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Tutoria 2: Sistema endócrino Módulo IV: “Funções orgânicas” Victor Augusto Rocha Magalhães Objetivo 1: Descrever o papel do sistema endócrino na homeostase: O sistema endócrino é composto por um grupo glândulas cuja função é regular múltiplos órgãos dentro do corpo para: - Responder às flutuações dentro do ambiente interno, incluindo vários tipos de estresse, fluxos irregulares de nutrientes, minerais e água, alterações fisiológicas no meio ambiente corporal, a fim de manter a estabilidade do meio interno das células; - Satisfazer as necessidades de crescimento e de reprodução; O sistema endócrino compreende as seguintes glândulas principais: Pâncreas endócrino; Glândulas paratireoides; Glândula hipófise (em associação com núcleos hipotalâmicos); Glândula tireoide; Glândulas suprarrenais; Gônadas (testículos ou ovários); A comunicação célula a célula existe em vários níveis de complexidade e distância. A sinalização endócrina envolve: - A secreção regulada de um hormônio, molécula de sinalização extracelular, no fluido extracelular; → A secreção é induzida por uma modificação específica naquele meio ambiente. - A difusão do hormônio na vasculatura e sua circulação por todo o corpo; - A difusão do hormônio para fora do compartimento vascular até o espaço extracelular e sua ligação a um receptor específico dentro das células de um órgão-alvo. Por causa da disseminação dos hormônios por todo o corpo, um hormônio em geral regula a atividade de vários órgãos-alvo. Inversamente, as células com frequência expressam receptores para múltiplos hormônios. - Assim, como resultado da ação do hormônio, a modificação é contrabalanceada e a homeostase física ou química é restaurada. Essas glândulas endócrinas sintetizam e secretam hormônios bioativos e, com exceção das gônadas, são dedicadas à produção hormonal. Um órgão transitório, a placenta, também desempenha uma função endócrina importante. Além das glândulas endócrinas clássicas, existem células endócrinas dentro dos órgãos cuja função primária não é endócrina: - Células dentro do coração que produzem peptídeo atrial natriurético; - Células hepáticas que produzem o fator de crescimento 1 similar à insulina (IGF-1); - Células dentro do rim que produzem eritropoietina, e numerosos tipos de células dentro do trato gastrointestinal que produzem hormônios gastrointestinais. Também existem grupos de corpos celulares (denominados núcleos) dentro do hipotálamo que secretam peptídeos, chamados de neuro-hormônios, para os capilares associados à glândula hipófise. Um terceiro componente do sistema endócrino é representado por numerosos tipos celulares que expressam enzimas intracelulares, ectoenzimas, ou secretam enzimas que modificam precursores inativos ou hormônios menos ativos em hormônios altamente ativos. O Sistema Nervoso e o Sistema Endócrino, em conjunto, integram os estímulos recebidos de forma a integrar a resposta do organismo às mudanças em seus meios interno e externo. A sinalização hormonal engloba efeitos: - Endócrinos: sinal molecular, de uma célula endócrina → corrente sanguínea → célula-alvo distante. - Neurócrinos: sinal molecular, de um axônio neuronal → corrente sanguínea → célula-alvo distante. - Parácrinos: sinal molecular, de uma célula → líquido intersticial ou junções abertas → células diferentes. - Autócrinos: um sinal molecular → líquido intersticial ou junções abertas → células idênticas vizinhas. De acordo com a via de transmissão, a mesma molécula pode funcionar como hormônio endócrino, neurotransmissor, neuro-hormônio, ou como hormônio parácrino ou autócrino. Assim, o efeito depende das células- alvo e dos mecanismos intracelulares. Referência: “Fisiologia, de Berne & Levy. Objetivo 2: descrever as funções das glândulas que compõem o sistema endócrino: HIPOTÁLAMO: → TRH (H. liberador de tireotropina): peptídeo; Estimula a secreção de hormônio tireoestimulante (TSH) e prolactina; → CRH (H. liberador de corticotropina): peptídeo; Causa liberação de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); → GHRH (H. liberador do hormônio do crescimento): peptídeo; Causa liberação do hormônio do crescimento (GH); → GHIH (H. inibidor do hormônio do crescimento): peptídeo; Inibe a liberação do hormônio do crescimento (GH); → GnRH (H. liberador de gonadotrofinas): Causa liberação de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH); → Dopamina / PIF (Fator Inibidor de prolactina): amina; Inibe a liberação de prolactina. ADENO-HIPÓFISE: → GH / Somatotrófico: peptídeo; Estimula a síntese proteica e o crescimento das células e tecidos; → TSH (Tireoestimulante): peptídeo; Estimula a síntese e a secreção dos hormônios da tireoide (tiroxina e triiodotironina); → ACTH (Adrenocorticotrófico): Estimula a síntese e a secreção de hormônios adrenocorticais (cortisol, androgênios e aldosterona); → FSH (Folículo-estimulante): peptídeo; Causa crescimento de folículos nos ovários e maturação de espermatozóides nas células de Sertoli dos testículos; → LH (Luteinizante): peptídeo; Estimula a síntese de testosterona nas células de Leydig dos testículos; estimula a ovulação, a formação de corpo lúteo e a síntese de estrogênio e progesterona nos ovários; → Prolactina: peptídeo; Promove o desenvolvimento das mamas femininas e a secreção de leite; NEURO-HIPÓFISE: → ADH (Antidiurético) / Vasopressina: peptídeo; Aumenta a reabsorção de água pelos rins e causa vasoconstrição e aumento da pressão arterial; → Ocitocina: peptídeo; Estimula a ejeção de leite das mamas e contrações uterinas; TIREOIDE: → Triiodotironina (T3) e Tiroxina (T4): aminas; Aumentam as taxas de reações químicas na maioria das células, aumentando assim a taxa metabólica corporal; → Calcitonina: peptídeo; Promove a deposição de Ca++ nos ossos e diminui a [Ca++] do líquido extracelular; PARATIREOIDE: → PTH (Paratormônio): peptídeo; Controla a concentração do íon cálcio no soro por aumento da absorção de cálcio pelo intestino e rins e liberação de cálcio dos ossos; CÓRTEX ADRENAL: → Cortisol: esteroide; Tem múltiplas funções metabólicas para o controle do metabolismo de proteínas, carboidratos e gorduras; também tem efeitos anti-inflamatórios; → Aldosterona: esteroide; Aumenta a reabsorção de Na+ renal, a secreção de K+ e a secreção do H+. MEDULA ADRENAL: → Adrenalina/ Epinefrina e Noradrenalina/Norepinefrina: aminas; Mesmos efeitos que a estimulação simpática; PÂNCRAS: → Insulina: peptídeo; Promove a entrada de glicose em muitas células e, deste modo, controla o metabolismo dos carboidratos; → Glucagon: peptídeo; Aumenta a síntese e a liberação de glicose do fígado para os líquidos corporais; TESTÍCULOS: → Testosterona: esteroide; Promovem o desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e as características sexuais secundárias masculinas; OVÁRIOS: → Estrogênios: esteroide; Promovem o crescimento e o desenvolvimento do sistema reprodutor feminino, das mamas femininas e das características sexuais secundárias femininas; → Progesterona: esteroide; Estimula a secreção de "leite uterino” pelas glândulas endometriais uterinas e promove desenvolvimento do aparelho secretor das mamas; TIMO: → Timosina: imunotransmissor, modulando os eixos hipotalâmicos hipofisário-suprarrenal e das gônadas; → Timina: função na placa mioneural (junção de nervos com músculos) e, portanto, nos estímulos neurais e periféricos, sendo responsável por doenças musculares; PLACENTA: → HCG (Gonadrotrofina Coriônica Humana): peptídeo; promove o crescimento do corpo lúteo e a secreção de estrogênios e progesterona pelo corpo lúteo; → Somatomamotropina humana: peptídeo;Provavelmente ajuda a promover o desenvolvimento de alguns tecidos fetais, bem como as mamas da mãe; → Estrogênios e progesterona. RIM: → Renina: peptídeo; Catalisa a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I (atua como enzima). → 1,25-Diidroxicolecalciferol: esteroide; Aumenta a absorção intestinal de cálcio e a mineralização óssea; → Eritropoietina: peptídeo; aumenta a produção de hemácias; CORAÇÃO: → Peptídeo natriurético atrial (ANP): Aumenta excreção de sódio pelos rins, reduz a pressão arterial; ESTÔMAGO: → Gastrina: peptídeo; Estimula a secreção de HCl pelas células parietais; INTESTINO DELGADO: → Secretina: peptídeo; Estimula as células acinares pancreáticas a liberar bicarbonato e água; → Colecistoquinina: peptídeo; Estimula a contração da vesícula biliar e liberação de enzimas pancreáticas; ADIPÓCITOS: → Leptina: peptídeo; Inibe o apetite, estimula a termogênese; Referência: Guyton. Objetivo 3: Caracterizar hormônios, descrevendo os tipos e as formas de transporte no sangue e mecanismo geral de síntese: A definição clássica de hormônio diz tratar-se de substância química produzida por tecidos especializados e secretada na corrente sanguínea, onde é conduzida até os tecidos-alvo. Entretanto, vários princípios desta definição já foram revisados de acordo com o conhecimento atual. Os exemplos citados a seguir impuseram uma revisão na definição clássica de hormônio: Hormônios produzidos e secretados por diferentes tipos celulares do organismo já foram amplamente caracterizados, e a correlação de hormônio com tecido especializado em produzi-lo foi perdida; O sangue é próprio de vertebrados, e sabe-se que em artrópodes vários hormônios circulam por meio da hemolinfa. Adicionalmente, em vertebrados, os parahormônios difundem-se pelo fluido intersticial, alcançando as células-alvo sem atingir a corrente sanguínea; Já estão bem caracterizados os ecto-hormônios que atravessam o ar ou a água, comunicando diferentes indivíduos da mesma espécie (como os feromônios, responsáveis pela atração sexual) ou de espécies diferentes (como os alomônios e cairomônios, envolvidos em atrações interespécies) Alguns hormônios produzidos por determinadas células são capazes de modular funções na própria célula secretora, sem serem secretados para o meio extracelular (ação denominada intrácrina). Assim, atualmente, o melhor conceito para definir hormônio é: substância química não nutriente capaz de conduzir determinada informação entre uma ou mais células. Entretanto, mesmo esta definição exclui os alarmônios, que são substâncias produzidas e utilizadas unicamente em uma mesma célula, mas que preservam a essência da endocrinologia, que é uma coordenação química das funções corporais. Finalmente, sabe-se que as rotas metabólicas são reguladas pelas concentrações de seus substratos; entretanto, os nutrientes ainda são eliminados do conceito de hormônio. Portanto, fica claro que, independente de dificuldades na definição de um hormônio, sua principal característica é a capacidade de induzir uma resposta celular, isto é, alterar uma função da célula. Glândulas endócrinas e hormônios secretados O conhecimento da endocrinologia evoluiu a partir de sistemas macroscópicos para sistemas microscópicos e, posteriormente, moleculares, de acordo com a evolução da tecnologia. Sendo assim, é natural que os primeiros sistemas endócrinos tenham sido descritos em órgãos que se mostravam capazes de produzir substâncias que agiriam a distância, modificando funções de outras estruturas. Esses órgãos foram denominados glândulas endócrinas, uma vez que o produto de secreção era lançado no meio interno. As primeiras glândulas endócrinas descritas foram: gônadas (ovário e testículo), pâncreas, suprarrenal, tireoide, paratireoide e hipófise, e nessas glândulas foram caracterizadas as células secretoras dos hormônios. Foi verificado que diferentes tipos celulares poderiam estar presentes em uma mesma glândula e que, na maioria das vezes, cada um era responsável pela síntese e secreção de um hormônio específico. Notou-se também que um mesmo tipo celular poderia produzir mais de um hormônio. Posteriormente, foram caracterizadas células secretoras que se encontram dispersas em um determinado local, sem formar um tecido especializado, e muito menos ainda um órgão (ou glândula). Além disso, à medida que a capacidade de demonstrar-se a atividade hormonal de uma molécula evoluiu, observou-se que praticamente todos os tipos celulares do organismo são capazes de produzir um ou mais hormônios; esta observação expandiu o sistema endócrino para muito além das clássicas glândulas endócrinas, inicialmente caracterizadas. Não podemos deixar de falar sobre as interações do sistema nervoso e o sistema endócrino. Claude Bernard, considerado o pai da Fisiologia e quem lançou o conceito de homeostasia na segunda metade do século XIX, já demonstrara que a manutenção do meio interno dependia da atividade coordenada de dois sistemas essenciais: o sistema endócrino e o sistema nervoso autônomo, salientando que a acetilcolina e a norepi- nefrina podiam circular no sangue agindo como verdadeiros hormônios. Surgiu então a ideia de que o sistema nervoso interage com o endócrino, confundindo-se às vezes, e o que se conhece hoje é uma completa interação neuroendócrina, especialmente em sistemas localizados no sistema nervoso central (SNC), onde não existem barreiras separando o “nervoso” do “endócrino”. A medula adrenal, um dos primeiros sistemas definido como neuroendócrino, é sabidamente glândula e gânglio pós-ganglionar ao mesmo tempo. Na evolução do conhecimento, a caracterização dos sistemas neuroendócrinos gerou a criação do termo neuro-hormônio para referir-se às moléculas neles envolvidas. Entretanto, esse termo pouco contribuiu para clarear o conhecimento. O importante hoje é saber que há moléculas como a adrenalina, por exemplo, que agem como hormônio e como neurotransmissor na transmissão sináptica. SISTEMAS HORMONAIS Sistemas hormonais clássicos Uma vez que o conceito de hormônio evoluiu, novos e distintos sistemas hormonais foram caracterizados. São três os clássicos sistemas (ou ações) hormonais: 1) sistema endócrino - o hormônio age em uma célula-alvo distante, na qual ele chega por meio do sangue; 2) sistema parácrino - o hormônio difunde-se no interstício agindo em células vizinhas da célula secretora; 3) sistema autócrino - o hormônio, uma vez secretado, volta a agir na própria célula secretora. Embora os termos sistema ou ação endócrina possam ser utilizados genericamente para qualquer fenômeno endócrino, atualmente esta designação refere-se ao primeiro tipo de ação caracterizada que envolve uma ação do hormônio a distância. Além dos sistemas endócrinos descritos anteriormente, a interação das funções endócrina e nervosa provoca as ações neuroendócrinas, tanto a partir de neurotransmissores como de peptídios secretados por neurônios. Sistemas hormonais não clássicos Esses sistemas são operados por hormônios frequentemente sintetizados em múltiplos locais e que podem agir localmente. São características desses sistemas: grande repertório de ações, intercruzamento de suas ações e, oca- sionalmente, ações contrárias. Geralmente tais hormônios são fatores de crescimento, e alguns têm ações opostas, como estimulação e inibição de crescimento, conforme o estágio de diferenciação da célula-alvo. Entre os sistemas hormonais não clássicos, em mamíferos, destacam-se três: 1) Criptócrino: a secreção e ação do hormônio ocorrem em um sistema fechado, que envolve diferentes células, intimamente relacionadas. 2) Justácrino: o hormônio sintetizado passa a integrar a membrana plasmática (com parte da proteína localizada no meio extracelular)e, embora possa ser clivado formando um peptídio solúvel que se distancia da célula secretora, em geral permanece aderido à membrana plasmática da célula secretora, mantendo sua capacidade de ação restrita às células vizinhas, cujo alcance depende do tamanho de sua haste de sustentação. 3) Intrácrino: a síntese do hormônio e a ligação ao seu receptor específico ocorrem dentro da mesma célula. Entretanto, uma variante deste tipo de sistema inclui a geração de metabólitos ativos dentro da célula-alvo, como a síntese do T3 (a partir do precursor T4) dentro da célula-alvo, onde vai agir sem ao menos sair da célula. A ação intrácrina diferencia-se da autócrina pelo fato de que o hormônio não sai da célula secretora, sendo, portanto, restrito a hormônios que tenham receptores intracelulares. Um sistema hormonal pode ainda ser designado como não clássico por envolver hormônios recentemente caracterizados, cuja produção ou é disseminada por vários territórios ou é proveniente de células até então não definidas ou caracterizadas como células endócrinas. CLASSIFICAÇÃO: Uma vez que os hormônios são moléculas sintetizadas em células e secretadas para o meio extracelular, de onde muitas vezes alcançam a circulação sanguínea, é importante lembrar que o solvente desses meios é a água, o que possibilita que toda e qualquer molécula de caráter polar solubilize-se nesse meio. Consequentemente, tanto o meio intra como o extracelular são hidrofílicos, possibilitando a solubilização de qualquer molécula polar. Adicionalmente, a membrana plasmática, que delimita tanto a célula secretora como a célula-alvo, tem componentes lipídicos que são moléculas apolares. Portanto, na membrana plasmática, as moléculas hidrossolúveis são incapazes de se solubilizar, de maneira que a membrana plasmática representa uma barreira à passagem de moléculas hidrofílicas. Obviamente, o inverso é verdadeiro; isto é, moléculas lipídicas (ou lipofílicas) solubilizam-se na membrana, podendo atravessá-la. Compreende-se então que, dependendo da sua composição química, um hormônio é hidro- ou lipossolúvel e, consequen- temente, várias de suas características decorrerão dessas suas qualidades físico-químicas. Assim, embora estruturalmente os hormônios possam ser bastante diversos, didaticamente é con- veniente classificá-los em 2 grandes grupos: os hidrossolúveis e os lipossolúveis. A importância do caráter de hidrossolubi- lidade dos hormônios repousa na determinação de uma série de características hormonais comuns nos processos de síntese, secreção, transporte e metabolização, assim como o tipo de receptor e o mecanismo de ação. HORMÔNIOS HIDROSSOLÚVEIS São os hormônios proteicos, todos os hormônios que são proteínas. As proteínas são constituídas por cadeias de aminoácidos que se unem por ligações peptídicas, preservando a característica polar das moléculas dos aminoácidos e, assim, definindo-se como hidrossolúveis. A composição varia desde um único aminoácido modificado, passando por peptídios simples, até grandes proteínas (com centenas de aminoácidos). Podem ser ainda maiores, quando forem: 1) constituídos por várias subunidades (ou cadeias de proteínas); 2) glicosilados (com um radical açúcar ligado em um aminoácido) ou 3) fosforilados (com um fosfato – PO4, ligado em um aminoácido). Esse grupo também engloba as aminas - hormônios tireóideos e as catecolamidas - que têm origem no aminoácido tirosina e convertem o grupo α-amino alifático. A introdução de uma segunda hidroxila no anel benzeno é característica das catecolamidas, enquanto o acréscimo de iodo ao anel benzeno distingue os hormônios da tireoide. Síntese dos hormônios hidrossolúveis Os menores hormônios hidrossolúveis são aminoácidos modificados, por exemplo: a tirosina origina a epinefrina e a norepinefrina; a histidina origina a histamina; e o triptofano origina a serotonina. A síntese desses hormônios depende da disponibilidade intracelular do aminoácido e do conteúdo e atividade das enzimas-chave no processo de metabolização (ou modificação) da molécula do aminoácido. → As aminas derivam da tirosina e englobam os hormônios da tireoide e da medula adrenal. São formados pela ação de enzimas nos compartimentos citoplasmáticos das células glandulares. Os hormônios da tiroide são sintetizados e armazenados na glândula tireoide e incorporados a macromoléculas da proteína tireoglobulina, que é armazenada em grandes folículos, na tireoide. A secreção hormonal ocorre quando as aminas são clivadas da tireoglobulina e os hormônios livres são então liberados na corrente sanguínea. Depois de entrar no sangue, a maior parte dos hormônios da tireoide se combina com proteínas plasmáticas, em especial a globulina de ligação à tiroxina, que lentamente libera os hormônios para os tecidos-alvo. As catecolaminas, adrenalina e noradrenalina, ocupam as vesículas pré-formadas que são armazenadas até serem secretadas. De modo semelhante aos hormônios proteicos, armazenados em grânulos secre- tores, as catecolaminas também são liberadas das células da medula adrenal por exocitose. Uma vez que as catecolaminas entrem na circulação, elas podem existir no plasma, na forma livre ou em conjugação com outras substâncias. → Os demais hormônios, os peptídeos, apresentam genes específicos; portanto, sua síntese segue os princípios básicos da síntese de proteínas. Em resumo, na célula secretora, fatores transcricionais específicos (definidos no processo de diferenciação celular) são responsáveis por agirem na região promotora do gene, determinando que este seja transcrito. O RNA mensageiro (mRNA) transcrito migra para o retículo endoplasmático rugoso e, nos ribossomos, ocorre a tradução desse mRNA em proteína. Entretanto, importantes regulações pós- transcricionais e pós-traducionais podem ocorrer. Após a transcrição do gene, no processamento do RNA primário, por exemplo quando os íntrons são retirados, splicing alternativo pode ocorrer dando início a 2 diferentes RNAs, que consequentemente gerarão duas proteínas diferentes (p. ex., variantes da cadeia beta do hormônio estimulador da tireoide – TSH). Após a etapa da tradução, ocorrem processos de metabolização pós-traducional. Primeiro, as proteínas perdem o peptídio sinal (primeira sequência de aminoácidos que indica o início do processo de tradução); depois, peptidases específicas clivam essa proteína, até chegar à forma biologi- camente ativa do hormônio. Adicionalmente, pode ocorrer glicosilação ou fosforilação da molécula proteica, processos fundamentais para a atividade biológica de alguns hormônios. Quanto aos hormônios de dupla cadeia peptídica ou pro- teica, duas possibilidades, completamente distintas, podem estar envolvidas: apenas um gene codifica o hormônio, o qual expressa uma molécula precursora, que sofre processamento pós-traducional, quebrando-se em várias sequências; algumas delas ligam-se posteriormente, e constituem a forma final ativa do hormônio. Exemplo: o gene da insu- lina codifica uma proteína, a proinsulina, a qual, após processamento, forma as cadeias A, B e C; as cadeias A e B ligam-se e constituem a molécula final da insulina dois genes estão envolvidos na síntese do hormônio, os quais expressam duas proteínas distintas, que se ligam posteriormente para constituir a forma final ativa do hormônio. Exemplo: para a síntese do hormônio TSH, um gene codifica a cadeia a e outro é responsável pela cadeia b, as quais posteriormente se ligam, constituindo o hormônio. Secreção dos hormônios hidrossolúveis Na produção dos hormônios, é importante que se compre- enda claramente a distinção entre síntese e secreção de um hormônio. A síntese, antes descrita, envolve todas as etapas que determinam a “fabricação” da molécula do hormônio, enquantoa secreção envolve os mecanismos que determinam a “saída” do hormônio da célula secretora. Os processos de síntese e secreção, frequentemente, são estimulados ou inibi- dos de maneira paralela, e por isso é comum a utilização indiscriminada desses dois termos. Devido ao caráter hidrossolúvel da molécula, conforme já discutido, a membrana plasmática é impermeável aos hormônios hidrossolúveis. Portanto, todos os hormônios hidros- solúveis utilizam-se do mesmo mecanismo de secreção, que envolve o empacotamento das moléculas em vesículas (cha- madas vesículas ou grânulos secretórios). Essas vesículas for- mam-se paralelamente ao processo de síntese do hormônio, a partir de pequenos fragmentos de membranas do retículo endoplasmático ou do sistema de Golgi. Sendo assim, meca- nismos secretórios, em geral envolvendo aumento da con- centração intracelular de cálcio livre, ativam a contração de estruturas do citoesqueleto celular, promovendo a mobiliza- ção (ou translocação) dessas vesículas para a superfície celu- lar. Uma vez que ocorra o contato da membrana da vesícula com a membrana plasmática, ambas de caráter lipofílico, essas membranas se fundem, e o conteúdo das vesículas é exposto ao meio extracelular (este fenômeno é chamado de extrusão do conteúdo do grânulo). Durante o processo de formação da vesícula, é comum que proteases específicas (enzimas que degradam ligações peptídicas, clivando as proteínas em locais específicos) sejam empa- cotadas junto com o conteúdo intravesicular; e, então, pro- cessos de finalização da síntese hormonal (ou processamento pós-traducional) podem ocorrer dentro da vesícula secretória. Consequentemente, é comum detectarem-se pequenas quan- tidades de pró- hormônio na circulação, que correspondem a moléculas que não chegaram a ser clivadas, assim como quan- tidades equimolares (com mesmo número de moléculas) de peptídio (que fazia parte da molécula do pró-hormônio) e de hormônio. É importante destacar que no processo de evolução a natu- reza desenvolveu mecanismos extremamente econômicos, a partir dos quais um único gene pode ser responsável pela pro- dução de vários hormônios. Isto é possível desde que múltiplos processos de clivagem da proteína precursora gerem vários peptídios, cada um deles com ação biológica própria. Um exemplo magnífico desse tipo de processamento pós-tradu- cional ocorre com o gene da pró-opiomelanocortina (POMC), que se expressa em vários territórios do SNC e na hipófise, podendo provocar vários diferentes hormônios (Figura 64.4). Especificidades de cada célula secretora, tais como a presença de determinadas proteases, possibilitam que esse gene seja res- ponsável pela síntese de diferentes hormônios, de acordo com o tipo celular ou a espécie animal. Ainda é possível que uma mesma célula secretora, em diferentes condições fisiológicas, altere a expressão ou a atividade das proteases, modificando o padrão final de geração de hormônios a partir da molécula precursora. Finalmente, é importante que se ressalte a ocorrência de fusão entre vesículas secretoras dentro da célula secretora, mis- turando os seus conteúdos. Portanto, fisiologicamente, frente a um estímulo secretório, não é verdadeira a ideia de que pri- meiramente é secretado o hormônio que já estava sintetizado e armazenado, para apenas posteriormente ser secretado o hor- mônio designado como recentemente sintetizado. Entretanto, é claro que se um estímulo secretório intenso persistir durante horas, observa-se uma predominância de moléculas recente- mente sintetizadas, assim como começa a aumentar a quanti- dade de pró-hormônio secretado, podendo até mesmo evoluir para uma situação de exaustão da célula secretora, na qual a velocidade de síntese hormonal não consegue acompanhar a demanda de secreção. Essas situações somente ocorrerão em estados patológicos ou experimentais. Circulação, metabolização e mecanismo de ação dos hormônios hidrossolúveis Devido à sua característica polar, os hormônios hidrosso- lúveis solubilizam-se facilmente tanto no interstício como no sangue, tornando possível a livre circulação (como moléculas isoladas, solúveis no meio aquoso). Entretanto, exceções começam a ser demonstradas, como o hormônio do cresci- mento e os IGF (insulin-like growth factors), que costumam circular ligados a uma proteína carregadora. Alguns territórios do organismo são ricos em enzimas pro- teolíticas, como o fígado e o rim, sendo locais de degradação de hormônios proteicos. Uma vez que a cadeia peptídica seja quebrada, a atividade biológica do hormônio é perdida. Além disso, na célula-alvo da ação hormonal ocorre um contínuo processo de internalização do complexo hormônio-receptor; e, por ação de lisossomos, ocorre a metabolização/degrada- ção dos hormônios. Alguns desses hormônios têm meia-vida (definida como tempo necessário para degradar 50% da quan- tidade secretada em um dado momento) extremamente curta, como a da insulina, que é de 5 a 8 minutos. Sobre seu mecanismo de ação (detalhado no Capítulo 3 – Sinalização Celular), é importante destacar que, em conse- quência do caráter hidrossolúvel da molécula, ela não poderá entrar na célula-alvo, pois não pode atravessar a membrana celular lipoproteica. Portanto, é característico dos hormônios hidrossolúveis apresentarem receptor localizado na membrana plasmática da célula-alvo, com o local de reconhecimento (ou ligação) ao hormônio exposto ao meio extracelular. HORMÔNIOS LIPOSSOLÚVEIS A característica básica dos hormônios lipossolúveis é ter uma molécula precursora lipídica, cujo caráter lipofílico está preservado na forma ativa do hormônio. Síntese dos hormônios lipossolúveis. A síntese dos hormônios lipossolúveis depende: 1) do aporte do substrato lipídico precursor à célula secretora e 2) da presença, na célula secretora, de enzimas específicas que metabolizam a molécula precursora até chegar à forma ativa. A grande maioria desses hormônios deriva do coles- terol, sendo por isso chamados de hormônios esteroides. Adicionalmente, podem derivar de análogos do colesterol, os calciferóis, originando as diferentes formas de vitamina D. Também podem derivar de ácidos graxos, como as prostaglan- dinas e alguns feromônios. Uma vez que o precursor lipídico seja disponibilizado para a célula secretora, por meio de conversões enzimáticas, vários metabólitos vão sendo gerados, com atividade biológica variá- vel tanto na sua intensidade quanto no tipo de ação. São reações simples de hidroxilação, desidrogenação, oxirredução, aromatação etc. Hormônios esteroides derivados do colesterol podem ser produzidos tanto no córtex adrenal como nas gônadas. O tipo de hormônio a ser sintetizado em cada território depende da presença de enzimas específicas na célula, conduzindo a rota da esteroidogênese para determinados produtos finais. Embora bioquimicamente estes hormônios sejam bastante parecidos, sua atividade biológica pode ser bem diversa, incluindo-se desde ações no metabolismo dos carboidratos (por glicocorti- coides) e no balanço hidreletrolítico (pelos mineralocorticoi- des), até ações na função reprodutora masculina (por andró- genos) ou feminina (pela progesterona e estrógenos). Um hormônio como a vitamina D depende da metaboli- zação do precursor lipídico em diferentes territórios do orga- nismo. A síntese completa necessita de conversões na pele, no fígado e finalmente nos rins. Entretanto, é preciso que se comente uma importante exce- ção, os hormônios tireoidianos T3 e T4. Esses hormônios são constituídos por duas tirosinas acopladas, e iodadas (com presença de iodo). Embora as tirosinas sejam aminoácidos hidrossolúveis que originam outros hormônios hidrossolúveis (como as catecolaminas), uma vez acopladas e iodadas as tiro- sinas perdem o caráter hidrossolúvel e passama ter as caracte- rísticas comuns dos hormônios lipossolúveis. Secreção dos hormônios lipossolúveis Diferentemente dos hormônios hidrossolúveis, os lipos- solúveis não são armazenados em grânulos, sendo secretados por difusão na membrana plasmática, à medida que vão sendo sintetizados. Dessa maneira, não há estoque desses hormônios na célula secretora, e a secreção hormonal é regulada direta- mente pela maior ou menor atividade da enzima-chave do processo de síntese hormonal. Como exceção, os hormônios tireoidianos têm um sistema próprio de armazenamento no coloide dos folículos tieroidianos, que torna possível a secre- ção de hormônio durante alguns dias, mesmo que sua síntese esteja completamente bloqueada. Circulação, metabolização e mecanismo de ação dos hormônios lipossolúveis Os hormônios lipossolúveis são facilmente secretados por difusão através da membrana plasmática da célula secretora. Entretanto, essas moléculas encontram dificuldade para se deslocarem no interstício e no espaço intravascular, onde tenderiam a se ligar, formando gotículas gordurosas, que pode- riam agir como verdadeiros trombos, entupindo capilares de pequeno diâmetro. Assim, é fundamental a ligação dos hor- mônios lipossolúveis a proteínas (estas hidrossolúveis) que, englobando a molécula lipídica, lhes confere hidrossolubili- dade, possibilitando a mobilização através desses meios hidro- fílicos. Existem proteínas, em geral de formato globular, e, por- tanto, chamadas de globulinas, que são ligadoras específicas dos vários hormônios lipossolúveis. Designadas como binding globulin (BG), podem ligar andrógenos (denominadas ABG), estrógenos (EBG), glicocorticoides (GBG), hormônios tireoi- dianos (TBG), entre outras. Além disso, a albumina, proteína encontrada em maior quantidade no plasma, também é um importante ligante de hormônios lipossolúveis. Assim, os hor- mônios lipossolúveis circulam ligados a proteínas carregado- ras (ou carreadoras). As proteínas carregadoras, ao englobarem a molécula do hormônio, impedem a sua disponibilidade à célula- alvo, impossibilitando a ação do hormônio. Entretanto, a ligação hormônio-proteína carregadora é um processo dinâmico regido por leis de afinidade, sendo que nesse processo uma pequena fração do hormônio pode ser encontrada temporariamente livre. São essas moléculas livres que, ao entrarem em contato com a membrana plasmática das células, imediatamente se difundem para o meio intracelular, tornando-se disponíveis para desencadear sua atividade biológica. Dessa maneira, é característica dos hormônios lipossolúveis apresentarem receptores intracelulares em suas células-alvo. Em geral, 1% ou menos do hormônio total presente no plasma está na forma livre, sendo, portanto, biologicamente ativo. Essa característica é extremamente importante, pois o efeito biológico dos hormônios lipossolúveis depende da sua quantidade na forma livre. Algumas situações fisiológicas (como a gravidez) ou patológicas (como na doença hepática) podem aumentar ou diminuir a quantidade de proteínas carregadoras; consequentemente, aumenta ou diminui a quantidade total de hormônio, sem que isso signifique alteração na sua quantidade livre, e, portanto, na magnitude do efeito biológico do hormônio. Além disso, mais recentemente foram descritos alguns sistemas de transporte (feito por proteínas) para moléculas lipídicas, tanto no meio intracelular como na membrana plasmática; isso explica o tráfego intracelular dos hormônios lipofílicos, assim como sugere que tanto sua secreção como seu acesso à célula-alvo não sejam fenômenos dependentes apenas de difusão. Quanto à metabolização, esses hormônios são passíveis de inúmeros processos de metabolização (ou de conversão da molécula), podendo formar tanto metabólitos inativos como ativos. Processos de conjugação com ácido glicurônico ou de sulfatação ocorrem principalmente no fígado, e, em geral, inativam os hormônios esteroides. Adicionalmente, pode ocorrer a geração de metabólitos ainda biologicamente ativos. Veja a Figura 64.5: a testosterona, um andrógeno, no tecido adiposo pode ser convertida a estrógeno (por uma enzima tipo aroma- tase) e, nos tecidos-alvo de ação androgênica, a di-hidrotestosterona (por uma enzima tipo 5 alfarredutase), outro potente andrógeno. Os hormônios tireoidianos têm sistema próprio de metabolização periférica, que por deiodinação (ou retirada de um iodo da molécula) podem formar tanto hormônio ativo como inativo (dependendo de qual dos iodos é retirado). Finalmente, é importante destacar que o mecanismo de ação dos hormônios lipossolúveis é desencadeado a partir da sua ligação a receptores intracelulares, cujo complexo hormônio-receptor termina por se ligar em locais específicos da região promotora de genes-alvo, agindo como fatores transcricionais da expressão gênica. Entretanto, recentes observações demonstram que esses hormônios também têm ações biológicas imediatas, independentes do controle de transcrição gênica e utilizando-se de segundos mensageiros, sugerindo a existência de receptores na membrana plasmática e/ou intracelulares. Referência: “Fisiologia”, de Margarida de Mello Aires. Objetivo 4: Descrever a ação hormonal, diferenciando os tipos de receptores: Receptores Hormonais e sua Ativação A primeira etapa da ação do hormônio é a de se ligar a receptores específicos, na célula-alvo. As células que não têm receptores para hormônios não respondem. Os receptores, para alguns hormônios, estão localizados na membrana da célula-alvo, enquanto outros receptores hormonais estão localizados no citoplasma ou no núcleo. Quando o hormônio se combina com seu receptor, isso, em geral, inicia cascata de reações na célula, com cada etapa ficando mais potencialmente ativada, de modo que até pequenas concentrações do hormônio podem ter grande efeito. Os receptores hormonais são grandes proteínas e cada célula estimulada tem em geral uns 2.000 a 100.000 receptores. Igualmente, cada receptor em geral é muito específico para um só hormônio; isso determina o tipo de hormônio que atuará sobre um tecido em particular. Os tecidos-alvo que são afetados por um hormônio são os que contêm seus receptores específicos. As localizações para os diferentes tipos de receptores de hormônios, em geral, são as seguintes: 1. Na membrana celular ou em sua superfície. Os receptores de membrana são específicos, principalmente, ara os hormônios proteicos, peptídicos e catecolamínicos. 2. No citoplasma celular. Os receptores primários para os diferentes hormônios esteroides, são encontrados, principalmente, no citoplasma. 3. No núcleo da célula. Os receptores para os hormônios da tireoide são encontrados no núcleo e se acredita localizados em associação direta com um ou mais dos cromossomos. O Número e a Sensibilidade dos Receptores Hormonais São Regulados. O número de receptores na célula-alvo, em geral, não permanece constante dia após dia ou, até mesmo, de minuto em minuto. As próprias proteínas do receptor costumam ser inativadas ou destruídas durante o curso de sua função e, em outras vezes, são reativadas ou são fabricadas novas proteínas pelo mecanismo sintético de proteínas da célula. Por exemplo, o aumento da concentração de hormônio e o aumento da ligação aos receptores de sua célula- alvo, algumas vezes, fazem com que o número de receptores ativos diminua. Essa regulação para baixo (down- regulation) dos receptores pode ocorrer em decorrência de: (1) inativação de algumas das moléculas de receptores, (2) inativação de parte das moléculas de sinalização das proteínas intracelulares, (3) sequestro temporário do receptor para o interior da célula, longe do local de ação dos hormônios que interagem com os receptores de membrana, (4) destruição dos receptorespor lisossomos depois de serem interiorizados ou (5) diminuição da produção dos receptores. Em cada caso, a regulação para baixo diminui a responsividade do tecido-alvo ao hormônio. Alguns hormônios causam regulação para cima (upregulation) dos receptores e das proteínas de sinalização intracelular; isto é, estimular o hormônio induz a formação de receptores ou moléculas de sinalização intracelular, maior que a normal, pela maquinaria de fabricação de proteínas da célula-alvo ou maior disponibilidade do receptor para interação com o hormônio. Quando isso ocorre, o tecido-alvo se torna cada vez mais sensível aos efeitos de estimulação do hormônio. Sinalização Intracelular após a Ativação do Receptor Hormonal Quase sem exceção, o hormônio afeta seus tecidos-alvo formando, primeiro, um complexo hormônio- receptor. Isso altera a função do próprio receptor e o receptor ativado inicia os efeitos hormonais. Para explicar isto, vamos citar alguns exemplos dos diferentes tipos de interações. Receptores Ligados a Canais lônicos. Virtualmente, todas as substâncias neurotransmissoras, como a acetilcolina e a norepinefrina, combinam-se com receptores na membrana pós-sináptica. Isso quase sempre causa alteração da estrutura do receptor, geralmente abrindo ou fechando o canal para um ou mais íons. Alguns desses receptores ligados a canais iônicos abrem (ou fecham) canais para íons sódio, outros para íons potássio, outros para íons cálcio e assim por diante. A alteração do movimento desses íons pelos canais causa os efeitos subsequentes nas células pós-sinápticas. Embora alguns hormônios possam exercer algumas de suas ações através de ativação de receptores de canais iônicos, a maioria dos hormônios que abre ou fecha canais iônicos o faz, indiretamente, por acoplamento com receptores ligados às proteínas G ou ligados a enzimas, como discutido a seguir. Receptores Hormonais Ligados à Proteína G. Muitos hormônios ativam receptores que regulam, indiretamente, a atividade de proteínas-alvo (p. ex., enzimas ou canais iônicos) por acoplamento com grupos de proteínas da membrana celular, chamadas de proteínas heterotrimé- ricas de ligação a GTP (proteínas G) (Fig. 74-4). Existem mais de 1.000 receptores conhecidos acoplados às proteínas G, e todos eles têm sete segmentos transmembrana que formam alça para o interior da célula e para o exterior da membrana celular. Algumas partes do receptor que fazem protrusão para o citoplasma celular (especialmente a cauda citoplasmática do receptor) são acopladas às proteínas G que incluem três partes (i. e., triméricas) — as subunidades oc, (3 e y. Quando o ligante (hormônio) se une à parte extracelular do receptor, ocorre alteração da conformação no receptor, ativando as proteínas G e induzindo sinais intracelulares que (1) abrem ou fecham os canais iônicos da membrana celular ou (2) mudam a atividade de uma enzima no citoplasma da célula. As proteínas G triméricas são assim denominadas por sua capacidade de ligar-se a nucleotídeos de guanosina. Em seu estado inativo, as subunidades a, (3 e y das proteínas G formam complexo que se liga ao difosfato de guanosina (GDP) na subunidade a. Quando o receptor é ativado, ele passa por alteração de conformação que faz com que a proteína G trimérica, ligada ao GDP, se associe à parte citoplasmática do receptor e troque GDP por trifosfato de guanosina (GTP). O deslocamento do GDP por GTP faz com que a subunidade a se dissocie do complexo trimérico e se associe a outras proteínas de sinalização intracelular; essas proteínas, por sua vez, alteram a atividade dos canais iônicos ou de enzimas intracelulares como a adenilil ciclase ou a fosfolipase C, o que altera a função da célula. O evento de sinalização é rapidamente terminado, quando o hormônio é removido e a subunidade a se inativa por conversão de seu GTP ligado em GDP; depois, a subunidade a, mais uma vez, se combina com as subunidades (3 e y para formar proteína G trimérica ligada à membrana e inativa. Alguns hormônios se acoplam a proteínas G inibi- tórias (denotadas como proteínas G.), enquanto outros se unem a proteínas G estimuladoras (denotadas como proteínas Gc). Dessa forma, dependendo do acoplamento do receptor hormonal a proteína G inibitória ou estimu- ladora, o hormônio pode aumentar ou diminuir a atividade das enzimas intracelulares. Esse sistema complexo de proteínas G da membrana celular permite conjunto variado de respostas celulares em potencial a diferentes hormônios, nos vários tecidos-alvo do corpo. Receptores Hormonais Ligados a Enzimas. Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente às enzimas que ativam. Esses receptores ligados a enzimas são proteínas que atravessam a membrana por apenas uma vez, diferentemente das sete alças transmembranas dos receptores acoplados às proteínas G. Os receptores ligados a enzimas têm seu local de ligação ao hormônio no exterior da membrana celular e seu local catalítico ou de ligação a enzima, no interior. Quando o hormônio se liga à parte extracelular do receptor, é ativada (ou, ocasionalmente, inativada) uma enzima, imediatamente dentro da membrana celular. Embora muitos receptores ligados a enzimas tenham atividade enzimática intrínseca, outros dependem de enzimas que se associam estreitamente ao receptor, para produzir alterações na função celular. Um exemplo de receptor ligado a enzima é o receptor de leptina (Fig. 74-5). A leptina é hormônio secretado por células adiposas e tem muitos efeitos fisiológicos, mas é especialmente importante na regulação do apetite e do balanço energético, como discutido no Capítulo 71. O receptor da leptina é membro de grande família de receptores de citocinas que não contêm, eles mesmos, atividade enzimática, mas sinalizam por meio de enzimas associadas. No caso do receptor de leptina, uma das vias de sinalização ocorre por meio de tirosinocinase da família janus cinase (JACK), a JAI<2. O receptor de leptina existe como dímero (i. e., em duas partes) e a ligação da leptina à parte extracelular do receptor altera sua conformação, possibilitando fosforilação e a ativação das moléculas JAI<2 associadas ao intracelular. As moléculas JAI<2 ativadas, então, fosforilam outros resíduos de tirosina do complexo receptor-JAI<2 da leptina, para mediar a sinalização intracelular. Os sinais intracelulares incluem fosforilação de proteínas de transdutor de sinal e de ati- vador de transcrição (STAT), o que ativa a transcrição pelos genes-alvo da leptina a iniciar a síntese proteica. A fosforilação de JAI<2 também leva à ativação de outras vias enzimáticas intracelulares como as cinases de proteínas ativadas por mitógenos (MAPK) e fosfatidilinositol 3-cinase (PI3I<). Alguns dos efeitos da leptina ocorrem, rapidamente, em decorrência de ativação dessas enzimas intracelulares, enquanto outras ações ocorrem mais lentamente e exigem síntese de novas proteínas. Outro exemplo, amplamente usado no controle hormonal da função celular, é o do hormônio que se liga a receptor transmembrana especial, que, então, se torna a enzima ativada adenilil ciclase ao final, que faz protru- são para o interior da célula. Essa ciclase catalisa a formação de AMPc, que tem múltiplos efeitos na célula, para controlar a atividade celular, como ainda será descrito com mais detalhes. O AMPc é chamado de segundo mensageiro porque não é o próprio hormônio que institui, diretamente, as alterações intracelulares; em lugar disso, o AMPc serve como segundo mensageiro para causar esses efeitos. Para alguns hormônios peptídicos, como o peptídeo natriurético atrial (ANP), o monofosfato cíclico de gua- nosina (GMPc), que é apenas pouco diferentedo AMPc, serve de modo semelhante, como segundo mensageiro. Receptores Hormonais Intracelulares e Ativação de Genes. Vários hormônios, incluindo os hormônios esteroides adrenais e os gonádicos, os hormônios da tireoide, os hormônios retinoides e a vitamina D, se ligam a receptores proteicos dentro da célula, e não na membrana celular. Como esses hormônios são lipossolúveis, eles, prontamente, atravessam a membrana celular e interagem com receptores no citoplasma ou no núcleo. O complexo hormônio-receptor ativado então se liga à sequência do DNA regulador (promotor) específico chamado de elemento de resposta hormonal e, dessa maneira, ativa ou reprime a transcrição de genes específicos e a formação de RNA mensageiro (RNAm) (Fig. 74-6). Portanto, minutos, horas ou até dias, depois do hormônio entrar na célula, aparecem proteínas recém-formadas na célula, que passam a ser as controladoras das funções celulares novas ou alteradas. Muitos tecidos diferentes têm receptores hormonais intracelulares idênticos, mas os genes que os receptoresregulam são diferentes nos vários tecidos. Um receptor intracelular só pode ativar a resposta do gene se estiver presente a combinação apropriada das proteínas reguladoras dos genes, e muitas dessas proteínas reguladoras são tecido-específicas. Desse modo, as respostas de diferentes tecidos ao hormônio são determinadas não apenas pela especificidade dos receptores, mas também pela expressão dos genes que o receptor regula. Mecanismos de Segundo Mensageiro para Mediar Funções Hormonais Intracelulares Já notamos antes que um dos meios pelos quais os hormônios exercem ações intracelulares é pelo estímulo da formação de segundo mensageiro, AMPc, na face interna da membrana celular. O AMPc, então, causa efeitos intracelulares subsequentes do hormônio. Desse modo, o único efeito direto que o hormônio tem sobre a célula é ativar um só tipo de receptor de membrana. O segundo mensageiro faz o restante. O AMPc não é apenas o segundo mensageiro usado pelos diferentes hormônios. Dois outros especialmente importantes são: (1) os íons cálcio e a calmodulina associada e (2) produtos da degradação de fosfolipídios da membrana. Sistema de Segundo Mensageiro da Adenilil Ciclase-AMPc A Tabela 74-2 mostra alguns dos muitos hormônios que usam o mecanismo adenilil ciclase-AMPc para estimular seus tecidos-alvo, e a Figura 74-7 mostra o próprio sistema do segundo mensageiro adenilil ciclase-AMPc. A ligação dos hormônios ao receptor permite o acoplamento do receptor à proteína G. Se a proteína G estimular o sistema adenilil ciclase-AMPc, ela será chamada de proteína Ge, denotando proteína G estimuladora. A estimulação da adenilil ciclase, uma enzima ligada à membrana pela proteína Gc, então, catalisa a conversão de pequena quantidade de trifosfato de adenosina (ATP) citoplasmático em AMPc, dentro da célula. Isso então ativa a proteínocinase dependente de AMPc, que fosfo- rila proteínas específicas na célula, desencadeando reações bioquímicas que, finalmente, produzem a resposta da célula ao hormônio. Uma vez que o AMPc seja formado dentro da célula ele, em geral, ativa cascata de enzimas. Isso significa que a primeira enzima é ativada, o que ativa uma segunda enzima, que ativa uma terceira e assim por diante. A importância desse mecanismo é que somente algumas moléculas de adenilil ciclase ativadas, na face interna da membrana celular, podem fazer com que muito mais moléculas da enzima seguinte sejam ativadas, o que pode fazer com que ainda mais moléculas da terceira enzima sejam ativadas e assim por diante. Desse modo, até a quantidade mais discreta de hormônio atuando sobre a superfície celular pode iniciar cascata que ativa toda a célula. Se a ligação do hormônio a seus receptores for acoplada à proteína G inibitória (denotada como proteína G), a adenilil ciclase será inibida, reduzindo a formação de AMPc e, finalmente, levando à ação inibitória da célula. Desse modo, dependendo do acoplamento do receptor hormonal à proteína G inibitória ou estimuladora, o hormônio pode aumentar ou diminuir a concentração de AMPc e a fosforilação das proteínas-chave no interior da célula. A ação específica que ocorre em resposta a aumentos ou diminuições de AMPc, em cada tipo de célula-alvo, depende da natureza da maquinaria intracelular — algumas células têm conjunto de enzimas e outras células têm outras enzimas. Portanto, diferentes funções são desencadeadas em diferentes células-alvo, tais como iniciar a síntese de substâncias químicas intracelulares específicas, causar contração ou relaxamento muscular, iniciar a secreção pelas células e alterar a permeabilidade celular. Desse modo, a célula da tireoide estimulada por AMPc forma os hormônios metabólicos tiroxina e tri-iodotironina,enquanto o mesmo AMPc, na célula adrenocortical, causa secreção dos hormônios esteroides adrenocorti- cais. Nas células epiteliais dos túbulos renais, o AMPc aumenta a permeabilidade à água. O Sistema de Segundo Mensageiro dos Fosfolipídios da Membrana Celular Alguns hormônios ativam receptores transmembranas que ativam a enzima fosfolipase C fixada às projeções internas dos receptores (Tabela 74-3). Essa enzima catalisa a degradação de alguns fosfolipídios na membrana celular, especialmente o bifosfato defosfatidilinositol (PIP.2), em dois produtos diferentes de segundos mensageiros: trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP, mobiliza os íons cálcio das mitocôndrias e do retículo endoplasmático, e os íons cálcio, então, têm seus próprios efeitos de segundo mensageiro, tais como a contração da musculatura lisa e as alterações da secreção celular. O DAG, o outro segundo mensageiro lipídico, ativa a enzima proteinocinase C (PKC), que então fosforila grande número de proteínas, levando à resposta celular (Fig. 74-8). Além desses efeitos, a parte lipídica do DAG é o ácido araquidônico, que é o precursor para as prosta- glandinas e outros hormônios locais, causadores de múltiplos efeitos nos tecidos de todo o corpo. Sistema de Segundo Mensageiro do Cálcio-Calmodulina Outro sistema de segundo mensageiro opera em resposta à entrada de cálcio nas células. A entrada de cálcio pode ser iniciada por: (1) alterações do potencial de membrana, que abrem os canais de cálcio ou (2) hormônio interagindo com receptores de membrana, que abrem os canais de cálcio. Ao entrar na célula, os íons cálcio se ligam à proteína calmodulina. Essa proteína tem quatro sítios para a ligação do cálcio, e quando três ou quatro desses locais se ligaram ao cálcio, a calmodulina altera sua forma e inicia múltiplos efeitos dentro da célula, incluindo ativação ou inibição de proteinocinases. A ativação das proteinocinases dependentes da calmodulina causa, pela fosforilação, ativação ou inibição de proteínas envolvidas na resposta da célula ao hormônio. Por exemplo, a função específica da calmodulina é a de ativar a cadeia leve da miosinocinase, que atua diretamente sobre a miosina do músculo liso, causando contração do músculo liso. A concentração normal de íons cálcio na maioria das células do corpo é de 10“8 a 10“7 mol/L, o que não é suficiente para ativar o sistema da calmodulina. Mas quando a concentração do íon cálcio se eleva para 10“6 a IO-5 mol/L, ocorre ligação suficiente para causar todas as ações intracelulares da calmodulina. Essa é quase exatamente a mesma quantidade de alteração do íon cálcio exigida no músculo esquelético para ativar a troponina C, o que causa contração do músculo esquelético, como explicado no Capítulo 7. É interessante que a troponina C é semelhante à calmodulina, em função e estrutura proteica.Hormônios Que Atuam Principalmente sobre a Maquinaria Genética da Célula Hormônios Esteroides Aumentam a Síntese Proteica Outro meio pelo qual os hormônios atuam — especificamente, os hormônios esteroides, secretados pelo córtex adrenal, ovários e testículos — é causando a síntese de proteínas nas células-alvo. Essas proteínas, então, funcionam como enzimas, proteínas de transporte ou proteínas estruturais, que, por sua vez, exercem outras funções nas células. A sequência de eventos na função dos esteroides é essencialmente a seguinte: 1. O hormônio esteroide se difunde pela membrana celular e entra no citoplasma da célula, onde se liga a proteína receptora específica. 2. A proteína receptora-hormônio combinados, então, se difunde ou é transmitida para o núcleo. 3. A combinação se liga a pontos específicos nos filamentos de DNA nos cromossomos, o que ativa o processo de transcrição de genes específicos para formar RNAm. 4. O RNAm se difunde para o citoplasma, onde promove o processo de tradução nos ribossomos, para formar novas proteínas. Para dar um exemplo, a aldosterona, um dos hormônios secretados pelo córtex adrenal, entra no citoplasma das células tubulares renais, que contêm proteína específica, frequentemente chamada de receptor mineralocorti- coide. Portanto, nessas células, segue-se a sequência dos eventos citados antes. Depois de cerca de 45 minutos, a proteína começa a aparecer nas células tubulares renais e a promover reabsorção de sódio dos túbulos e secreção de potássio para os túbulos. Desse modo, a ação completa do hormônio esteroide demora, caracteristicamente, pelo menos 45 minutos — até várias horas ou, mesmo, dias. Isso contrasta acentuadamente com a ação quase instantânea de alguns dos peptídeos e hormônios derivados de aminoácidos, como a vasopressina e a norepinefrina. Hormônios da Tireoide Aumentam a Transcrição Genética no Núcleo das Células Os hormônios da tireoide, tiroxina e tri-iodotironina, causam aumento da transcrição por genes específicos no núcleo. Para isso, esses hormônios primeiro se ligam diretamente às proteínas do receptor no próprio núcleo; esses receptores são fatores de transcrição ativados, localizados no complexo cromossômico e, talvez, controlem a função dos promotores genéticos, como explicado no Capítulo 3. Duas características importantes da função dos hormônios da tireoide no núcleo são as seguintes: 1. Eles ativam os mecanismos genéticos para a formação de muitos tipos de proteínas intracelulares — provavelmente 100 ou mais. Muitas dessas são enzimas que promovem aumento da atividade metabólica intracelular, virtualmente, em todas as células do corpo. 2. Uma vez ligados aos receptores intranucleares, os hormônios da tireoide podem continuar a expressar suas funções de controle por dias ou até semanas. Referência: Guyton Objetivo 5: Caracterizar os processos de regulação hormonal, descrevendo os mecanismos de retroalimentação e feedback positivo e negativo: Início da Secreção de Hormônios após um Estímulo e Duração de Ação de Diferentes Hormônios. Alguns hormônios, como a norepinefrina e a epinefrina, são secretados em segundos, após a glândula ser estimulada e podem desenvolver ação completa dentro de alguns segundos a minutos; as ações de outros hormônios, como a tiroxina ou o hormônio do crescimento, podem exigir meses para ter seu efeito completo. Desse modo, cada um dos diferentes hormônios tem suas próprias características para início e duração da ação — cada um é moldado para realizar sua função de controle específica. Concentrações de Hormônios no Sangue Circulante e Intensidade de Secreção Hormonal. As concentrações de hormônios necessárias para controlar a maioria das funções metabólicas e endócrinas são incrivelmente pequenas. Suas concentrações no sangue variam de não mais que 1 picograma (que é o milionésimo de um milionésimo de grama), em cada mililitro de sangue até, no máximo, alguns microgramas (alguns milionésimos de grama) por mililitro de sangue. Semelhantemente, as intensidades de secreção dos vários hormônios são extremamente pequenas, em geral, medidas em microgramas ou miligramas por dia. Veremos, ainda neste capítulo, que existem mecanismos muito especializados nos tecidos-alvo, que permitem que até quantidades diminutas de hormônios exerçam potente controle sobre os sistemas fisiológicos. Controle por Feedback da Secreção Hormonal O Feedback Negativo Impede a Hiperatividade dos Sistemas Hormonais. Embora as concentrações plasmáticas de muitos hormônios flutuem em resposta a vários estímulos que ocorrem durante todo o dia, todos os hormônios estudados até aqui parecem ser estritamente controlados. Na maioria dos casos, esse controle é exercido por mecanismos de feedback negativo que asseguram o nível apropriado de atividade hormonal no tecido-alvo. Depois que o estímulo causa liberação do hormônio, condições ou produtos decorrentes da ação do hormônio tendem a suprimir sua liberação adicional. Em outras palavras, o hormônio (ou um de seus produtos) exerce efeito de feedback negativo, para impedir a hipersecreção do hormônio ou a hiperatividade no tecido-alvo. A variável controlada não costuma ser a secreção do próprio hormônio, mas o grau de atividade no tecido- alvo. Portanto, somente quando a atividade no tecido- alvo se eleva até nível apropriado, os sinais de feedback para a glândula endócrina serão suficientemente potentes para lentificar a secreção do hormônio. A regulação dos hormônios por feedback pode ocorrer em todos os níveis, incluindo a transcrição gênica e as etapas de tradução envolvidas na síntese de hormônios e etapas envolvidas no processamento de hormônios ou na liberação dos hormônios armazenados. Surtos de Secreção Hormonal Podem Ocorrer com Feedback Positivo. Em alguns casos, ocorre feedback positivo quando a ação biológica do hormônio causa sua secreção adicional. Exemplo é o surto de secreção de hormônio luteinizante (LH) que ocorre em decorrência do efeito estimulatório do estrogênio sobre a hipófise anterior, antes da ovulação. O LH secretado, então, atua sobre os ovários, estimulando a secreção adicional de estrogênio o que, por sua vez, causa mais secreção de LH. Finalmente, o LH atinge a concentração apropriada e é, então, exercido controle típico por feedback negativo da secreção do hormônio. Ocorrem Variações Cíclicas na Liberação do Hormônio. Existem variações periódicas da liberação do hormônio, sobrepostas ao controle por feedback negativo e positivo da secreção hormonal, e elas são influenciadas por alterações sazonais, várias etapas do desenvolvimento e do envelhecimento, ciclo circadiano (diário) e sono. Por exemplo, a secreção do hormônio do crescimento aumenta, acentuadamente, durante o período inicial do sono, mas se reduz durante os estágios posteriores. Em muitos casos, essas variações cíclicas da secreção hormonal se devem às alterações da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberação dos hormônios. Referência: Guyton. Objetivo 6: Diferenciar hiper e hipotireoidismo: HIPERTIREOIDISMO / TIREOTOXICOSE: Hipertireoidismo se refere ao aumento da produção de hormônios pela tireoide e tireotoxicose refere-se ao quadro clínico decorrente da exposição dos tecidos-alvo ao excesso de hormâonios tireoidianos (seja por dano, hiperfunção da glândula ou por ingestão de HT). Somente em raras ocasiões o hipertireoidismo não leva à tireotoxicose, como no caso da resistência aos hormônios tireoidianos, em que os tecidos-alvo não são capazes de responder ao seu estímulo. Tal como o hipotireoidismo, o hipertireoidismo também pode ser subdividido em declarado (ocorre aumento das concentraçõesdos HT e supressão do TSH ) e subclínico (concentração suprimida de TSH com valores normais de HT, na ausência de doença hipofisária ou hipotalâmica). Tal como o hipotireoidismo, o hipertireoidismo também pode ser subdividido em declarado (ocorre aumento das concentrações dos HT e supressão do TSH ) e subclínico (concentração suprimida de TSH com valores normais de HT, na ausência de doença hipofisária ou hipotalâmica). Estudos de prevalência demonstram que a presença de hipertireoidismo situa-se em torno de 2 a 3% das mulheres e 0,2% dos homens. Didaticamente as causas de tireotoxicose podem ser divididas em dois grandes grupos: 1) endógenas –aumento da produção hormonal pela tireoide, ou da destruição do tecido tireoidiano por processo inflamatório, com a liberação do HT na corrente sanguínea; 2) exógenas – relacionadas ao uso de certas medicações. A maioria dos casos de tireotoxicose por hipertireoidismo pertence a três etiologias principais: doença de Graves, bócio multinodular e adenoma tóxico, com uma pequena contribuição das tireoidites. A principal causa de hipertireoidismo é a doença de Graves (60 a 80% dos casos), caracterizando-se por ser uma disfunção autoimune causada pela existência de anticorpos IgG estimuladores do receptor do TSH, que mimetizam o efeito da tireotrofina produzida pela hipófise, estimulando o aumento de volume e a função da tireoide. Além de sua característica clássica (hipertireoidismo), a doença de Graves frequentemente está associada à orbitopatia autoimune infiltrativa (orbitopatia de Graves) e mais raramente, à dermopatia ou mixedema pré-tibial (15). Alguns autores relatam a possibilidade de estímulos ambientais (eventos estressantes de vida, infecções virais) poderem desencadear a produção dos anticorpos pelo organismo. Vale salientar que o termo “doença de Graves” e hipertireoidismo não são sinônimos, pois, alguns pacientes apresentam manifestações oculares sem hipertireoidismo e, conforme já explicitado, existem outras causas de hipertireoidismo que não a doença de Graves. O bócio multinodular tóxico é a segunda causa mais comum de hipertireoidismo, manifestando-se pela presença de um ou mais nódulos autônomos hiperfuncionantes. Há produção de HT pelas células foliculares independente da regulação do TSH . A evolução de um bócio difuso para um bócio multinodular atóxico e deste para um bócio multinodular tóxico é gradual e depende em grande parte da quantidade diária de iodo ingerido na dieta (em áreas carentes de iodo, chega a ser 10 vezes mais comum). Acomete mais indivíduos acima de 60 anos e mulheres. O adenoma tóxico causa hipertireoidismo por mecanismo semelhante ao do bócio multinodular. A diferença é que no bócio multinodular tóxico as alterações genéticas são na maioria indeterminadas, enquanto que no adenoma tóxico o crescimento e a diferenciação celular das células foliculares são secundários a uma mutação no gene que expressa o receptor de TSH. Sua prevalência aumenta com a idade, também é mais comum em mulheres e apresenta maior prevalência em áreas com carência de iodo alimentar. Outras causas são aquelas induzidas por drogas, sendo a de maior importância, pela frequência de seu uso, a amiodarona. Aproximadamente 37% da estrutura química deste antiarrítmico é composta por iodo, portanto, ao redor de 3% dos pacientes que usam este fármaco podem se tornar hipertireoideos, basicamente por meio de dois mecanismos: a) o excesso de iodo da amiodarona induz a síntese de HT, especialmente em pacientes com uma doença subjacente da tireoide (p. ex., doença de Graves ou bócio uni ou multinodular tóxico latente); b) ação tóxica direta da amiodarona, levando à destruição das células foliculares e consequentemente liberação de HT na circulação. HIPOTIREOIDISMO: Mundialmente, o principal distúrbio da tireoide é o bócio endêmico (ou bócio carencial), contudo, a principal disfunção hormonal tireoidiana é o hipotireoidismo primário, que se caracteriza pela diminuição da produção e secreção dos hormônios tireoidianos (HT). O hipotireoidismo é uma doença comum, afeta mais as mulheres do que os homens e torna-se mais frequente com o avançar da idade. De maneira geral, as causas de hipotireoidismo podem ser classificadas de acordo com a origem: hipotireoidismo primário, quando a disfunção tem origem na própria tireoide; Subclínico (falência da glândula é mínima e ocorre elevação discreta do TSH) e Declarado (existe uma diminuição mais acentuada da produção hormonal pela tireoide, com consequente redução dos HT e elevação do TSH). hipotireoidismo secundário, quando a etiologia é hipofisária, levando a uma diminuição na secreção do TSH; hipotireoidismo terciário, quando houver qualquer alteração na secreção do Hormônio Liberador de Tireotrofina (TRH). As duas últimas condições costumam ser agrupadas em hipotireoidismo central e respondem por menos de 5 % dos casos. O hipotireoidismo pode ter diversas causas, sendo a tireoidite de Hashimoto / crônica autoimune, a etiologia mais comum em adultos residentes em áreas suficientes em iodo. É uma doença autoimune tendo como alvo a glândula tireoide. Apresenta algumas peculiaridades como: susceptibilidade genética, intenso infiltrado inflamatório linfo-monocitário do parênquima tireoidiano e presença de autoanticorpos dirigidos contra antígenos tireoidianos, principalmente a tireoglobulina (Tg), a peroxidase (TPO) e o receptor de TSH. Outros tipos de tireoidites autoimunes, como a tireoidite pós-parto (também conhecida como tireoidite linfocí- tica) e a tireoidite de De Quervain (ou tireoidite subaguda) podem resultar em um estado transitório de hipotireoidismo (cerca de 1 ano), tipicamente precedido de um período de tireotoxicose, pela destruição dos folículos tireoidianos e consequente liberação de HT. A tireoidite pós-parto é a mais comum, chegando a afetar cerca de 5 a 7 por cento das puérperas nos primeiros meses pós-parto. Quanto à tireoidite subaguda, é a principal causa de dor na glândula, devido ao processo inflamatório que se instala (acredita-se que o gatilho seja uma infecção viral de vias aéreas superiores). Ambas possuem ótimo prognóstico, evoluindo para o estado de eutireoidismo em 75 a 85% dos casos (4). A ingestão de alguns medicamentos como lítio e amiodarona ou alimentos que contenham iodo podem levar a quadros de hipotireoidismo transitório ou até mesmo permanente, mormente em indivíduos suscetíveis (moradores de países com maiores concentrações de iodo alimentar, portadores de doença autoimune da tireoide ou aqueles que tenham sido submetidos a radioiodoterapia). Acredita-se que tal mecanismo se dê pela inibição, tanto da síntese, quanto da excreção do hormônio tireoidiano por esses indutores.Também, o interferon ou as interleucinas, utilizadas no tratamento de indivíduos com hepatite viral (B e C) e tumores malignos, podem causar hipotireoidismo via indução de autoanticorpos contra a tireoide. Referência: “Principais distúrbios tireoidianos e suas abordagens na atenção primária à saúde”, de Anderson Soares da Silva et al. Objetivo 7: Definir: EXAME: CINTILOGRAFIA DA TIREÓIDE COM CAPTAÇÃO PREPARO: - Para todas as idades, jejum mínimo necessário de 4 horas. - É necessário aguardar 21 dias para marcar a cintilografia caso tenha ingerido substâncias que contenham iodo ou interfiram na função tireoideana (alimentação, medicação, cosméticos) ou realizado exames ou procedimentos com contraste iodado ou substâncias iodadas, como urografia excretora, tomografia computadorizada com contraste iodado, colposcopia, cateterismo cardíaco, angiografia de olhos com indocianina verde, etc. e punção de nódulo de tiróide guiada ou não por ultra-som.- Devem ser apresentados resultados anteriores, sobretudo ultra-sonografias de pescoço dos últimos três meses, se houver. - Ao agendar o exame, é necessário informar os nomes de medicações e de anti-sépticos usados nos últimos 90 dias, para que sejam verificados os prazos de suspensão. → Como é feito o exame: Este exame é realizado em 2 dias consecutivos: 1º –- No primeiro dia, o cliente recebe o radiotraçador por via oral, é liberado em seguida e retorna a clínica 2hs após para fazer a captação (o paciente é posicionado sentado em frente a um detector de radiação para a contagem da captação cervical por cerca de 2 minutos). 2º – No dia seguinte, em horário determinado na véspera (após 24hs da ingestão da dose), o cliente retorna a clínica para fazer a captação e as imagens que duram cerca de 20min. Referência: http://imeb.com.br/arquivos/file/ ESCALA DE PALIDEZ: Ao exame físico, a palidez funciona como indicador8 , devendo ser avaliada em locais como cristas palmares, leitos ungueais e mucosas, uma vez que nestas áreas, os vasos encontramse próximos à superfície3 . Essa manifestação semiológica da anemia pode ser verificada pela inspeção, sob a forma de descoramento ou palidez cutâneo-mucosa. Quando presente, o descoramento deve ser quantificado em escala de uma a quatro cruzes (+/4, ++/4, +++/4 e ++++/4), sendo que o número de cruzes aumenta proporcionalmente à palidez. Referência: “Avaliação clínica de palidez estratificada em cruzes: concordância entre observadores e comparação com níveis séricos de hemoglobina”, de Rosemeri Maurici da Silva, Laura Bittencourt, Thiago Mamôru Sakae. CREATININA SÉRICA A creatinina é um composto orgânico nitrogenado e não-protéico formado a partir da desidratação da creatina. A creatina é sintetizada nos rins, fígado e pâncreas e transportada para outros órgãos como músculo e cérebro, onde é fosforilada a fosfocreatina, através de reação catalisada pela creatina quinase. A interconversão de fosfocreatina e creatina é uma característica particular do processo metabólico da contração muscular. Uma parte da creatina livre no músculo não participa desta reação e é convertida espontaneamente em creatinina. A cada dia, 1 a 2% da creatina dos músculos é convertida em creatinina. Como a quantidade de creatinina endógena produzida é proporcional à massa muscular, sua produção varia com o sexo e a idade da pessoa. O homem não obeso excreta em torno de 1,5 g/dia e a mulher 1,2 g/dia. A excreção diária pode ser 10 a 30% maior como resultado da ingesta de creatina e creatinina presentes em carnes. De modo geral, a ingesta diária produz pequenas variações na excreção da creatinina de um determinado indivíduo. Assim, a taxa de excreção em um indivíduo, na ausência de doença renal, é relativamente constante e paralela à produção endógena. Os fatores de variação na excreção da creatinina em indivíduos sadios são, principalmente, idade, sexo e massa muscular corporal. Os coeficientes de variação biológica média intraindividual e intragrupo da creatinina plasmática, da excreção de creatinina urinária e da depuração de creatinina encontram-se na tabela abaixo: Uma vez que a creatinina produzida endogenamente, é liberada nos fluidos corporais a uma taxa constante e os valores plasmáticos são mantidos em limites estreitos, ela é largamente utilizada para a determinação da eficiência da função renal, especialmente da taxa de filtração glomerular. Entretanto, uma pequena quantidade de creatinina presente na urina (7-10%) é decorrente da secreção tubular. Como resultado, a depuração da creatinina, quando medida por um método exato, é aproximadamente 7% maior que a depuração da inulina (método de referência). Esta diferença é menor quando o método para dosagem de creatinina é menos específico. Devido às facilidades operacionais e de custo, a depuração da creatinina tem sido usada como indicador da função renal através do cálculo de depuração (“clearance”) da creatinina plasmática. De um modo geral, a monitoração da depuração da creatinina é eficaz até o ponto em que o paciente tenha perdido metade a dois terços da capacidade renal. A partir desse ponto, aconselha-se utilizar marcadores radioisotópicos. Teste de Depuração da creatinina A maior parte da informação clínico-laboratorial utilizada para a determinação da função renal é derivada ou relacionada com a medição da depuração de alguma substância pelos rins. A depuração de uma substância é definida como a quantidade de sangue ou plasma completamente liberada desta substância, por unidade de tempo, através da filtração renal. O teste de depuração da creatinina é realizado com medição da creatinina em uma amostra de urina colhida em um tempo estabelecido e também em uma amostra de sangue colhida no período de colheita da amostra de urina. Referência: http://www.farmac.com.br/downloads/infotec/Infotec_Depuracao_da_Creatinina1.pdf
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