ERITROPOESE E ESTIMULADORES DE PRECURSORES

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Abordagem das doenças hematológicas
Última revisão: 19/01/2012
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David C. Dale, MD, FACP
Professor of Medicine, University of Washington School of Medicine
 
 
Artigo original: Dale DC. Approach to hematologic disorders. ACP Medicine. 2008;1-10.
[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]
Tradução: Soraya Imon de Oliveira
Revisão Técnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti
 
 
A hematologia lida com as funções normais e os distúrbios dos elementos formados presentes no sangue (ou seja, eritrócitos, leucócitos e plaquetas), bem como os fatores que governam a hemostasia. O sangue sustenta a vida ao transportar oxigênio e nutrientes essenciais, remover resíduos e distribuir fatores humorais e celulares necessários às defesas do hospedeiro. Plaquetas e fatores de coagulação, aliados às células endoteliais vasculares, mantêm a integridade desse sistema. Alguns distúrbios hematológicos bastante comuns, como anemia, leucocitose e sangramento, ocorrem secundariamente a infecções e doenças inflamatórias, nutricionais e malignas. Outros distúrbios, como malignidades hematológicas, são bem menos comuns. O presente capítulo trata dos princípios gerais que permitem compreender o sistema hematopoiético [para ter acesso a uma descrição mais detalhada da patofisiologia de doenças hematológicas específicas e de seus respectivos tratamentos, consultar os demais capítulos da seção de Hematologia].
 
Hematopoiese
A hematopoiese tem início no saco vitelínico fetal e, mais tarde, passa a ocorrer de modo predominante no fígado e no baço.1 Estudos recentes demonstraram que, nesses tecidos, há desenvolvimento de ilhas de hematopoiese a partir de hemangioblastos – progenitores comuns das células hematopoiéticas e endoteliais.2 Essas ilhas, então, evoluem conforme a medula se transforma no sítio primário de formação de células sanguíneas, em torno do sétimo mês de desenvolvimento fetal. Exceto em caso de dano severo, como se observa na mielofibrose ou na lesão causada por radiação, a medula óssea continua sendo o sítio de formação de células sanguíneas ao longo de toda a vida do indivíduo. Durante a infância, uma hematopoiese ativa é observada nos espaços medulares do esqueleto axial central (costelas, vértebras e pelve) e nos membros, estendendo-se para pulsos, tornozelos e calota craniana. Com o crescimento e o desenvolvimento normal, a hematopoiese deixa gradualmente a periferia. Todavia, essa mudança é reversível. Mediante estimulação intensiva, é possível que a medula sofra extensão distal, como se observa nas anemias hemolíticas severas, na administração prolongada de fatores de crescimento hematopoiéticos e nas malignidades hematológicas. O termo “hematopoiese medular” refere-se à produção de células sanguíneas na medula óssea. O termo “hematopoiese extramedular” aponta uma produção de células sanguíneas que ocorre fora da medula, no baço e no fígado, entre outros locais.
 
Organização dos tecidos hematopoiéticos
Em seu estado normal, o espaço medular no qual as células hematopoiéticas se desenvolvem contém numerosos adipócitos e é ricamente vascularizado [ver Figura 1].3 Células endoteliais vasculares, fibroblastos medulares e células estromais são fontes importantes das proteínas de matriz que constituem a estrutura do espaço medular. Essas células também produzem fatores de crescimento hematopoiético e quimiocinas que regulam a produção de células sanguíneas.4 As células endoteliais vasculares também atuam como uma importante barreira, mantendo as células imaturas na medula e permitindo a entrada dos elementos hematopoiéticos maduros no sangue. Os adipócitos abundantes podem influenciar a hematopoiese ao servirem de fonte energética localizada, sintetizarem fatores de crescimento e afetarem o metabolismo de androgênios e estrogênios.5 Os macrófagos medulares removem as células degeneradas ou apoptóticas e depuram o sangue que entra na medula, eliminando os materiais estranhos nele encontrados. Os osteoblastos e osteoclastos mantêm e remodelam o osso esponjoso circundante e a treliça calcificada que, por sua vez, confere o aspecto de linhas cruzadas ao espaço medular.3
O timo, os linfonodos, o tecido linfático associado a mucosas e o baço exercem múltiplas funções hematopoiéticas. No início do desenvolvimento, estes são os principais sítios de hematopoiese. Na vida adulta, passam a ser principalmente sítios de desenvolvimento de linfócitos, processamento de antígenos, desenvolvimento de células T efetoras e produção de anticorpos [ver seção Imunologia]. Na leucemia e nos distúrbios mieloproliferativos, o tamanho e a arquitetura celular desses tecidos são desorganizados, acarretando muitas das manifestações clínicas associadas a tais distúrbios [ver Leucemia aguda e Leucemia mielógena crônica e outros distúrbios linfoproliferativos].
 
 
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Figura 1. Arquitetura da medula óssea mostrando os vários tipos celulares.
 
Células-tronco hematopoiéticas
Todas as células do sistema hematopoiético são derivadas de células precursoras comuns – as células-tronco hematopoiéticas. É difícil identificar essas células, em parte porque normalmente representam apenas 0,05% das células medulares. A autorrenovação mantém essa população a um nível constante. Atualmente, entre outras técnicas especializadas, é possível isolar as células-tronco das demais células medulares utilizando anticorpos monoclonais capazes de reconhecer moléculas de superfície celular específicas, expressas de modo seletivo nas células hematopoiéticas em desenvolvimento. Com esses métodos, descobriu-se que células-tronco hematopoiéticas bastante primitivas são positivas para c-kit e thy-1, porém negativas para CD34, CD38, CD33 e HLA-DR. Para fins clínicos, as populações de células progenitoras CD34+, que contêm células-tronco e algumas células mais maduras, são utilizadas com frequência em transplantes de células-tronco hematopoiéticas [ver Transplante de células-tronco hematopoiéticas].
As células-tronco originam células-filhas que, por sua vez, sofrem diferenciação irreversível em várias linhagens de células hematopoiéticas [ver Figura 2]. Diversos aspectos das etapas iniciais desse processo de diferenciação ainda precisam ser mais bem esclarecidos. Todavia, em relação as etapas subsequentes de transformação nas diferentes linhagens, a diferenciação, a maturação e a liberação das células no sangue passam a ser controladas por fatores de crescimento hematopoiéticos bem definidos. Nas primeiras fases da diferenciação, os papéis regulatórios exercidos por esses fatores de crescimento se sobrepõem. Na fase mais tardia do desenvolvimento, alguns fatores de crescimento são linhagem-específicos, ou seja, governam a maturação e o desenvolvimento de linhagens únicas. Os fatores linhagem-específicos mais bem caracterizados são eritropoietina (EPO; eritrócitos), trombopoietina (TPO; plaquetas), fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF; neutrófilos) e o fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF; monócitos).
 
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Figura 2. Padrão de desenvolvimento de vários tipos de células sanguíneas na medula óssea.
BFU-E = burst-forming unit-erythroid (unidade formadora de explosão eritroide); CFU-GM = colony-forming unit-granulocyte-macrophage (unidade formadora de colônia de granulócito-macrófago); CFU-mega = colony-forming unit-megakaryocyte (unidade formadora de colônia de megacariócito); EPO = eritropoietina; EPOR = componente de superfície do receptor da EPO; FLT-3L = fms-like tyrosine kinase 3 ligand (ligante de tirosina quinase 3 fms-símile); G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor (fator estimulador de colônias de granulócitos); GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (fator estimulador de colôniasde granulócitos-macrófagos); IL = interleucina; M-CSF = macrophage colony-stimulating factor (fator estimulador de colônias de macrófagos); TPO = trombopoietina; SCF = stem cell factor (fator da célula-tronco).
 
Fatores de crescimento hematopoiéticos
Os fatores de crescimento hematopoiéticos, também referidos como citocinas hematopoiéticas, constituem uma família de glicoproteínas produzidas na medula óssea por células endoteliais, células estromais, fibroblastos, macrófagos e linfócitos. Também são produzidos em sítios distantes, a partir dos quais são transportados para a medula por meio do sangue [ver Tabela 1]. A nomenclatura atribuída a esses fatores é algo confusa. A EPO e a TPO têm seus nomes parcialmente derivados da palavra grega “poiesis”, que significa “fazer, criar, fabricar”. Os fatores estimuladores de colônias (colony-stimulating factor - CSF) foram reconhecidos primeiramente por causa de sua capacidade de estimular as células hematopoiéticas prematuras a crescerem em agrupamentos e colônias amplas em sistemas de cultura de tecidos. O termo interleucina (IL) denota os fatores produzidos por leucócitos e que afetam outros leucócitos. Trata-se de uma grande família de fatores que governam predominantemente a linfocitopoiese, contudo, vários de seus membros também exercem amplos efeitos sobre outras linhagens. A descoberta de novos fatores de crescimento e das consequências biológicas das deficiências ou excessos desses fatores continua a evoluir rapidamente.
 
Tabela 1. Fatores de crescimento hematopoiéticos.
	Fator
	Outros nomes
	Célula-fonte
	Localização cromossômica
	Função
	EPO
	Eritropoietina
	Células justaglomerulares
	7q
	Estimula a formação de eritrócitos e a liberação a partir da medula
	TPO
	Trombopoietina; fator de crescimento e desenvolvimento de megacariócitos (MGDF)
	Hepatócitos, células renais e endoteliais, fibroblastos
	3q27
	Estimula a proliferação de megacariócitos e a formação de plaquetas
	G-CSF
	Fator estimulador de colônias de granulócitos; filgrastim; lenograstim
	Células endoteliais, monócitos e fibroblastos
	17q11.2-q21
	Estimula a formação e função de neutrófilos
	GM-CSF
	Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
	Células T, monócitos, fibroblastos
	5q23-q31
	Estimula a formação e função de neutrófilos, monócitos e eosinófilos
	M-CSF
	Fator estimulador de colônias de macrófagos; fator estimulador de colônias-1 (CSF-1)
	Células endoteliais, macrófagos e fibroblastos
	5q33.1
	Estimula a formação e função de monócitos
	IL-1a e IL-1ß
	Interleucina-1a e -1ß, hemopoietina pirógena endógena-1
	Monócitos, queratinócitos, células endoteliais
	2q13
	Proliferação de células T e B, bem como de outras células; induz febre e catabolismo
	IL-2
	Fator de crescimento da célula T
	Células T (CD4+, CD8+), linfócitos grandes granulares (células natural killer ou NK)
	4q
	Proliferação de células T; efeitos antitumoral e antimicrobiano
	IL-3
	Fator estimulador de múltiplas colônias; fator de crescimento do mastócito
	Células T ativadas; linfócitos grandes granulares (células NK )
	5q23-q31
	Proliferação de células hematopoiéticas prematuras
	IL-4
	Fator de crescimento da célula B; fator de crescimento da célula T; fator de crescimento do mastócito II
	Células T
	5q23-q31
	Proliferação de células B e T; aumenta as atividades citotóxicas
	IL-5
	Fator de diferenciação do eosinófilo; fator estimulador de colônias de eosinófilos
	Células T
	5q23.3-q32
	Estimula a formação de eosinófilos; estimula as funções das células T e B
	IL-6
	Fator estimulador da célula B II; fator estimulador do hepatócito
	Monócitos, células tumorais, células T e B, fibroblastos e células endoteliais
	7p
	Estimula e inibe o crescimento cellular; promove diferenciação das células B
	IL-7
	Linfopoietina 1; fator de crescimento da célula pré-B
	Tecidos linfoides e linhagens celulares
	8q12-q13
	Fator de crescimento para células T e B
	IL-11
	Fator estimulador de plasmacitoma
	Fibroblastos, trofoblastos, linhagens de células cancerosas
	19q13.3-q13.4
	Estimula a proliferação de células hematopoiéticas prematuras; induz a síntese de proteínas de fase aguda
	IL-12
	Fator estimulador da célula natural Killer
	Macrófagos, células B
	5q31-q33; 3p12-q13.2
	Estimula a expansão de células T e interferon-gama; atuando em sinergia, promove proliferação de células hematopoiéticas prematuras
	LIF
	Fator inibidor da leucemia
	Monócitos e linfócitos; células estromais
	22q
	Estimula a diferenciação das células hematopoiéticas
	SCF
	Fator da célula-tronco; ligante de kit; fator steel
	Células endoteliais, hepatócitos
	4q11-q20
	Estimula a proliferação de células hematopoiéticas prematuras e de mastócitos
	FLT-3-ligante
	Ligante de tirosina quinase 3 fms-símile; STK-1
	Células T, células estromais e fibroblastos
	19q13.3
	Estimula a diferenciação das células hematopoiéticas prematuras; aumento o número de células dendríticas sanguíneas
 
As células hematopoiéticas apresentam padrões distintivos de expressão dos receptores de fatores de crescimento, sendo que tais padrões evoluem à medida que as células se diferenciam [ver Figura 2]. Cada fator de crescimento se liga apenas ao seu receptor específico.6,7Atualmente, sabe-se que alguns fatores de crescimento compartilham componentes de seus receptores (p. ex., IL-3, IL-5 e fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos [CSF-GM] compartilham uma cadeia ß de seus receptores). A especificidade é conferida por outros componentes únicos ou exclusivos do receptor. A ligação do ligante ao receptor provoca uma alteração conformacional, ativa quinases intracelulares e, por fim, desencadeia a proliferação celular.8,9 Essas vias já estão bem definidas para alguns fatores de crescimento, mas continuam obscuras para outros [ver Figura 3].
Os fatores de crescimento hematopoiético não só estimulam a proliferação celular como também prolongam a sobrevida celular – ou seja, apresentam ação antiapoptótica.10 Em algumas linhagens, como a neutrofílica e a macrofágica, os receptores de fatores de crescimento são encontrados apenas nas células totalmente maduras. A exposição aos fatores de crescimento condiciona essas células, tornando-as mais responsivas a bactérias e outros agentes estimuladores de sua atividade metabólica. Assim, para as células da linhagem neutrofílica, os fatores de crescimento G-CSF e GM-CSF podem estimular a proliferação de células hematopoiéticas prematuras, aumentar o número de células produzidas pela medula, prolongar o tempo de sobrevida dessas células e intensificar as funções celulares.11
 
 
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Figura 3. Modelo ilustrando o modo como a interação dos fatores de crescimento hematopoiéticos com seus receptores inicia a proliferação celular.
EPO = eritropoietina; JAK2 = Janus kinase 2; SH2 = Src homology-2 (região homóloga ao Src-2); STAT5 = signal transducer and activator of transcription-5 (transdutor de sinal e ativador da transcrição-5).
 
Eritropoietina
As células peritubulares intersticiais localizadas no córtex interno e na medula externa do rim constituem o sítio primário de produção da EPO.12 Em resposta à hipóxia, há um aumento da transcrição do gene da EPO nessas células, com consequente aumento da secreção de EPO. A proteína, então, é transportada pelo sangue até a medula, onde estimula a eritropoiese. Na insuficiência renal, a produção de EPO é severamente comprometida. Nas infecções e em diversas condições inflamatórias, a resposta de EPO está atenuada e os níveis da proteína, baixos.13
A EPO é uma proteína glicosilada, que modula a eritropoiese ao atuar em várias etapas do desenvolvimento das hemácias. As células eritroides mais primitivas identificáveis – as células da unidade formadora de explosão eritroide (BFU-E) – são relativamente insensíveis à EPO. Ao contrário, as células mais maduras – células da unidade formadora de colônias eritroides (CFU-E)– são bastante sensíveis. O tratamento com EPO prolonga a sobrevida dos precursores eritroides, encurta o intervalo entre as divisões celulares e aumenta o número de células produzidas a partir de precursores individuais.14
A eritropoietina pode ser administrada por via endovenosa (IV) ou subcutânea (SC), para tratamento de anemia decorrente da produção endógena inadequada de EPO.15,16 A efetividade do tratamento é máxima quando a medula conta com um suprimento generoso de ferro e outros nutrientes, como cobalamina e ácido fólico.17 Para pacientes com insuficiência renal, que apresentam níveis significativamente baixos de EPO, a dose inicial de EPO é 50 a 100 unidades/kg por via SC, três vezes por semana. O efeito imediato mais facilmente monitorável do aumento dos níveis endógenos ou exógenos de EPO é um aumento da contagem sanguínea de reticulócitos. Normalmente, à medida que os precursores de hemácias amadurecem, as células liberam seus núcleos durante o estágio de blasto normal. Os reticulócitos resultantes, identificados pela coloração supravital de seus ribossomos residuais, permanecem durante três dias na medula e mais um dia no sangue. A EPO encurta o tempo de trânsito na medula e leva, em poucos dias, ao aumento do número e da proporção de reticulócitos sanguíneos.
Em algumas condições, particularmente nas doenças inflamatórias crônicas, a efetividade da EPO pode ser prevista medindo-se os níveis séricos da proteína por meio de imunoensaio.12,13Esta pode ser uma medida custo-efetiva quando realizada antes do início do tratamento de pacientes com anemia decorrente da supressão da EPO, como é o caso dos pacientes infectados pelo HIV, com câncer e com doenças inflamatórias crônicas. Vários estudos demonstraram que o tratamento à base de EPO diminui o grau de severidade da anemia e melhora a qualidade de vida de pacientes com câncer.18 Para pacientes com anemia secundária ao câncer (importante ver nota abaixo) e aqueles submetidos à quimioterapia, as diretrizes vigentes recomendam o tratamento com EPO nos casos em que os níveis de hemoglobina estejam abaixo de 10 g/dL.19
 
Nota dos editores do MedicinaNET – posteriormente a confecção do original deste texto em 2008, o uso de agentes eritropoiéticos em pacientes com câncer se tornou mais restrito, visto que o seu uso pode aumentar a ocorrência de eventos tromboembólicos e a menor sobrevida se utilizada em situações em que a anemia não for relacionada a quimioterapia. Hoje, parece haver consenso na literatura de que tais agentes não devem ser utilizados quando a anemia não for causada por quimioterapia (possíveis exceções seriam alguns casos de síndrome mielodisplásica de baixo risco e em pacientes com coexistência de insuficiência renal). Já nos pacientes nos quais a anemia foi causada pelo tratamento quimioterápico não há consenso, mas a terapia eritropoiética é uma opção em pacientes com níveis de hemoglobina abaixo de 10g/dL.
(Fonte: American Society of Clinical Oncology-American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer. Journal of Clinical Oncology, November 20, 2010 vol. 28 no.33 4996-5010).
 
Trombopoietina
O desenvolvimento dos megacariócitos a partir das células-tronco hematopoiéticas e o nível de plaquetas no sangue são dois eventos controlados pela TPO.20 Essa proteína é fabricada primariamente no fígado e é estruturalmente semelhante à EPO. Entretanto, a TPO exerce efeitos biológicos mais amplos do que os da EPO, estimulando a proliferação e a liberação de células-tronco hematopoiéticas a partir da medula óssea, bem como prolongando a sobrevida dessas células.24 A TPO sinaliza por meio de seu receptor específico, denominado cMpL e expresso nas células hematopoiéticas. Os níveis plasmáticos de TPO são inversamente proporcionais à contagem de plaquetas sanguíneas. Deficiências de TPO causam trombocitopenia, enquanto o excesso provoca trombocitose. A TPO humana recombinante, assim como as moléculas correlatas que também ativam o cMpL, estão sendo estudadas quanto ao uso no tratamento da trombocitopenia de causas diversas. A TPO ainda não foi aprovada para uso clínico.
 
Fator estimulador de colônias de granulócitos
O G-CSF é uma proteína glicosilada produzida por monócitos, macrófagos, fibroblastos, células estromais e células endoteliais em todo o corpo.21 Sua ação consiste em estimular o crescimento e a diferenciação dos neutrófilos, tanto in vitro como in vivo. Os níveis de G-CSF normalmente são bastante reduzidos ou indetectáveis, contudo aumentam nas infecções bacterianas ou após a administração de endotoxina bacteriana.11 A administração de G-CSF (cuja forma sintetizada é conhecida como filgrastim ou lenograstim) produz um aumento dose-dependente da contagem de neutrófilos sanguíneos em indivíduos sadios. Estudos realizados em animais revelaram que a deficiência de G-CSF causa neutropenia.22 Assim como ocorre com a EPO, a administração de G-CSF acelera o desenvolvimento dos neutrófilos na medula óssea, de modo que o deslocamento dessas células da medula para o sangue ocorre mais cedo do que normal.23
O G-CSF é utilizado primariamente na prevenção da neutropenia severa após a quimioterapia do câncer, para acelerar a recuperação dos neutrófilos após transplantes de medula óssea, na mobilização de células progenitoras hematopoiéticas da medula para o sangue em casos de transplante hematopoiético e no tratamento da neutropenia crônica.24 A dose normal é 5 µg/kg por via SC, diariamente. Doses maiores são empregadas para mobilizar células progenitoras, enquanto doses menores são utilizadas para o tratamento de longa duração de pacientes neutropênicos. Há também uma formulação em que o G-CSF é conjugado ao polietilenoglicol para reduzir a depuração renal e prolongar os efeitos do fármaco. Os efeitos colaterais de qualquer uma das formas de G-CSF são principalmente a dor musculoesquelética e as dores de cabeça durante o período de expansão rápida da medula, logo após o início da terapia. Outros efeitos colaterais em geral são incomuns. Ainda é controverso o uso do G-CSF para tratamento da neutropenia febril induzida pela quimioterapia.25
 
Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
O GM-CSF é uma proteína glicosilada produzida por diversos tipos celulares, entre os quais as células T. Estimula a formação de neutrófilos, monócitos e eosinófilos, podendo ainda intensificar o crescimento de células prematuras de outras linhagens. Em contraste com o G-CSF, os níveis de GM-CSF em geral não aumentam nas infecções nem durante as condições inflamatórias agudas. As deficiências de GM-CSF não causam neutropenia.26 G-CSF e GM-CSF produzem efeitos medulares semelhantes, contudo o GM-CSF é menos potente em induzir o aumento da contagem de neutrófilos sanguíneos.27 Nos Estados Unidos, o uso de GM-CSF (cuja forma sintética é conhecida como sargramostima ou molgramostima) foi aprovado para acelerar a recuperação da medula após a realização de transplantes de medula óssea ou quimioterapia, bem como para mobilizar células progenitoras a partir da medula. A dose habitual de GM-CSF é 250 mg/m2/dia por via SC. Os efeitos adversos dessa proteína incluem dor óssea e musculoesquelética, mialgias e reações no sítio de inoculação.
 
Interleucina 11
A IL-11 (oprelvecina) é uma citocina pleiotrófica expressa e ativa em diversos tecidos. Atua em sinergia com outros fatores de crescimento, como a TPO, para estimular o desenvolvimento de megacariócitos e a formação de plaquetas. O Food and Drug Administration (FDA) aprovou seu uso na prevenção da trombocitopenia severa, bem como para pacientes que necessitam de transfusões plaquetárias após a quimioterapia. A dose comum é 50 mg/kg/dia por via SC. Os efeitos colaterais associados ao uso da IL-11 incluem edema, taquicardia e dispneia.
 
Outros fatores de crescimento
Existem ainda diversos fatores de crescimento hematopoiéticos que apresentam potencial uso clínico. A IL-3 atua na fase inicialda hematopoiese para estimular a proliferação celular. Entretanto, exerce relativamente pouco efeito sobre as contagens de células periféricas. O fator da célula-tronco (SCF) e o ligante de tirosina quinase FMS-símile 3 (FLT-3) são exemplos de outros fatores de atuação precoce. O M-CSF é um fator seletivo para formação de monócitos e macrófagos. A IL-5 é um fator seletivo parecido com o M-CSF, porém atua na geração de eosinófilos.
Presume-se que normalmente a formação de células hematopoiéticas seja governada por combinações de fatores, liberados em cascata, que coordenam de perto o desenvolvimento dessas células. Os detalhes sobre o modo como se dá esse processo, no entanto, ainda são obscuros. Numerosos estudos laboratoriais e clínicos investigaram diversas combinações de fatores, mas o benefício terapêutico proporcionado pelo uso de múltiplos fatores de crescimento ainda precisa ser comprovado.
 
Dinâmica da hematopoiese
Na medula, o desenvolvimento das células sanguíneas ocorre em duas fases: proliferação e maturação. Durante a proliferação celular, os precursores das células sanguíneas normalmente sofrem divisão celular a intervalos de 18 a 24 horas. Na fase de maturação, cessa a divisão celular e características finais são adicionadas antes da liberação das células no sangue. Durante essa fase, os eritrócitos normalmente perdem todo o material nuclear, adquirem o formato bicôncavo e desenvolvem o conteúdo final de enzimas necessárias à manutenção do formato e à resistência contra a ação destrutiva do estresse oxidativo. Normalmente, o desenvolvimento dos eritrócitos a partir dos precursores prematuros demora 7 a 10 dias, contudo esse processo pode ser acelerado pela terapia com eritropoietina. É durante a fase de proliferação que os neutrófilos adquirem a maior parte de seus grânulos (conhecidos como grânulos primários, secundários e terciários), os quais conferem a atividade microbicida neutrofílica.
Durante a maturação, a cromatina nuclear dos neutrófilos sofre condensação, o conteúdo citoplasmático de glicogênio aumenta e são adquiridas as propriedades de superfície que governam a circulação, a adesão e a migração para os tecidos.28 Os neutrófilos atingem o estado totalmente maduro ainda na medula, antes de serem liberados no sangue. Essas células maduras, então, são denominadas neutrófilos medulares de reserva. Em termos quantitativos, esse pool de neutrófilos é substancialmente maior (talvez, cerca de 5 a 10 vezes) do que o suprimento circulante total de neutrófilos. Na situação normal, o desenvolvimento dos neutrófilos sanguíneos a partir dos precursores prematuros demora 10 a 14 dias. Esse processo pode ser acelerado diante de infecções e pelo tratamento com G-CSF ou GM-CSF [ver Distúrbios não malignos dos leucócitos].
As plaquetas se formam a partir da quebra do citoplasma de megacariócitos totalmente maduros, que também derivam de células-tronco hematopoiéticas.20 Os megacariócitos reduplicam a cromatina nuclear na ausência de divisão celular e, como resultado, são produzidas células extremamente grandes. Quando a medula é danificada pela ação de agentes quimioterápicos e após a realização de transplantes hematopoiéticos, os megacariócitos costumam ser as células que se recuperam mais lentamente. Do mesmo modo, a trombocitopenia é frequentemente a última citopenia a ser resolvida.
Existem diferenças importantes quanto à dinâmica ou à cinética de eritrócitos, plaquetas e leucócitos presentes no sangue. Os neutrófilos, por exemplo, apresentam meia-vida no sangue de apenas 6 a 8 horas. Essencialmente, uma nova população sanguínea de neutrófilos é formada a cada 24 horas. Os eritrócitos são, de longe, os mais duradouros: apresentam uma sobrevida normal aproximada de 100 dias. Essas diferenças contribuem parcialmente para o motivo que leva os neutrófilos e seus precursores a serem as células predominantes na medula óssea, enquanto os eritrócitos são bem mais numerosos dos que os neutrófilos no sangue. De modo semelhante, a curta meia-vida e a elevada taxa de renovação dos neutrófilos são responsáveis pelo fato de a neutropenia ser a consequência hematológica mais frequente do dano medular causado por agentes farmacológicos ou radiação. Por fim, a transfusão de eritrócitos e plaquetas é um procedimento viável graças ao tempo de sobrevida relativamente longo desses elementos, enquanto a curta sobrevida dos neutrófilos tem dificultado bastante as tentativas de desenvolver uma terapia de transfusão de neutrófilos.
 
Manifestações clínicas dos distúrbios hematológicos
Os sinais e sintomas descritos a seguir são observados com frequência em pacientes com doenças hematológicas.
 
Fraqueza, fadiga e palidez
Fraqueza e fadiga são queixas comuns de pacientes com anemia, sobretudo nos casos de início recente, como as anemias causadas por perda de sangue recente ou hemólise aguda.28 A anemia que se desenvolve de modo gradual, particularmente em indivíduos inativos, pode causar apenas fadiga, que é uma queixa bastante comum de pacientes com infecções, doenças inflamatórias e malignidades. Outras causas comuns de fadiga são as doenças pulmonares, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios endócrinos e depressão.
A palidez é reconhecida pelo exame de conjuntiva, membranas mucosas, leitos ungueais e pregas palmares – tecidos onde não há melanina. A Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu uma escala clínica simples de medição do grau de palidez para diagnosticar casos de anemia, quando as contagens sanguíneas não estão disponíveis. A sensibilidade e a especificidade dessa escala variam entre 70% e 90%, dependendo da população e do grau de severidade da anemia. Outras causas de palidez são edema (incluindo mixedema) e vasoconstrição provocada por temperaturas frias, hemorragia, hipoglicemia ou choque.
 
Dor
A dor – em particular a dor óssea – constitui um importante marcador de doença hematológica. Embora seja generalizada em pacientes com leucemia aguda e mieloma múltiplo, em geral é sentida com mais frequência nas costas ou na pelve. Nos casos de câncer metastático de mama, cólon ou pulmão, a dor é mais frequentemente localizada e assimétrica. Indivíduos com anemia falciforme sentem uma severa dor óssea, bem como dor em diversos tecidos, acompanhadas de obstrução vascular e infarto decorrente da obstrução do fluxo sanguíneo pela formação de agregados de células anormais [ver Hemoglobinopatias e anemias hemolíticas]. Uma dor óssea que mimetiza esses distúrbios ocorre quando a medula se expande em resposta ao tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos.
 
Fadiga, faringite e febre
Fadiga, faringite e febre são observadas com frequência em pacientes com desenvolvimento agudo de neutropenia. Essas manifestações ocorrem como uma reação idiossincrática ou tóxica a diversos fármacos. Indivíduos com neutropenia severa muitas vezes apresentam tosse e sintomas respiratórios, sensibilidade e dor perianal ou abdominal aguda, e precisam ser submetidos imediatamente a uma avaliação médica [ver Distúrbios leucocitários não malignos].
 
Úlceras bucais, gengivite e adenopatia cervical
Úlceras bucais, gengivite e adenopatias cervicais são problemas comuns em pacientes com neutropenia crônica [ver Distúrbios leucocitários não malignos]. A gengivite constitui um sério problema, que muitas vezes conduz à doença periodontal e consequente perda do dente.
 
Dor perianal, inflamação e sangramento
Hemorroidas são a causa mais comum de desconforto perianal. Pacientes com neutropenia rapidamente desenvolvem dor e celulite nessa região. Hemorroidas, enteropatia inflamatória e câncer são causas frequentes de sangramento retal.
 
Linfadenopatia e esplenomegalia
A linfadenopatia é uma apresentação comum de doenças infecciosas, inflamatórias e hematológicas, particularmente de linfomas e leucemias [ver Tabela 2]. O indivíduo pode apresentar linfadenopatia sem sintomas associados, no entanto, essa manifestação é frequentemente acompanhada de fadiga e febre intermitente(p. ex., febre de Pel-Ebstein). Contrastando com as doenças infecciosas agudas que produzem linfadenopatia sensível, a maioria dos indivíduos com distúrbios hematológicos não desenvolve sensibilidade nos linfonodos nem no baço, cujas consistências variam de lisa à semelhante à borracha. Por vezes, é mais difícil detectar a esplenomegalia do que a linfadenopatia. A maioria das doenças que produzem linfadenopatia também pode causar aumento do tamanho do baço.
 
Tabela 2. Causas de linfadenopatia29
	Infecções
	Bacterianas: estreptococos,* Staphylococcus aureus,* sífilis,*† doença da arranhadura do gato,* Mycobacterium tuberculosis e outras micobactérias,† brucelose,† leptospirose,† meliodose,† cancroide, peste, tularemia, febre da mordedura do rato
	
	Virais: adenovírus,* HIV,*† mononucleose infecciosa,*† herpes simples,*sarampo,† rubéola,† citomegalovírus,† hepatite,† doença de Kawasaki
	
	Micóticas: esporotricose, histoplasmose,† coccidioidomicose†
	
	Por riquétsias: febre maculosa das Montanhas Rochosas,*† tifo rural†
	
	Por clamídias: Chlamydia trachomatis, linfogranuloma venéreo
	
	Por protozoários: toxoplasmose,† tripanossomíase,† calazar†
	
	Helmínticas: filariose,† oncocercose
	Causas imunológicas
	Picadas e mordidas*
	
	Reações a fármacos*†: fenitoína, hidralazina
	
	Doença do soro*†
	
	Doenças vasculares colágenas: artrite reumatoide,† dermatomiosite,†linfadenopatia angioimunoblástica†
	Malignidades
	Hematológicas: doença de Hodgkin,* leucemia aguda,† leucemia linfocítica crônica,† leucemia mielógena crônica,† linfoma,† mielofibrose†
	
	Outras: carcinoma metastático, sarcomas
	Doenças endócrinas
	Hipertireoidismo†
	Distúrbios histiocíticos
	Doença do armazenamento de lipídeos,† histiocitose maligna,†histiocitose de Langerhans (eosinofílica)
	Diversas
	Sarcoidose, amiloidose,† doença granulomatosa crônica, granulomatose linfomatoide, linfadenite necrotizante
*Causa mais comuns na prática geral, nos Estados Unidos.
† Em geral, causa linfadenopatia generalizada.
 
Sangramento e equimoses
Sangramentos são consequentes a trombocitopenia, deficiências de fatores de coagulação ou ambos (ver Distúrbios hemorrágicos]. A trombocitopenia costuma surgir como petéquias hemorrágicas observadas primeiramente nos membros. Deficiências de fatores de coagulação constituem as causas mais frequentes de sangramentos no trato gastrintestinal ou nas articulações. O sangramento intracraniano, todavia, pode ocorrer em caso de deficiência de plaquetas ou de fatores de coagulação, podendo ser catastrófico.
 
Trombose
A trombose pode ser venosa ou arterial [ver Distúrbios trombóticos]. O indivíduo com trombose venosa apresenta inchaço, sensibilidade e dor além da região onde a obstrução geralmente ocorre. Na trombose venosa, a formação de êmbolos que seguem para os pulmões é uma preocupação constante. Esse tipo de trombose costuma ocorrer após períodos de inatividade ou em caso de obstrução do fluxo venoso, ou ainda diante de desequilíbrios de fatores de coagulação. Por outro lado, a trombose arterial costuma decorrer de anormalidades na parede das artérias associadas à aterosclerose ou lesão vascular aguda, como na púrpura trombocitopênica trombótica, ou à trombocitose, nos distúrbios mieloproliferativos.
 
Avaliação laboratorial
Os testes básicos descritos a seguir são utilizados para diagnosticar distúrbios hematológicos.
 
Contagens de células sanguíneas completas
As contagens de células sanguíneas (CCS) são rotineiramente realizadas na maioria dos laboratórios. Para tanto, utiliza-se um contador eletrônico de partículas, que determina a contagem total de leucócitos sanguíneos e a contagem de plaquetas, além de calcular o hematócrito e os níveis de hemoglobina a partir da contagem de eritrócitos e da determinação das dimensões das hemácias. As anomalias de CCS são descritas em outros capítulos da seção de Hematologia [ver seção Valores laboratoriais normais].
 
Esfregaços de sangue periférico
Os esfregaços de sangue periférico geralmente são corados pela coloração Wright. Quando examinados à microscopia de luz, revelam o tamanho e o formato das células sanguíneas, informação que permite estimar a quantidade de hemoglobina presente nos eritrócitos. As contagens diferenciais de leucócitos, que quantificam neutrófilos, monócitos, linfócitos, eosinófilos e basófilos, são realizadas por meio da contagem manual das células observadas no esfregaço sanguíneo ou com auxílio de um contador de células automático [ver seção Valores laboratoriais normais]. A morfologia dos leucócitos muitas vezes fornece indícios para o diagnóstico da leucemia e também para o reconhecimento de alguns distúrbios leucocitários que tornam o indivíduo suscetível a infecções [ver Distúrbios leucocitários não malignos].
 
Contagem de reticulócitos
As contagens de reticulócitos são úteis para avaliar a resposta medular à anemia [ver seçãoValores laboratoriais normais]. Normalmente, durante as 24 a 36 horas em que permanecem na circulação, as hemácias jovens contêm RNA ribossômico residual que é precipitado por certos corantes, como azul de metileno. Um aumento da proporção ou do número absoluto de reticulócitos é detectado poucos dias após um evento de perda de sangue significativa ou em resposta à destruição de hemácias associada às anemias hemolíticas. Contagens baixas de reticulócitos em indivíduo com anemia crônica sugerem deficiência de EPO endógena ou anormalidade medular.
 
Exame de medula óssea
As células hematopoiéticas da medula óssea podem ser removidas por aspiração ou biópsia feita com agulha. Em indivíduos adultos, o melhor sítio para realização desse procedimento é a crista ilíaca posterior. Nesse caso, o paciente fica deitado de bruços [ver Figura 4]. Em circunstâncias especiais e em crianças, podem ser utilizados outros sítios, como a crista ilíaca anterior, o esterno ou os ossos longos. Quando se utiliza anestesia e uma técnica estéril, o paciente sente apenas uma dor passageira. Raramente ocorre sangramento ou infecção no local da injeção. O aspirado fornece células para o exame morfológico, e as contagens diferenciais revelam a proporção de células mieloides e eritroides (proporção M:E) [ver seção Valores laboratoriais normais]. A biópsia revela a celularidade da medula no sítio amostrado. As biópsias são particularmente úteis para o exame da medula em busca de células infiltrantes (p. ex., em casos de linfoma ou carcinomas com envolvimento da medula) e para diagnóstico da leucemia (caracterizada por uma medula tão densamente concentrada em células que se torna impossível aspirá-la). A interpretação das biópsias é mais demorada, pois precisam ser descalcificadas e coradas antes de serem examinadas.
 
 
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Figura 4. Procedimento de biópsia e aspiração da medula óssea. (a) A crista ilíaca posterior é o sítio normal de obtenção da amostra; (b) a agulha é inserida através da pele no espaço medular; (c) a amostra de medula é aspirada; (d) a amostra da biópsia é cuidadosamente removida.