LINFÓCITOS T CD8+

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LINFÓCITOS T CD8+ - DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES
Restrito ao MHC de classe I
Antígenos intracelulares (citosólicos – célula produz o antígeno): vírus, tumores e enxertos.
Função efetora: eliminação direta do antígeno.
DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS T CD8+: DE CÉLULAS IMATURAS A CITOTÓXICAS
Antígenos intracelulares (citosólicos)
Vírus 
Tumores
Enxertos
Incapaz de matar num primeiro momento, só adquire essa capacidade depois que é apresentado.
Começa a se proliferar por divisões mitóticas que saem do órgão linfóide para procurar o antígeno que foi apresentado para ele. O LINFÓCITO RECONHECE OS ANTÍGENOS DENTRO DAS CÉLULAS.
O linfócito mata a célula que contém o antígeno. 
Há duas apresentações de antígeno: uma nos órgãos linfóides e outra no órgão que está infectado.
O linfócito T CD8+ sobrevive após programar a célula a apoptose e eliminá-la. 
A morte da célula pelo linfócito T não influencia na vizinhança.
CTLs EFETORES
Grânulos lisossômicos modificados e citocinas.
Perforinas 
Granzimas
IFNγ – ativa macrófagos
O linfócito T CD8+ quando é ativado produz um monte de grânulos e citocinas no seu citoplasma e quando ocorre o reconhecimento de antígenos esses grânulos caem sobre a APC, que induzem a morte celular.
**O LINFÓCITO T CD4+ TAMBÉM PODE ATIVAR O CD8+. 
PAPEL DAS CÉLULAS T CD4+ NA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8+
Na primeira via – agem diretamente nos receptores da célula T CD8+. O T CD4+ se diferencia em TH1.
Na segunda via – o CD4 aumenta na expressão de B7 na superfície da APC, estimulando o CD8 de uma forma mais forte. 
*B7 é um coestimulador que está na superfície da APC, QUE SE LIGA AO CD28.
**UM PACIENTE COM HIV DEPLETA CD4+ E POR ISSO, DEPLETA CD8+ TAMBÉM, MESMO QUE EM MENOR QUANTIDADE.
Quanto mais coestimulador tiver, mais o linfócito T CD8+ vai ser estimulado.
Após a ligação de CD40L e CD40 que vai aumentar a produção de coestimulador.
As APCs que tem coestimuladores (mas essa produção é estimulada pelo CD4+)
LICENCIAMENTO DAS APC PARA ESTIMULAR AS CTL (CÉLULA T CITOLÍTICA)
O aumento de IL-12 também estimula o linfócito T.
**O CD4+ PARTICIPA DA ATIVAÇÃO DO CD8+ ATRAVÉS DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS E PELO LICENCIAMENTO DE APC.
PAPEL DAS CITOCINAS (PRODUZIDAS PELO CD4+)
IL-2 – promove a proliferação e diferenciação das células TCD+ em CTLs e células de memória.
IL-12 e INF-1 – promovem a diferenciação de TCLs imaturas em efetoras.
IL-15 – sobrevivência das CTLs de memória
IL-21 – indução das CTLs de memória e prevenção da exaustão das CTL.
EXAUSTÃO DAS CÉLULAS T
A exaustão não é um processo bom, pois permite a cronicidade da infecção viral e o desenvolvimento do tumor. Também pode ser um alvo farmacológico.
APC vem e apresenta pro CD8, o CD8 ativo se liga e procura outras células com vírus e induz a morte celular. O CD8 produz IFNgama que ativa macrófagos para ajudar a matar a célula.
Na exaustão – com o tempo o linfócito T CD8+ vai sofrendo modificações, diminuindo a taxa de IFNgama e aumenta o PD-1 (receptor inibidor do ligante PD-1) e o CTLA4 (receptor inibidor que se liga ao B7) e eles se ligam nos respectivos inibindo a morte celular.
FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T CD8+ CITOTÓXICOS
MECANISMOS DE CITOTOXIDADE MEDIADOS POR CÉLULAS T
O primeiro reconhecimento que tem que acontecer é o MHC apresentando o peptídeo para o receptor de célula T.
Os grânulos liberados pela célula T auxiliam na morte celular. A região de sinapse imunológica é onde os grânulos são despejados na célula alvo.
ICAM-1 – molécula de adesão (produzido pela APC/célula alvo, porque ela é que vai morrer). O receptor expresso na superfície da célula T é o LFA-1. 
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS E ATIVAÇÃO DAS CTL
TCR + MHC I + peptídeo
CD8 + MHC I
B7 + CD28
LFA-1 + ICAM-1
Faz está na APC e o FazL no linfócito T, quando há a ligação dos Fas, tem a ativação da via das caspases e morte celular por apoptose.
FUNÇÕES DAS CTL NA DEFESA DO HOSPEDEIRO
Em infecções por micróbios intracelulares, a atividade citolíticas dos CTLs é importante para a erradicação do reservatório de infecção. 
Destruição de células infectadas por CTLs é uma causa de lesão tecidual em algumas doenças infecciosas. Ex: vírus da hepatite B ou C.
CTLs são importantes mediadores da imunidade contra tumores e na rejeição de transplante de órgãos.
**EXPLICAR O MECANISMO DE LICENCIAMENTO DE APC E EXPLICAR O MECANISMO DE EXAUSTÃO DO CD8+ E DE FORMAÇÃO E A FUNÇÃO DAS SINAPSES IMUNOLÓGICAS.