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MORFOGÊNESE DO APARELHO REPRODUTOR FEMININO – MARCOS TORRES Esse sistema não pode ser entendido separadamente do masculino porque tem sempre que fazer uma comparação. Inicialmente é feminino, e se tem testosterona vira masculino. O começo é igual. Primeiro tem que entender que os 2 cromossomos envolvidos: x e y. Então o sexo é definido quando o espermatozoide com cromossomo x ou y fecunda. Então se tem XX é feminino e XY é masculino (sendo esses na normalidade, porque podem ter variações). •Cromossomo X → centenas de genes; maioria NÃO está envolvida na função sexual; estes genes não estão presentes no Y •Cromossomo Y → dezenas de genes; alguns estão presentes também no X; os que NÃO são homólogos ao X estão todos envolvidos na função sexual masculina Se pegar o cromossomo desse esquema representativo, braço curto e braço longo, a gente vê que o que está na cor mais clara é a região do gene onde não tem genes homólogos no cromossomo. Os Xs do XX estão pareados porque em alguma parte (vermelho e vermelho, azul e azul) tem regiões em que os cromossomos dividem pares de genes, chamadas de regiões pseudoautossômicas – devido a esse fato é que os 2 formam um par. Mas a maioria não tem referencias no outro cromossomo, e a maioria dos genes não está ligada ao sexo, e sim ligada à aquela referência que em genética se diz ligada ao X. por exemplo, daltonismo – é referente a um gene ligado ao X, hemofilia também. O que importe é esse gene pequeno estar no braço curto do cromossomo Y, ele é o SRY, porque esse gene quando é expresso muda toda a sequência passiva. → Tudo começa então por volta da 5ª semana, depois do dobramento – o embrião já está com o aspecto cilíndrico e crescendo. Com intestino primitivo formado. Então bem próximo à região cloacal, unindo os ductos mesonéfrico, pronéfrico. Então, tem um ducto, o mesonéfrico, depois vamos ver que por proliferação epitelial desse ducto mesonéfrico, vai aparecer um ducto paralelo, que é o ducto paramesonéfrico. Vamos ter os 2 ductos como sendo os primórdios dos órgãos do reprodutor feminino e masculino. •Se a partir daqui eu vou ter um ducto e o outro que vai chegar por aqui, não pode ter os dois, como um vai evoluir e o outro não? -Isso está relacionado com a produção de testosterona e com a ativação do gene. Quando é XX não tem esse gene específico, mas no Y tem. E aí modifica tudo. •Quais são as celulas envolvidas nisso? -A primeira coisa que tem que ver: as gônadas da região, ou seja, tem um afluxo celular para diferenciar nas famosas cristas gonadais, que são áreas onde serão formadas as gônadas, também chamadas de cristas genitais. Então as celulas encontradas ali são: a primeira e mais recente linhagem de celulas que vão estar presentem no local são as celulas do saco vitelínico, próximo ao alantoide, antes do englobamento desse saco para formação do tubo digestório. Então tem saco vitelínico, disco trilaminar e cavidade amniótica. Então nessa região perto do pedúnculo do embrião onde forma o alantoide, as celulas ali vão proliferar e vão dar origem às celulas primordiais. Essas celulas primordiais são: ovogônia, espermatogônia. Agora elas não ficam no local, e por movimentos ameboides (quimiotaxia) elas migram para a região da crista genital. E essas celulas chegando a região da crista (dos 2 lados), essas celulas povoam essa região, e juntamente com celulas do mesotélio (epitélio que reveste a cavidade) e celulas mesenquimais (tecido conjuntivo embrionário da região). Todas vão se diferenciar e formar a gônada. Fechando a gônada tem que ter epitélio e tem que ter o miolo, normalmente vem do mesênquima que é o conjuntivo embrionário. Então a união dessas celulas forma a gônada, ou o início dela. *Se for Y tem diferenciação em espermatogônias, e se não for tem diferenciação em ovogônias, na cascata celular para formação do espermatozoide ou do ovócito.. RESUMO SLIDE •Ou seja, o desenvolvimento das gônadas vêm de três fontes: -Mesotélio (epiderme mesodérmico) que reveste a parede abdominal posterior -Mesênquima subjacente (tecido conjuntivo embrionário) -Células germinativas primordiais *As gônadas aparecem inicialmente como um par de cristas longitudinais: CRISTAS GENITAIS OU GONADAIS (proliferação do epitélio celomático e condensação do mesênquima subjacente). *As celulas germinativas aparecem em estado precoce de desenvolvimento entre células endodérmicas do saco vitelino, próximo do alantóide. *As células germinativas primordiais migram por movimento amebóide ao longo do mesentério dorsal do intestino posterior, atingindo as gônadas primitivas na 5ª semana e invadindo as cristas na 6ª semana e então as gônadas se desenvolvem. -Então na região das gônadas, dentro, já se encontram as celulas que migraram para essa região gonadal. Inicialmente (5ª e 6ª semanas) os embriões, masculinos e femininos, têm dois pares de ductos genitais. Os ductos que temos são: 1- Ductos mesonéfricos (de Wolff) - têm importância no desenvolvimento do sistema reprodutor masculino. Estes ductos drenavam urina dos rins mesonéfricos → ducto antigo. 2- Ductos paramesonéfricos (de Müller) - tem importância no desenvolvimento do sistema reprodutor feminino. Estes ductos se desenvolvem lateralmente aos ductos mesonéfricos a partir de invaginações do epitélio → surge por proliferação do epitélio, celulas epiteliais, do ducto mesonéfrico; que invaginam e dão origem ao outro ducto. Está ao lado do ducto mesonéfrico. OBS: o seio urogenital fica separando a saído do anus e a parte urogenital. Já está separado, mas o seio ainda está para formar o final do canal da uretra e o final do canal do sistema genital, que só se forma depois. A partir da 7ª semana, já tem terminação sexual em relação interna. Em relação ao desenvolvimento que terá, feminino ou masculino. •O que dará isso? -Dará a persistência e/ou degeneração de um dos ductos. Porque um vai ser responsável pelo sistema reprodutor feminino e o outro pelo masculino. O que vai fazer a persistência e a degeneração é o gene SRY (ou fator determinante testicular) – que produz uma proteína ou manda a célula traduzir e transcreve-la. Esse gene quando está expresso acontece que as celulas, primeiro, vão agir nas células de Sertoli (que são celulas que tem receptores para ele), e essas celulas vão começar a produzir um hormônio chamado de hormônio antimulleriano. Isso acontece porque entre a 5ª e 6ª semana tem 2 pares de ductos nos embriões, 1 de cada. •Quando há persistência do paramesonéfrico e degeneração do mesonéfrico tem sistema reprodutor feminino. •Quando tem degeneração do paramesonéfrico e persistência do mesonéfrico tem sistema reprodutor masculino. *O que vai fazer com que tenha o desenvolvimento ou degeneração de cada um deles, é justamente o fator determinante testicular – SRY. Vai fazer com que algumas celulas (que futuramente vão ser chamadas de celulas de Sertoli) sejam diferenciadas em celulas deSertoli. Essas celulas de Sertoli vão, primeiro, produzir uma proteína/hormônio que é chamada de hormônio antimulleriano. Se é hormônio antimulleriano, a ação dele na recepção desse hormônio pelos ductos paramesonéfricos é regressão. Ela induz esse hormônio a regressão dos ductos de muller (paramesonéfricos). O ducto mesonéfrico precisa se desenvolver. E o que faz com que isso aconteça é a produção de testosterona pelas celulas de Leydig (celulas do sistema reprodutor feminino) - essas celulas de Leydig são intersticiais. Essa celulas de Leydig produzem, a partir da matéria prima colesterol (degradado), testosterona. E esse hormônio testosterona vai até celulas que tem receptores para ela no ducto de Wolff e faz com que esse ducto se desenvolva. Além disso, tem o hormônio dihidrotestosterona (vai agir no mesmo ducto mesonéfrico, mas de forma diferente), que também vem do colesterol, vai fazer com que celulas também tenham receptores para ele (celulas de Leydig), para se diferenciar e formar outras estruturas, como uretra, próstata, pênis e saco escrotal. Agora, imagina se eu não tivesse o lado esquerdo do slide, eu não iria ter a degeneração do ducto de Muller, não iria ter a produção de testosterona que faz com que o ducto de Wolff se desenvolva. Não tendo a degeneração do ducto de Muller e o desenvolvimento do outro ducto, ocorre a persistência do ducto de Muller e ele se desenvolve, isso é o desenvolvimento passivo (a tendência é que o ducto de Muller, formado depois dos ductos mesonéfricos, se forme e desenvolva se não houver barreira. A barreira é o hormônio anti-Mülleriano e essa “barreira” só vai existir se houver o gene SRY. E para ter o gene SRY é preciso ter o Y. Então, se não tiver o Y a tendência é o desenvolvimento do ducto que vai dar origem aos órgãos femininos. Por isso fala-se que o desenvolvimento do sistema reprodutor feminino é passiva, pois não precisa de ação hormonal. Já a formação do sistema reprodutor masculino é ativa, porque a partir de produção de substâncias – testosterona - é que há a diferenciação). Quando tem o fator determinante testicular (FDT) ou hormônio anti-Mulleriano há a tendência a masculinização. Todos os ductos vão se encontrar na parte pélvica, ou seja, de uma maneira ou de outra vai formar canais nessa região (canal vaginal, pênis, testículo). A diferença entre ovário e testículo é feito pela descida ou não do órgão (nessa parte pode haver malformação – o testículo não desce). Há um ligamento chamado gubernáculo que vai se degenerando e o embrião vai crescendo puxando a gônada para baixo. A descida do futuro testículo tem um caminho sobre o ducto mesonéfrico. Já o futuro ovário tem um caminho mais curto. (gente, essa parte tem que conferir porque ele não disse o nome de nada, só ficou falando “isso” e “aquele”. Além disso, ele disse que ia dar isso melhor nessa sexta). As gônadas são formadas em uma época em que o sexo não estava definido, então elas são formadas na mesma posição. O mesmo ducto que dá origem ao canal deferente no homem dá origem as tubas na mulher. Quando não há testosterona o ducto de Muller se desenvolve e os ductos mesonéfricos (Wolff) regridem. TUBAS UTERINAS: desenvolvem-se a partir das partes craniais não fusionadas dos ductos paramesonéfricos Porção caudal fundida forma a cavidade uterina e canal vaginal. Ductos paramesonéfricos fundidos formam o corpo e o cérvix do útero. Células migram para região das gônadas para possibilitar a gametogênese. Os cordões sexuais na gônada indiferenciada (não se sabe se é testículo ou ovário – tecnicamente já se sabe o que é pelo X ou Y). • Se cromossomo XX: DIFERENCIAÇÃO EM OVÁRIO E MEDULA REGRIDE (não tem o fator determinante testicular. O córtex vai aumentar e a medula vai regredir) • Se cromossomoXY: MEDULA DIFERENCIA-SE EM TESTÍCULO E REGRESSÃO DO CÓRTEX (tem fator determinante testicular) Na histologia vimos que os folículos ovarianos ficam no córtex, isso ocorre porque é o córtex que está em proeminência. O que determina se vai ser testículo ou ovário é o Y e o fator determinante testicular. O desenvolvimento feminino é sempre passivo. As espermatogônias nascem com o recém-nascido e a sequencia ocorre na puberdade. Descida dos testículos: Assunto para “próxima aula”. Descida dos ovários: Os ovários descem pela parede abdominal posterior até a região inferior da borda pélvica. Porque ali termina o ducto parameséfrico, ele segue um ligamento gubernáculo (ligamento que direciona a descida das gônadas, ele se liga cá e se liga lá e vai degenerando e puxando). O ligamento vai se degenerando decorrente crescimento, aumento da pelve fetal, alongamento do tronco fetal e aí vai puxando. Só que existe também o gubernáculo vem ao útero próximo a tuba uterina na parte cranial e parte caudal ligamento redondo do útero. Formando, assim, um ligamento ovariano e um redondo. Pergunta da formativa: O que faz a descida? Alongamento do embrião, aumento da pelve e, principalmente, o gubernáculo que vai guiando através ou ligado ao ducto paramesodérmico. Desenvolvimento da vagina: Epitélio vaginal - endoderma do seio urogenital. Primeiro os ligamentos (ducto de muller, paramesonéfrico) se encontram nessa região. O alongamento desse encontro forma o putero e a descida deles forma as tubas, juntamente com a puxada (descida) das gônodas. Em baixo existe o seio urogenital, ● Parede fibromuscular do mesênquima circundante. Se eu tenho epitélio do endoderma eu tenho mesênquima. ● Contato do primórdio uterovaginal com o seio genital forma o TÚBÉRCULO DO SEIO que induz a formação dos BULBOS SINOVAGINAIS (projeções endodérmicas). ● Bulbos sinovaginais fundem-se: PLACA VAGINAL ● As células centrais da placa desintegram-se (luz da vagina) Por que tem esse buraco? Para dar origem ao canal vaginal. Forma da mesma maneira da formação de alguns órgãos intestinais. Primeiro fica todo destruído, alonga (proliferação celular) e depois tem recanalização. Aqui já está mostrando a recanalização. Vai ocorrendo proliferação celular e, em seguida, a partir da recanalização, temos o aparecimento de uma luz. Essa luz forma o canal vaginal. A persistência na parte caudal de uma fina membrana derivada do epitélio do endoderma é que se chama hímen (perto da saída da vulva). Hímen = Local onde não houve recanalização total, que separa a cavidade vaginal do seio urogenital. Formado pela invaginação da parede posterior do seio urogenital. Geralmente se rompe no período perinatal. As células centrais da placa desintegram (apoptose). . *Geralmente não é cobrado em provas. -Útero didelfo: Útero duplo com vagina dupla -Útero biccórnio -Útero septado -Útero bicórnio com corno esquerdo rudimentar -Útero unicórnio -Útero retrovertido: Questão anatômica, fator que promove maior dificuldade na fertilização. Para falarmos de genitália externa, isso aqui seria chamado de faloprimordial, todos temos. Já foi determinado isso cromossomialmente. Até o final da nona semana (prova!) o sexo é indiferenciado. Então USG de 8 semanas ainda não é possível determinar o sexo com certeza. Ás vezes pode acontecer erros. Começa a diferenciar até o final da 9 semana e irá tornar diferenciado na 11-12 semana. -Até a sétima são semelhantes (falo primordial), distinta na nona e da 12 semana em diante já é definitivamente diferenciada. -Intumescênmcia lábioescrotal: Se for feminino dará origem aos pequenos e grandes lábios, se for masculino dará origem ao escroto. -Não tem Y: Não tem testosterona. Essas células não tem aditivo para se desenvolver, portanto isso aqui será o clitóris, glandes e pequenos lábios, não há sutura = entrada da vulva. Tem testosterona? Desenvolvimento do falo = pênis. Sutura dos pequenos e grandes lábios, formando o saco escrotal. -A partir da 12 semana o sexo é concretizado. Todos surgem do falo primordial. Se inicia o processo de distinção a partir da 8 semana. Se o USG for bom e o médico tiver experiência, o sexo pode ser mostrado a anteriormente a diferenciação completa. A testosterona só está presente decorrente cromossomo Y por causa do SRY. Não tem nada a ver com a síndrome adrenogenital. Isso aí é relativo ao uso de drogas (esteroides, anabolizantes). Imagem 2: Hipertrofia de clitóris: Micropênis. Paciente utilizando muita testosterona. Tratamento é cirúrgico. Por fim, temos síndromes como a aneuploidia: De não disjunção na primeira divisão dos cromossomos sexuais. Defeito na gametogênese. Síndrome de Turner: 45X não tem o outro X, temos o desenvolvimento de características marcantes. Apenas uma de diversas aneuplodidias ligadas ao cromossomo X - temos outros exemplos como a superfêmea.