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Genética humana-NP2
Módulo 5
Alterações cromossômicas
 
Como já mencionado, o DNA encontra-se armazenado em nossas células sob a forma de cromossomo. Em cada célula humana há 46 cromossomos, dos quais 23 são de origem paterna e outros 23, de origem materna. Estes pequenos novelos de DNA apresentam diferenças entre si quanto ao formato e ao tamanho, e recebem cada um deles, uma identificação: os autossomos são numerados de 1 a 22, e os sexuais são o X e o Y. A figura abaixo corresponde a um exame de visualização cromossômica, denominado cariótipo.
 
A falta ou excesso de material cromossômico nas células humanas resulta em uma série de distúrbios genéticos, que são denominados genericamente de alterações ou aberrações cromossômicas. Estas alterações cromossômicas podem ser de dois tipos: numéricas e estruturais.
1) Alterações cromossômicas numéricas
São caracterizadas pelo excesso ou falta de cromossomos inteiros. A principal causa dessa alteração é um erro chamado não-disjunção cromossômica, geralmente ocorrido durante a meiose materna ou paterna. Mulheres acima de 35 anos são mais sujeitas à ocorrência desse erro, uma vez que a meiose feminina se inicia precocemente (vida fetal) e se mantém suspensa por vários anos.
Durante o desenvolvimento embrionário, essa quantidade de material genético a mais ou a menos irá interferir de modo negativo, resultando em malformações fetais que estarão presentes na criança já ao nascimento. Abaixo, estão descritos alguns desses distúrbios:
·         Síndrome de Down – é provocada pela trissomia do cromossomo 21. Em outras palavras, o afetado apresenta três cromossomos 21, ao invés de um par, como é o normal. Sendo assim, o afetado possui ao todo 47 cromossomos. Uma série de anomalias se desenvolve por causa disso, definindo o quadro clínico da doença: retardo mental, defeitos cardíacos, baixa estatura, flacidez muscular, etc.
·         Síndrome de Patau – é provocada pela trissomia do cromossomo 13 (47 cromossomos ao todo). O quadro clínico inclui retardo mental, lábio leporino, polidactilia e malformações viscerais múltiplas. A maioria dos afetados morre antes de completar um ano de vida.
·         Síndrome de Klinefelter – é provocada por uma trissomia sexual: os garotos apresentam o conjunto de cromossomos sexuais composto por XXY, e não XY como o normal. Há 47 cromossomos ao todo. Como consequência, na puberdade os garotos desenvolvem seios (ginecomastia), têm poucos pêlos no corpo, dentre outras anomalias. Além disso, são estéreis.
·         Síndrome de Turner – é provocada pela monossomia do cromossomo X. Os afetados são todos do sexo feminino e apresentam apenas um cromossomo X, ao invés de dois. Portanto, há 45 cromossomos ao todo. São garotas de baixa estatura, possuem pescoço alado e apresentam infantilismo sexual quando adultas.
 
2) Alterações cromossômicas estruturais
Neste tipo de alteração, a estrutura de algum cromossomo é alterada, resultando em ganho ou perda de informação genética. Este tipo de alteração é provocado por quebras cromossômicas. Estas quebras podem ocorrer por ação de fatores ambientais (radiação, por exemplo) ou resultar de erros celulares não induzidos.
Descreveremos, a seguir, algumas das aberrações estruturais mais comuns:
a) Deleção – corresponde à perda definitiva de pedaços cromossômicos.
b) Inversão – neste caso não há perda nem ganho de material cromossômico, e sim o reposicionamento invertido de um segmento cromossômico. Esse tipo de erro pode levar o indivíduo a produzir gametas que apresentam falta ou excesso de material cromossômico.
c) Translocação – é o nome dado à troca de pedaços entre cromossomos não-homólogos. Neste caso, há grande chance de o indivíduo produzir gametas com falta ou excesso de material genético
Algumas doenças que resultam de alterações estruturais são
·         Síndrome do miado de gato (em francês: cri du chat) – Este nome se deve ao fato de o choro do recém nascido ser muito semelhante a um miado, por causa de um defeito ocorrido na laringe. Além disso, os afetados apresentam retardo mental, estrabismo, hipertelorismo ocular, microcefalia, dentre outros sinais. A doença é consequência de uma deleção ocorrida no braço curto do cromossomo 5.
·         Síndrome de Prader-Willi  – Os afetados, quando nascem, apresentam hipotonia (flacidez) muscular muito intensa e não se alimentam adequadamente. Com o passar do tempo essa hipotonia regride e surge, então, a hiperfagia (apetite incontrolável). Como consequência da fome exagerada, a criança desenvolve obesidade mórbida. Os afetados também apresentam retardo mental. A doença é consequência de uma deleção ocorrida no braço longo do cromossomo 15.
MÓDULO 6
Genética do câncer
 
O câncer é a doença resultante do desenvolvimento de tumores malignos. Para compreender melhor o significado de “tumor maligno”, devemos comentar algumas coisas a respeito da mitose, que é a divisão celular das células que compõe o nosso corpo (células somáticas).
A mitose é um tipo de divisão celular em que a célula somática origina duas células-filhas geneticamente idênticas, ou seja, com o mesmo número de cromossomos. Desde a vida embrionárias nossas células realizam várias mitoses, e é graças a esse mecanismo de divisão celular que há o aumento do número total de células do organismo, levando ao crescimento e ao desenvolvimento. No entanto, em certa fase da vida, a maioria de nossas células deixa de realizar mitoses.
Esse ciclo de reprodução celular está sob controle de um conjunto de genes que define quando se deve iniciar uma série de mitoses e quando se deve parar. Quanto esse mecanismo regulatório é falho, a célula se multiplica descontroladamente, originando um amontoado celular que recebe o nome de tumor ou neoplasia.
Quando o tumor fica restrito ao local de origem e tem crescimento lento, dizemos que se trata de um tumor benigno. A maioria dos tumores benignos não gera problemas, mas isso depende do local onde cresce o tumor e de seu tamanho. Por exemplo, um tumor benigno que cresça sobre o nervo auditivo pode provocar surdez.
Os tumores malignos, por outro lado, têm crescimento rápido e suas células podem se espalhar para outras partes do corpo, fundando novos aglomerados celulares tumorais. Esta migração das células tumorais malignas é denominada metástase, e ocorre por meio da circulação sanguínea ou linfática. O crescimento rápido e incontrolável desses tumores acaba por atrapalhar o funcionamento normal dos órgãos, daí o elevado risco de morte associado ao câncer.
O descontrole na multiplicação das células tumorais se deve a alterações genéticas ocorridas no conjunto de genes que regulam o ciclo de reprodução celular. Em outras palavras, os tumores resultam de mutação genética ocorrida nas células somáticas da pessoa.
Os genes que controlam a multiplicação celular são divididos em dois grupos: proto-oncogenes e genes de supressão tumoral. Segue, abaixo, uma breve descrição desses grupos e dos efeitos das mutações sobre eles:
·         Proto-oncogenes – são genes que agem de modo a estimular a ocorrência de mitoses nas células. Quando mutantes, os proto-oncogenes são denominados oncogenes, e, neste caso, passam a superestimular a ocorrência de divisões, levando ao descontrole celular que gera o tumor.
·         Genes de supressão tumoral – são genes que agem de modo a inibir a ocorrência de mitoses nas células. Quando mutantes, deixam de realizar essa inibição, levando ao descontrole que gera o tumor.
A ação conjunta e equilibrada de proto-oncogenes e genes de supressão tumoral garante a multiplicação controlada das células. Porém, mutações ocorridas em genes pertencentes a algum desses dois grupos acaba por provocar o desequilíbrio neoplásico de multiplicação celular.
Na verdade, são necessárias várias mutações nesses grupos de genes para desencadear o desenvolvimento tumoral. Infelizmente, as mutações ocorridas ao longo da vida de uma pessoa são cumulativas, o que aumenta o risco de surgimento de tumores. Essas mutaçõespodem ser provocadas por agentes ambientais, chamados genericamente de carcinógenos. Alguns exemplos de agentes carcinogênicos são fumo, álcool e radiações.
As mutações descritas acima não são herdáveis, uma vez que promovem alterações apenas nas células somáticas. Para se tornar hereditária, a mutação cancerígena deve estar presente no material genético carregado pelos gametas. Alguns tipos de câncer de mama são hereditários.
MÓDULO 7
Genética e perspectivas de tratamento
 
Terapia de doenças genéticas
Pelo fato de as doenças genéticas serem resultantes de alterações que o indivíduo herda no momento da fecundação, a cura é impraticável. Algumas dessas doenças podem ser tratadas, como a dieta controlada para fenilcetonúricos, mas isso não significa cura da doença.
No entanto, o desenvolvimento acelerado de técnicas que permitem a manipulação do DNA (engenharia genética) abre perspectivas para o desenvolvimento futuro de métodos que visem à cura genética, ou pelo menos atenuação, para algumas dessas doenças.
Um desses métodos já recebeu uma designação: terapia gênica. Este tipo de terapia consiste em introduzir nas células somáticas mutantes do afetado uma cópia normal do gene que se encontra defeituoso. Com isso, a célula passaria a produzir a proteína normal que até então era incapaz de fabricar por conta da mutação. Obviamente, esse tipo de correção genética não se aplicaria a todas as células que compõem o corpo da pessoa, nem evitar que a pessoa transmitisse a mutação para a geração seguinte, mas poderia ser útil se aplicada exatamente nas células defeituosas que provocam a doença.
Uma das possibilidades consiste em remover células mutantes da pessoa afetada e introduzir nessas células, em laboratório, o gene normal. Em seguida, essas células seriam reinseridas no corpo da pessoa, de preferência no órgão de onde foram removidas. Essas células artificialmente modificadas passariam a fabricar o produto gênico cuja falta ocasionava a doença.
A terapia gênica já foi tentada em algumas doenças genéticas humanas e em diversos modelos animais, mas ainda há muito que se aperfeiçoar essa tecnologia para que possa ser popularizada como uma forma útil de tratamento.
TERAPIA POR USO DE CÉLULAS-TRONCO
Células-tronco são aquelas que ainda não se transformaram em células amadurecidas (diferenciadas). Há várias dessas células no embrião e algumas delas no indivíduo adulto. O uso dessas células no tratamento de doenças degenerativas têm sido apoiado por diversos setores da sociedade.
A terapia por uso de células-tronco consiste basicamente em inserir, no paciente, células indiferenciadas que irão repovoar o órgão lesado com células saudáveis e normais. Por exemplo, um indivíduo que sofre infarto do miocárdio perde uma quantidade significativa de células cardíacas. Essas células poderiam ser repostas pela multiplicação e diferenciação local de células-tronco.
O transplante de células-tronco apresenta o mesmo inconveniente que o transplante de órgãos: por se tratar de células recebidas de outra pessoa (mesmo que essa pessoa seja um embrião descartado em clínica de fertilização), há o risco iminente de rejeição.
Para evitar rejeição, alguns cientistas apóiam a ideia de se utilizar células-tronco embrionárias modificadas geneticamente com o genoma do próprio paciente. Em outras palavras, isso equivale a criar um clone do paciente com o intuito de utilizar células-tronco para seu tratamento sem o risco de rejeição, já que tais células são geneticamente idênticas às células somáticas do paciente. Esse procedimento foi denominado clonagem terapêutica, mas ainda encontra muita resistência por parte de setores importantes da sociedade, em função dos aspectos éticos envolvidos.
A clonagem terapêutica foi uma ideia que surgiu após a realização da clonagem reprodutiva da ovelha Dolly por um grupo de cientistas escoceses. No caso da ovelha, o núcleo de uma célula somática da ovelha foi removido e inserido em um óvulo enucleado proveniente de outra ovelha. Após diversos tratamentos laboratoriais, essa célula mista passou a agir como se fosse uma célula-ovo (zigoto) e começou a efetuar mitoses em série, originando um novo embrião, que se desenvolveu e originou uma ovelha inteira, geneticamente idêntica à ovelha doadora do núcleo somático.
MÓDULO 8
Aconselhamento genético
 
Os serviços de Aconselhamento Genético foram instituídos com o objetivo de fornecer aos afetados e seus familires a possibilidade de diagnóstico preciso, de tratamentos adequados, da estimativa de riscos e da melhor compreensão e aceitação do distúrbio genético.
Sendo assim, o Aconselhamento Genético, por definição, não é um atendimento que deva ser estendido a qualquer pessoa ou grupo de pessoas indistintamente. Algumas das principais indicações para esse tipo de atendimento estão listadas a seguir:
·         Casal normal com histórico de doença genética na família;
·         Casal normal que já teve um descendente afetado por distúrbio genético;
·         Casal consanguíneo;
·         Casal com idade avançada;
·         Pessoa afetada que pretende se casar.
Para que os objetivos do Aconselhamento Genético sejam plenamente atingidos, é necessário que o atendimento seja prestado por uma equipe multidisciplinar que inclua médicos, biólogos, biomédicos, psicólogos, dentre outros, profissionais que, no mínimo, têm que possuir formação adequada para o procedimento.
 
ETAPAS DO ACONSELHAMENTO GENÉTICO
O serviço de Aconselhamento Genético é um atendimento em que se identificam as etapas descritas a seguir:
·         Diagnóstico do distúrbio genético – o especialista em genética clínica é a pessoa mais indicada para confirmar o diagnóstico de uma afecção hereditária. A análise clínica pormenorizada pode ser suficiente para se firmar o diagnóstico. No entanto, em muitos casos é necessário a realização de exames complementares, tais com cariótipo e testes de DNA específicos que identificam mutações.
·         Determinação do padrão de herança e cálculo de riscos – quando o distúrbio genético é conhecido, a identificação do modelo de herança torna-se facilitada, o que facilita também o cálculo dos riscos de recorrência na família. Se o distúrbio é desconhecido, um levantamento histórico pormenorizado que permita a construção adequada de um heredograma auxilia na determinação dos riscos e exclusão de possibilidades.
·         Orientação dos afetados e familiares sob risco – a comunicação do diagnóstico e dos riscos de ocorrência do distúrbio é um momento que deve levar em consideração a manifestação de possíveis tensões emocionais por parte dos envolvidos. Além de saber lidar da melhor forma possível esse tipo de reação, o consultor genético deve trabalhar a conscientização das pessoas envolvidas no que se refere aos riscos e possíveis manifestações do distúrbio genético em questão.
·         Acompanhamento a posteriori dos casos diagnosticados – as orientações fornecidas aos envolvidas devem ser reforçadas por meio de consultas periódicas realizadas de tempos em tempos após o aconselhamento inicial.