser considerada alternativa ao 
rastreio bioquímico 
 
 
Exemplo de 2 estudos: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 39
 
 
 
 
 
Comparação dos 2 estudos: 
 
Só no termo foram doseados os 
marcadores do 1º trimestre, por 
questões éticas. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 40
Posto isto, quanto mais cedo for feito o rastreio melhor? 
 
A melhor opção é a realização de um rastreio integrado. 
 
 
 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 41
Genética Médica Aula teórica nº3 12/03/09 
 
DOENÇAS DE ACUMULAÇÃO 
 
• As doenças de acumulação resultam da deposição progressiva, de uma 
determinada substância que se encontra em quantidade excessiva, dado não 
estar a ser convenientemente metabolizada, nos diferentes órgão e tecidos. Na 
grande maioria, o armazenamento é intralisosómico. 
Nota: Um lisossoma patológico não tem capacidade de degradação, logo acumula. 
• São secundárias a erros do metabolismo, existindo uma deficiência enzimática 
específica. Assim observa-se uma deficiência de um metabolito essencial e a 
acumulação de um percursor metabólico intermediário. 
• As alterações de determinadas enzimas lisossómicas vão originar uma 
deficiência de degradação de macromoléculas. 
• No seu conjunto estas doenças têm um carácter progressivo, em que as 
crianças são normais ao nascimento e os sintomas têm um aparecimento 
progressivo, por acumulação de um ou mais tipos de macromoleculas. 
MUCOPOLISACARIDOSES (MPS) 
• Acumulação intralisossómica de glicosaminoglicanos (GAG) ou de 
mucopolissacarídicos, por deficiência de diferentes enzimas de degradação 
lisossómicas. 
• Têm uma evolução clínica com carácter progressivo. 
• Actualmente estão bem estabelecidas 6 MPSs diferentes, em que cada uma 
delas apresenta um padrão de excreção urinária de GAG característica, défices 
enzimáticos específico de cada tipo e hereditariedade autossómica recessiva 
(AR), com excepção da MPS-II (Síndroma de Hunter) que é X recessiva. 
 
Tipo Enzima deficitária Denominação 
I: H,H/S,S alfaL-iduronidase Hurler, Hurler-Scheie, Scheie 
II iduronato-sulfato sulfatase Hunter 
III: A,B,C A-sulfaminidase;B-N-acetil-alfa- Sanfilippo 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 42
Dglucosaminidase;C-glucosaminidase-N-
acetiltransferase;D-glucosamina-6-sulfato 
sulfatase 
IV: A,B A-galactosamina 6 sulfatase; B-beta-
galactosidase 
Morquio 
VI arilsulfatase B Maroteaux-Lamy 
VII beta-glucoronidase Sly 
 
MPS I: HURLER, HURLER-SCHEIE, AND SCHEIE SYNDROMES 
 
História: 
• 1919: Descrita pela primeira vez por Gertrud Hurler; 
• 1952: isolamento e identificação do substrato por G. Brante; 
• 1962: descrição do fenótipo ligeiro da doença por Harold Scheie; 
• 1965: Síndrome de Scheie originalmente classificado como MPS V; 
• 1965: Síndrome de Hurler classificado com MPS I; 
• 1970s: Síndrome de Scheie reclassificado como MPS-I dado a enzima deficitária 
identificada ser a a-L-iduronidase; 
• 1991-92: isolamento completo de toda a extensão do cDNA e sequenciação do 
gene da a-L-iduronidase; 
• 1994: produção da a-L-iduronidase recombinante; 
• 1994-96: Estudos pré-clínicos da a-L-iduronidase em modelos; 
• 2001: estudos clínicos fase I/II promissores de TSE na MPS I. 
Etiologia: Alteração no gene que codifica a alfa-L-iduronidase. Existe uma alteração 
do catabolismo dos GAG que resulta na acumulação celular progressiva dos GAG: 
sulfato de dermatano e sulfato de heparano. 
Incidência: Pan-étenica. A incidência estimada varia entre: 1:100,000-144,000 (Hurler); 
1:115,000-1:280,000 (Hurler-Scheie); 1:500,000 (Scheie). 
Hereditariedade: autossómica recessiva 
Locus : cromossoma 4: 4p16.3 
Mutações Genéticas: Actualmente estão mais de 50 mutações identificadas: W402X, 
Q70X. A correlação genotipo/fenotipo não é exacta, mas as mutações nulas 
(inexistência de enzima) correlacionam-se com a forma grave da MPS I. 
Clínica: 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 43
• As manifestações são multisistémicas: sistema nervoso, esqueléticas, 
respiratórias, cardiovasculares, gastrointestinais. A acumulação progressiva de 
GAG resulta em: patologia visceral (aumento do fígado e baço); patologia do 
tecido conjuntivo (deformidades esqueléticas e articulares); atraso mental 
(casos graves). 
• De uma forma geral, a morbilidade é grave e a mortalidade precoce. O 
fenótipo é muito heterogéneo e o espectro da doença varia em gravidade 
entre: 
o Forma Grave - (síndrome de Hurler - MPS I-H) � homozigótico H/H; 
o Forma Intermédia (síndrome de Hurler-Scheie – MPS I-H/S) � 
heterozigótico; 
o Forma Ligeira (sindrome de Scheie - MPS I-S) � homozigótico S/S. 
• Dismorfia facial: macrocefalia (escafocefalia), face grosseira, nariz pequeno 
com base nasal achatada, frontal proeminente; 
• Envolvimento do sistema nervoso (central e periférico): atraso mental 
progressivo, com atraso de linguagem, hidrocefalia, síndrome do túnel cárpico, 
surdez (neurosensorial / transmissão) habitualmente aparente depois dos 9 
meses de idade e défice visual; 
• Anomalias esqueléticas (disostose multiplex): alterações da coluna, anomalias 
das clavículas e costelas, alteração da epífise com curvatura e tubulação 
anómalas do rádio, displasia da anca, rigidez articular e atraso de crescimento; 
• Envolvimento respiratório: obstrução da via aérea em que os depósitos de 
GAG bloqueiam a via aérea, associada a hipertrofiaadenóides e amígdalas que 
originam apneia do sono; problemas traqueais devidos à existência de pescoço 
curto e anéis cartilagíneos anómalos; risco aumentado de infecção, com rinite/ 
rinorreia crónica e recorrente, otites de repetição e hipoacusia; 
• Manifestações oculares: aparecimento de opacidade córnea detectável no 1º 
ano de vida que pode levar à cegueira, degeneração da retina com reduz a 
visão periférica e cegueira nocturna, glaucoma e lesão do nervo óptico; 
• Atingimento cardiovascular: cardiomiopatia devida ao espessamento do 
miocárdio, doença valvular, envolvimento das artérias coronárias, hipertensão 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 44
sistémica e pulmonar; é frequentemente causa directa de morte; 
envolvimento gastrointestinal: hepatosplenomegalia, hérnia umbilical e 
inguinal e diarreia (episódica); 
 MPS-I H: apresentam dismorfia craniofacial e sintomas progressivos com, 
hepatoesplenomegalia, cardiopatia, obstrução das VAS, hipoacusia, alterações visuais, 
disostose multiplex e atraso mental profundo e progressivo. Início dos sintomas entre 
os 0-2 anos (macrocefalia); 
 MPS I-H/S (intermédia): têm inteligência normal ou quase normal e patologia menos 
acentuada e com carácter menos progressivo. Início dos sintomas entre os 6 meses e 
os 12 anos; 
 MPS I-S (ligeira): mostram inteligência normal, patologia ligeira e esperança de vida 
sobreponível à da população geral. Início dos sintomas depois dos 4 anos. 
Diagnóstico: é de fácil diagnóstico baseado no fenótipo. O diagnóstico de presunção: 
inclui a avaliação do fenótipo e da história familiar, em conjunção com os exames 
laboratoriais e a análise dos GAG na urina. Doseamento da actividade da α-L-
iduronidase, em leucócitos, fibroblastos: deficiência marcada nos doentes - inferior a 
1% da normal. A actividade enzimática não se correlaciona directamente com a 
gravidade da doença. Presunção de inclusão no rastreio universal do RN. Diagnóstico 
molecular: reservado para a detecção de portadores e rastreio familiar. O diagnóstico 
precoce e o respectivo tratamento podem prevenir lesões irreversíveis. 
Tratamento: 
1) Sintomático: tratamento de suporte dirigido predominantemente ao tratamento 
das complicações; pode melhorar a qualidade de vida; 
 2) Transplante de medula óssea: não é curativo e é reservado para os casos mais 
graves; pode modificar a progressão da doença e melhorar a sobrevida. Utilizada 
predominantemente antes da TSE; 
 3) Terapêutica de substituição enzimática (TSE): depende da eficácia da endocitose da 
molécula mediada pelo receptor da manose 6-fosfato; administração de enzima por 
infusão; altera de forma marcada a evolução da doença; 
 4) Terapia génica: administração de um gene funcional; o futuro. 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 45
Prognóstico: As alterações são progressivas, debilitantes e fatais. A mortalidade é 
elevada, maioritariamente devida a: obstrução da via aérea superior, infecções 
respiratórias e complicações cardíacas. A morte ocorre cerca dos 10 anos na MPS I-S 
(forma grave). 
Diagnóstico pré-natal: doseamento da α-L-iduronidase em amniócitos ou vilosidades 
coriónicas; análise da mutação. 
DOENÇA DE FABRY 
• Doença de armazenamento de glicoesfingolipídeos, com acumulação 
predominante de globotriosilceramida (GL3). 
Frequência ao nascimento: 1/100 000 
Hereditariedade: recessiva ligada ao cromossoma X. 
Localização génica de mutações: Xq22; diversas mutações identificadas. 
Etiologia: 
• Deficiência da enzima lisossómica α-galactosidase. 
• Os depósitos dão-se predominantemente no endotélio e na média dos vasos 
de pequeno calibre, nos gânglios nos nervosos, nos túbulos e glomérulos 
renais, no músculo cardíaco e nas fibras de condução. 
Clínica: 
• aparecimento progressivo, com uma idade média de diagnóstico de 21.9 anos, 
de angioceratomas (71%), de dor neuropática das extremidades (77%), de 
insuficiência renal (30%), de cardiomiopatia, de ocorrência de acidentes 
cerebrovasculares múltiplos (24.2%) e de hipoacusia (78%) (J Med Genet 2001;38:750-
760); 
• dismorfologia facial: face grosseira; 
• alterações dermatológicas: angioceratomas; 
• alterações oftalmológicas: córnea verticilada e dilatação dos vasos conjuntivais. 
Diagnóstico: 
• Fenotípico; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 46
• Bioquímico: doseamento de GL3 em leucócitos e fibroblastos; Genética 
molecular. 
Tratamento: 
• Sintomático: tratamento de suporte dirigido predominantemente ao 
tratamento das complicações; pode melhorar a qualidade de vida; 
• Terapêutica de substituição enzimática: agalsidase beta e alfa; depende da 
eficácia da endocitose da molécula, mediada por um receptor. 
Prognóstico: pior prognóstico no sexo masculino com aparecimento de insuficiência 
renal crónica e lesões neurológicas frequentes. Os indivíduos do sexo feminino 
apresentam, de uma forma geral uma sintomatologia mais fruste (fenómeno de 
Lionização do cromossoma X). 
Nota: Existe uma entidade da responsabilidade do Governo que decide quais os 
indivíduos a ser tratados. Tem sido complicado fazer esta entidade aceitar que o 
tratamento das mulheres também é positivo, melhorando bastante a patologia. 
Diagnóstico Pré-natal: bioquímico e genética molecular. 
DOENÇA DE POMPE 
• Trata-se de uma doença de armazenamento do glicogénio também 
denominada GSDII. 
Frequência ao nascimento: 1:40 000 RN. 
Hereditariedade: autossómica recessiva. 
Localização genica: 17q25.2-q25.3; gene GAA; existem múltiplas mutações descritas. 
Etiologia: deficiência da enzima lisossómica α-1,4-glucosidase (maltase ácida). 
Clínica: 
• Forma clássica infantil: tem um atingimento predominante muscular com 
aparecimento nos primeiros meses de vida de hipotonia e de atraso motor, 
cardiomegalia com insuficiência cardíaca que é a causa habitual de morte no 1º 
ou 2º ano de vida � esta é que é a verdadeira Doença de Pompe; 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 47
• Forma do adulto: hipotonia muscular com início idade adulta com 
envolvimento precoce do diafragma; insuficiência respiratória aguda ou 
crónica, de predomínio em decúbito. Depósitos de glucogénio no músculo liso 
das artérias; aneurismas das artérias cerebrais. Evolução mais progressiva; 
grande variabilidade fenotípica possivelmente explicada pela existência de 
heterozigotia composta. 
Patogénese: 
• Forma infantil – mutação estrutural com produção da enzima inactiva; 
• Forma adulto – mutação causa uma redução na produção da enzima. Esta 
hipótese não foi totalmente confirmada em estudos mais recentes. 
Diagnóstico: Confirmado por medição da actividade enzimática, α-1,4-glucosidase, em 
leucócitos e fibroblastos, usando o glicogénio como substrato. 
Tratamento: 
• Sintomático: tratamento de suporte dirigido predominantemente ao 
tratamento das complicações; pode melhorar a qualidade de vida; 
• Terapêutica de substituição enzimática. 
Prognóstico: A morte geralmente ocorre durante o primeiro ano de vida, secundária 
na grande maioria dos casos, ao envolvimento cardíaco. 
Diagnóstico Pré-natal: bioquímico e genética molecular. 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 48
Genética Médica Seminário nº3 18/03/09 
 
CLÍNICA GENÉTICA: MÉTODO CLÍNICO E SEMIOLOGIA 
 
 
Princípios gerais de clínica 
1. O médico deve tratar sempre o seu doente como gostaria que ele próprio ou os seus 
familiares fossem tratados 
2. O médico deve ter sempre a noção da sua posição privilegiada para compreender a 
natureza humana, nas mais diversas situações e circunstâncias 
3. O diagnóstico médico continuará a basear-se na aptidão dos médicos para falar com 
os seus doentes, detectar alterações no exame físico, organizar de forma 
compreensível os sintomas e os sinais e, sobre essa base de informação, perspectivar 
a necessidadede exames complementares de diagnóstico. 
4. A anamnese (História Clínica) e o exame físico são instrumentos fundamentais para a 
avaliação correcta e o tratamento adequado dos doentes 
– na grande maioria dos casos, os diagnósticos são feitos a partir da história 
clínica 
– só numa minoria de casos o exame objectivo revela alterações relevantes 
 
Contacto médico-doente 
• Ambiente 
– Privacidade 
– Confidencialidade 
• Atitude 
– Neutralidade emocional 
– Boa-educação: 
o Cumprimentar do doente 
o Tratar pelo nome 
– Disponibilidade 
o “Em que o posso ajudar?” 
– Atenção 
o Notas escritas 
 
Técnica de interrogatório 
• Perguntas abertas 
• Perguntas directas 
• Perguntas que sugerem respostas erradas: para confirmação de aspectos importantes 
da história. 
• Evitar perguntas que contenham a sugestão da resposta excepto: 
o Para facilitar a expressão do doente 
o Para ajudar o doente a contar pormenores da história que de outra forma não 
forneceria 
o Quando se fazem perguntas destinadas a ter respostas negativas 
o Quando se suspeita de incumprimento da medicação 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 49
 
Comunicação médico-doente: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Usar perguntas escalonadas 
o “Existe alguma coisa mais que queira dizer-me?” 
o “Existe mais alguma coisa que deva dizer-me?” 
o “Que mais devo saber? 
o “Penso que ainda existe alguma coisa mais que não me disse...” 
o Um silêncio expectante a seguir a cada uma das perguntas actua 
frequentemente como um desencadeador das respostas.r 
 
Técnica de entrevista para doentes agressivos ou 
potencialmente violentos 
• Preparar, sempre que possível, as 
entrevistas difíceis 
• Evitar deixar-se isolar 
• Tentar ser cooperante e positivo 
• Ignorar linguagem grosseira 
• Evitar conflitos personalizados 
 
Estrutura da história clínica 
• Motivo de consulta / internamento 
• História da doença actual 
• Antecedentes pessoais 
– Patológicos 
– Fisiológicos 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 50
– Sociais 
• Antecedentes familiares 
• Revisão sistematizada: esclarecer por aparelhos ou sistemas para ver se outras 
alterações, para além das descritas pelo doente. 
 
Anamnese Pediátrica: quando não atingidas as metas no período normal do desenvolvimento, 
há patologia do desenvolvimento do Sistema Nervoso – atraso mental. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
História Familiar: 
• Informação básica 
o Caso-índice / consultando 
o Cada um dos seus familiares de primeiro grau (progenitores, irmãos e 
descendentes) 
• nome próprio, apelidos 
• data de nascimento / idade actual 
• idade e causa de morte 
• nome e/ou descrição de qualquer doença ou defeito 
• Informação Adicional 
o há algum outro familiar com doença ou fenótipo semelhante ao do doente? 
o há algum familiar com fenótipo inexistente no doente mas que se sabe poder 
ocorrer em alguns doentes com a mesma doença? 
o há algum familiar com qualquer patologia que se saiba ser geneticamente 
determinada? 
o há algum familiar com uma doença rara ou que tenha morrido com uma 
doença rara? 
o existe consanguinidade? (consanguinidade faz aumentar a prevalência de dois 
tipos de doenças: as multifactoriais e as doenças Mendelianas recessivas) 
• qual é a origem 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 51
A construção do genograma torna-se, muito importante, como forma de sistematizar a 
informação recolhida. Da 
 família? 
 
Exame Físico: 
 Deve ser realizado ao corpo todo 
 Deve exigir o mínimo de esforço por parte do doente 
Equipamento mínimo: 
• Espátula 
• Lanterna 
• Estetoscópio 
• Oftalmoscópio 
• Otoscópio 
• Esfigmomanómetro 
• Algodão 
• Clipe 
 
DEFEITOS ESTRUTURAIS ISOLADOS: classificação etiomorfogenética 
 
• Malformação: defeito estrutural com origem num erro morfogenético localizado 
• Deformidade: alteração da forma e/ou estrutura de uma parte anatómica 
normalmente diferenciada 
• Ruptura: defeito estrutural resultante de destruição de uma parte anatómica que se 
formara normalmente 
• Sequência: padrão de malformações múltiplas resultante de uma sucessão de 
defeitos morfogenéticos decorrente de um defeito primário único na morfogénese precoce 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 52
DEFEITOS ESTRUTURAIS ISOLADOS: formas mais comuns 
• Malformação 
– Lábio leporino ± fenda palatina 
– Fenda palatina 
– Defeitos septais cardíacos 
– Estenose pilórica 
– Defeitos de encerramento do tubo neural 
• Deformidade 
– Luxação congénita da anca 
– Pé boto equinovaro 
BIOMETRIA FACIAL: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
BIOMETRIA OCULAR: 
1 – Espaço interpupilar 
2 – Espaço intercantal interno 
3 – Espaço intercantal externo 
4 – Espaço interalar 
5 – Comprimento do filtro 
6 – Altura do lábio superior 
7 – Altura do lábio inferior 
8 – Espaço intercomissural 
 
1 – Altura do crânio 
2 – Altura facial superior 
3 – Altura facial média 
4 – Altura facial inferior 
 
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Tipos de Afastamento ocular 
Telecanto: distância intercantal interna está aumentada, mas a 
distância interpupilar é normal. 
Hipertelorismo: ambas as distâncias estão aumentadas. 
 
 
 
Variação do epicanto: 
A) Ausência de epicanto 
B) Prega do epicanto em orientais 
C) Prega do epicanto na Síndrome de Down 
 
SÍNDROME DE SECKEL 
• Atraso mental profundo 
• Baixa estatura com ínicio pré-natal 
• Dismorfia craniofacial (ver slides as fotos): 
o Filtro nasolabial muito grande e pouco pronunciado 
o Microcefalia extrema ( faz com que as orelhas parecam grandes) 
o Micrognatia (queixo retraido porque a mandíbula é pequena) 
o Perfil da cabeça é triangular (nanismo em cabeça de pássaro) 
ANOMALIA DE PIERRE-ROBIN 
• Micrognatia 
• Fenda palatina é um U (costuma ser 
um V). 
• A lingua não cabe na língua: 
glossoptose. 
• Orelhas displásicas com implantação 
baixa. 
 
 
 
Genética II FMUP 2008/2009 
Cláudia Pereira & Rita Grazina 54
MALFORMAÇÕES DO TUBO NEURAL 
 
Gravidade vai aumentando progressivamente. 
SÍNDROME DE POTTER (sequência de oligo-hidrâmnios) 
Agenesia renal bilateral 
• Apresentação pélvica 
• Crescimento deficiente 
• Deformidades facial 
• Contraturas articulares 
• Pés botos 
• Hipoplasia pulmonar 
Dismorfias faciais: 
• Fácies enrugado 
• Prega cutânea infra-ocular 
• Nariz achatado 
• Orelhas displásicas e com implantação 
 
CC baixa 
COMPLEXO DE BANDAS AMNIÓTICAS: 
• Em determinadas gravidezes, há libertação de “retalhos” de amnio, que por defeito 
mecânico vão impedir o normal desenvolvimento vascular do membro. 
• Podem ocorrer então ocorrer, então, anomalias unilaterais dos membros, fendas 
faciais ou até mesmo encefalocelos (assimétricos). (ver imagem dos slides) 
 
 
 
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Cláudia Pereira & Rita Grazina 55
Genética Médica Aula teórica nº4 19/03/09 
 
GENÉTICA DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES 
 
Doenças cardiovasculares, sobretudo a doença coronária e a doença vascular cerebral, 
são a principal causa de morte nos países ocidentais. 
Década de 90 (dados da OMS que incluem 38 países): doenças cardíacas constituem a 
primeira causa de morte nos países industrializados, à frente das neoplasias malignas e das 
doenças vasculares cerebrais; a diabetes mellitus (é também um importante factor de risco da 
doença cardiovascular) ocupava a nona posição. 
2002: 28,5% da mortalidade total (EUA) foi atribuída a doenças cardíacas (mais de 
metade das quais foram casos de doença coronária), 22,8% a neoplasias malignas, 6,7% a 
doença vascular cerebral e a diabetes mellitus era a sexta causa de morte (3,0% dos casos). 
Portugal: situação significativamente diferente, pois os acidentes vasculares cerebrais 
são a primeira causa de morte (20,8% do total da mortalidade observada no ano 2000, mais 
do dobro