Metabolismo do Ácido Úrico

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Capítulo
14
Metabolismo do Ácido Úrico
Paulo Henrique Fraxino e Miguel Carlos Riella
INTRODUÇÃO
METABOLISMO DAS PURINAS E SÍNTESE DO ÁCIDO
ÚRICO
METABOLISMO DO ÁCIDO ÚRICO
Produção de ácido úrico
Produção exógena de ácido úrico
Produção endógena de ácido úrico
Excreção de ácido úrico
Aparelho gastrintestinal
Aparelho urinário
ESTADOS DE HIPERURICEMIA
Definição
Classificação
Hiperuricemia primária
Hiperuricemia secundária
Epidemiologia
Apresentação clínica
Gota
Nefropatia aguda pelo ácido úrico
Nefropatia crônica pelo ácido úrico
Nefropatia hiperuricêmica familiar
Nefrolitíase pelo ácido úrico
Hiperuricemia no transplante renal
Manejo clínico e farmacológico dos estados de
hiperuricemia
Hiperuricemia assintomática
Gota
Nefropatia aguda pelo ácido úrico
Nefropatia crônica pelo ácido úrico
Nefropatia hiperuricêmica familiar
Nefrolitíase pelo ácido úrico
Hiperuricemia no transplante renal
ESTADOS DE HIPOURICEMIA
Definição
Diminuição na produção de ácido úrico
Deficiência da xantina-oxidase
Excreção aumentada de ácido úrico
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET
litíase renal, patologias geralmente relacionadas a estados
de hiperuricemia. Ou ainda, situações clínicas observadas
em associação a estados de hipouricemia, a saber: na defi-
ciência de xantina-oxidase, em doenças hepáticas, na sín-
drome de Fanconi, na síndrome da imunodeficiência ad-
quirida, entre outras.
É objetivo deste capítulo revisar a síntese do ácido úrico,
como ocorre sua produção e excreção, as patologias decorren-
tes das alterações do seu metabolismo, as manifestações clíni-
cas destas doenças e seus manejos clínicos e terapêuticos.
INTRODUÇÃO
O conhecimento das particularidades do metabolismo
do ácido úrico torna-se imprescindível para a compreen-
são da gênese de diversas patologias relacionadas, bem
como dos seus tratamentos.
É sabido que alterações dos níveis séricos do ácido úri-
co poderão implicar complicações sistêmicas importantes,
como gota, nefropatia aguda e crônica pelo ácido úrico e
capítulo 14 239
METABOLISMO DAS PURINAS E
SÍNTESE DO ÁCIDO ÚRICO
A partir do metabolismo dos nucleotídeos das purinas é que
teremos a formação do ácido úrico (Fig. 14.1). Sabe-se que a
síntese das purinas dar-se-á a partir da ribose-5’-fosfato. Inici-
almente ocorrerá uma aminação do 5’-fosforribosil-1’-pirofos-
fato (PRPP), catalisada pela enzima PRPP-sintetase. Seqüen-
cialmente observa-se a utilização de um nitrogênio amídico
da glutamina associada a uma inversão do C-1 da ribose, ori-
ginando a 5’-fosforribosil-1’-amina. A partir de então esta
amina será conjugada a glicina. O resultante desta reação será
amidado com o nitrogênio amídico da glutamina. A etapa
seguinte corresponderá a uma desidratação, dependente de
ATP, e fechamento do anel originando a porção imidazólica
da purina (5’-aminoimidazol-ribonucleotídeo). O 5’-aminoi-
midazol-ribonucleotídeo sofrerá uma carboxilação e uma
amidação, formando um intermediário denominado 5’-ami-
noimidazol-4’-carboximida-ribonucleotídeo, que sofrerá uma
Ribose-5�-Fosfato
PRPP-Sintetase
5’-Fosforribosil-1�-Pirofosfato (PRPP)
�
Glutamina
5�-Fosforribosil-1�-Alanina
GlutaminaGlicina
5�-Aminoimidazol-Ribonucleotídeo
CO2 Aspartato
5�-Aminoimidazol-4�-Carboximida-Ribonucleotídeo
Formato H2O
Ácido Guanílico Ácido Inosínico Ácido Adenílico
HPRT
Guanosina Inosina Adenosina
HPRT
Guanina Hipoxantina
Xantina-oxidase
Guanase Xantina
Xantina-oxidase
Ácido Úrico
Fig. 14.1 Representação esquemática: Metabolismo da purina no homem. (Baseado em Brobeck, J.; Herbert, P.N.; Hricik, D.2)
240 Metabolismo do Ácido Úrico
cursores de uratos é oriunda da dieta alimentar; sabe-se que
fórmulas dietéticas livres de purinas chegam a reduzir a ex-
creção urinária de ácido úrico em aproximadamente 40%.33
O processo de produção de uratos envolve a quebra dos
nucleotídeos de purinas, o ácido guanílico (GMP), o ácido
inosínico (IMP) e o ácido adenílico (AMP). Finalmente, a
guanina e a hipoxantina são então metabolizadas em xan-
tina e esta, sob a ação irreversível da xantina-oxidase, em
ácido úrico.
PRODUÇÃO EXÓGENA DE ÁCIDO ÚRICO
Uma dieta alimentar sem restrição de purinas será sufi-
ciente para a manutenção da excreção urinária de ácido
úrico. Esta, por sua vez, dependerá da quantidade e do tipo
de purina existentes na dieta.34 Adultos jovens e hígidos,
submetidos a uma dieta sem purina, reduzirão a concen-
tração sérica de ácido úrico em cerca de 37% em 10 dias e
a excreção urinária em torno de 33%, no mesmo período.4
PRODUÇÃO ENDÓGENA DE ÁCIDO ÚRICO
A síntese continuada e o turnover endógenos das puri-
nas mantêm a excreção urinária do ácido úrico em torno
de 300 a 400 mg/dia, fato este que independerá até mes-
mo de uma restrição dietética de purinas.34
Excreção de Ácido Úrico
De uma maneira geral, o organismo humano não é ca-
paz de metabolizar o urato, o que significa dizer que para
a manutenção da homeostase de seu metabolismo o urato
deverá ser eliminado através dos rins ou intestino.
Um indivíduo adulto do sexo masculino apresenta um
pool de ácido úrico de aproximadamente 1.200 mg, sendo
que, nas mulheres, esta quantidade se reduz a 600 mg. Dia-
riamente, 50 a 60% das quantidades acima citadas serão re-
novadas através dos metabolismos endógeno e exógeno. A
excreção diária média através da urina será em torno de 450
mg, e a intestinal, de aproximadamente 200 mg.4
APARELHO GASTRINTESTINAL
Sabe-se que a entrada de urato através do intestino ocor-
re por um processo passivo variável de acordo com a con-
centração sérica do ácido úrico. As bactérias do trato in-
testinal são capazes de degradar o ácido úrico em dióxido
de carbono e amônia, através da ação das uricases,
alantoinases, alantoicases e ureases, num processo deno-
minado “uricólise intestinal”.4,34 A quantidade de ácido
úrico encontrada nas fezes, apesar de pequena, poderá
estar aumentada em alguns estados patológicos, como nas
situações de insuficiência renal.
APARELHO URINÁRIO
Os processos que envolvem a excreção renal de ácido
úrico têm sido definidos através de estudos de fisiologia e
formilação, recebendo um último átomo de carbono. Após a
sua desidratação completar-se-á a síntese do ribonucleotídeo
da hipoxantina, o ácido inosínico (IMP).34
 Como podemos observar na Fig. 14.1, que corresponde à
representação esquemática do metabolismo das purinas nos
seres humanos, a partir da formação do ácido inosídico (IMP)
teremos uma ramificação na via de biossíntese das purinas.
Para um lado ocorrerá oxidação e aminação do IMP na de-
pendência do ATP, originando o ácido guanílico (GMP), e
para outro, dependendo agora do GTP, o IMP sofrerá ami-
nação para originar o ácido adenílico (AMP). Seguindo-se a
via de biossíntese, observamos que o ácido inosídico (IMP)
passará a inosina e esta a hipoxantina, que por ação da enzi-
ma xantino-oxidase originará a xantina e esta o ácido úrico
na dependência da ação da mesma enzima.34
Uma vez revisado o metabolismo das purinas, vale res-
saltar que a velocidade de formação ou síntese do ácido
úrico dependerá da concentração intracelular da PRPP.
Portanto, é correto afirmar que uma ação maior da enzi-
ma PRPP-sintetase implicará concentração maior de PRPP
e conseqüente biossíntese acelerada de purinas com mai-
or formação de ácido úrico. Outra forma possível de au-
mento da PRPP seria por uma deficiência ou menor ativi-
dade da enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-trans-
ferase (HPRT), enzima esta responsável pela conversão da
hipoxantina em IMP e da guanina em GMP.34
Segundo a literatura, cerca de 10% dos pacientes com pro-
dução aumentada de ácido úrico teriam como causa princi-
pal uma deficiência parcial de HPRT.2 Tanto esta alteração
quanto a hiperatividade da PRPP-sintetase são defeitos fami-liares herdados como caráter ligado ao cromossomo X.3
Pontos-chave:
• A maioria das espécies mamíferas tem
níveis muito baixos de ácido úrico porque o
mesmo é convertido em alantoína, um
produto excretado e altamente solúvel
• Em humanos o ácido úrico é o produto final
do metabolismo das purinas porque o
homólogo humano do gene uricase dos
mamíferos foi modificado e não tem
expressão (pseudogene)
METABOLISMO DO ÁCIDO
ÚRICO
Produção de Ácido Úrico
O ácido úrico é produzido no fígado a partir da degrada-
ção de purinas sintetizadas de forma endógena ou ingeridas
através da alimentação. Uma quantidade significativa de pre-
capítulo 14 241
Túbulo Proximal
Após sofrer a filtração glomerular, o urato que chega ao
túbulo proximal passará por três processos distintos:4,35
• Reabsorção, no início do túbulo proximal, de cerca de
90 a 100% de tudo que foi filtrado.
• No segmento S2 do túbulo proximal, haverá secreção de
urato, proporcionando um retorno de 50% do que foi
filtrado novamente ao lúmen tubular.
• Finalmente no segmento S3 ocorrerá a dita absorção pós-
secretória.
Os mecanismos através dos quais estes processos ocor-
rem não estão completamente definidos. Acredita-se, no
entanto, que as trocas aniônicas desempenhem um impor-
tante papel. A reabsorção de urato poderá ser mediada por
um urato-OH (ou urato-HCO3) contratransportador na
membrana luminal do túbulo proximal que opera em pa-
ralelo a uma troca Na-H (Fig. 14.2).
A secreção de uratos no segmento S2 do túbulo proxi-
mal envolve mecanismos mais complexos no que diz res-
peito à troca de ânions. Essa secreção depende, na realida-
de, de um transporte ativo secundário que envolve um
processo de co-transporte de sódio, que permite a excre-
ção renal não somente do ácido úrico mas também de fár-
macos, como aspirina, antibióticos e diuréticos.43 Desta for-
ma, identificam-se situações de hiperuricemia resultantes
da redução da secreção habitual de uratos por ação de al-
guns destes ácidos.35 Modernamente, tenta-se explicar este
mecanismo com a teoria de carreadores de ânions na mem-
brana basolateral e, talvez, na membrana luminal.7,8,9 O
número e a distribuição de cargas negativas parecem ser
os principais determinantes do grau de ligação. Os com-
postos formados adentram a célula através de um co-trans-
Fig. 14.2 Representação esquemática. Reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal.
farmacologia renal em animais de experimentação e em
seres humanos. Cerca de 5% do ácido úrico circulante está
ligado a proteínas, o que significa dizer que todo o restan-
te poderá ser filtrado pelos glomérulos renais livremente.5,6
Além da filtração glomerular, outras três etapas do seu
metabolismo poderão ser identificadas como de responsa-
bilidade renal: a reabsorção pré-secretória, a secreção e a
reabsorção pós-secretória, todas ocorrendo no túbulo pro-
ximal.5, 35
Pontos-chave:
• A uricólise intestinal é responsável por
aproximadamente 1/3 do metabolismo total
de urato e é responsável pela eliminação
extra-renal de todo o urato
• A excreção urinária de urato é responsável
pelos 2/3 restantes do ácido úrico
produzido diariamente
• O clearance de ácido úrico, no entanto, está
em 7-12% de toda a carga filtrada
Filtração Glomerular
Como já foi visto, apenas uma pequena porcentagem do
ácido úrico circulante está ligado à proteína. Conclui-se,
desta forma, que uma grande quantidade deste será filtra-
da pelos glomérulos diariamente. Apesar disto, o clearan-
ce do ácido úrico em adultos normais encontra-se em tor-
no de 7 a 12% de toda a carga filtrada, justificado pelo fato
de que cerca de 90% do urato filtrado sofre reabsorção tu-
bular.
Célula do Túbulo Proximal
Lúmen Capilar Peritubular
3 Na�
H�
Na�
OH� Ur�
2 K�
ATP ase
Ur�
Ur�
A�(?Cl�)
242 Metabolismo do Ácido Úrico
porte com o sódio e, também, podem ser produzidos den-
tro destas células criando um gradiente favorável que ser-
virá como um mediador nas trocas aniônicas7,8,34,43 (Fig.
14.3). Além disso, um gradiente elétrico favorável poderá
propiciar um transporte por difusão facilitada de um âni-
on orgânico para o interior da luz tubular, permitindo,
desta forma, a sua secreção.8
Após o exposto, conseguimos compreender a importân-
cia dos mecanismos que permitem ao túbulo proximal se-
cretar e, especialmente, reabsorver ácido úrico. A concen-
tração urinária deste será reflexo direto daquilo que acon-
tece principalmente nos segmentos S2 e S3 do túbulo pro-
ximal. Em termos numéricos, sabe-se que apenas 12% do
ácido úrico filtrado aparecerão na urina.4
ESTADOS DE HIPERURICEMIA
Definição
A melhor definição para o que é uma hiperuricemia ba-
seia-se no limite de solubilidade dos uratos nos fluidos hu-
manos, ou seja, ocorrerá quando a concentração de uratos
séricos corresponder a um estado de maior saturação neste
compartimento orgânico. Esta definição físico-química cor-
responde à concentração de urato excedendo 7 mg/dl quan-
do utilizarmos métodos enzimáticos (uricase) na sua men-
suração. Um valor inferior em até 1 mg/dl poderá ser acei-
to quando métodos calorimétricos sejam utilizados.
A persistência de níveis séricos elevados de ácido úrico
(hiperuricemia) é uma alteração bioquímica relativamen-
te comum em nosso meio. Tal situação ocorrerá, de maneira
geral, como resultado de uma excessiva produção de ura-
tos, pela diminuição da sua excreção renal ou por uma
combinação de ambos os fatores.36 Baseados neste conhe-
cimento, poderemos classificar a hiperuricemia em duas
categorias: primária e secundária.
Classificação
HIPERURICEMIA PRIMÁRIA
Corresponde às situações em que níveis séricos eleva-
dos de ácido úrico são identificados sem doenças coexis-
tentes ou uso de drogas que possam diminuir a sua excre-
ção ou aumentar a sua produção (Quadro 14.1).
HIPERURICEMIA SECUNDÁRIA
Nesta categoria encontramos as situações resultantes de
uma excessiva produção de uratos (Quadro 14.2) ou quan-
do se identifica uma diminuição de seu clearance renal
(Quadro 14.3) por uso de drogas, toxinas, dieta ou outra
doença associada.
Uma situação clínica que merece discussão especial é a
hiperuricemia assintomática. Neste caso a situação de
hiperuricemia não se encontra associada a nenhum acha-
do clínico específico, como artrite, tofo ou litíase urinária.
Embora a hiperuricemia esteja freqüentemente associada
a outras entidades clínicas, como hipertensão, obesidade,
dislipidemias ou abuso no consumo de álcool, não há evi-
dência clínica de que o ácido úrico seja um fator causal para
elas.39 Alguns indivíduos apresentam este estado hiperu-
ricêmico durante toda a sua vida sem o desenvolvimento
de qualquer outro tipo de complicação de maior gravida-
de.10,37,38
Fig. 14.3 Representação esquemática. Secreção de ácido úrico no túbulo proximal.
Célula do Túbulo Proximal
Lúmen
3 Na�
Capilar Peritubular
2 K�
Ur�
Ur�
Ur�
A�
A�(?Cl�)
ATP ase
capítulo 14 243
Quadro 14.3 Causas de hiperuricemia secundária
pelo decréscimo do clearance renal
A. Alterações Clínicas:
1. Insuficiência renal crônica de qualquer etiologia.
2. Depleção de volume.
3. Nefropatia por chumbo.
4. Cetoacidose diabética.
5. Acidose láctica.
6. Pré-eclâmpsia.
7. Obesidade.
8. Hiperparatireoidismo.
9. Hipotireoidismo.
10. Sarcoidose.
11. Nefropatia hereditária associada a hiperuricemia ou
gota.
B. Induzida por Droga ou Dieta:
1. Diuréticos tiazídicos e de alça.
2. Ciclosporina.
3. Salicilatos em baixas doses.
4. Etambutol.
5. Pirazinamida.
6. Etanol.
7. Levodopa.
8. Abuso de laxantes (alcalose).
9. Restrição de sal.
Modificado de Hellmann, D.B.11
Quadro 14.1 Origem das hiperuricemias
Hiperuricemias Primárias
A. Produção Aumentada de Purina:
1. Idiopática
2. Defeitos enzimáticos (s. de Lesch-Nyhan, doenças do
armazenamento de glicogênio)Hiperuricemias Secundárias
A. Aumento do Catabolismo e do Turnover de Purina
1. Distúrbios mieloproliferativos
2. Distúrbios linfoproliferativos
3. Sarcoma e carcinoma disseminados
4. Anemias hemolíticas crônicas
5. Drogas citotóxicas
6. Psoríase
B. Diminuição do Clearance Renal do Ácido Úrico:
1. Doença renal intrínseca
2. Alteração da função de transporte tubular
• Induzido por drogas (tiazídicos, probenecide)
• Lactacidemia (acidose láctica, alcoolismo)
• Cetoacidose (diabetes)
• Diabetes insipidus
• Síndrome de Bartter
B. Diminuição do Clearance Renal do Ácido Úrico:
1. Idiopático
Quadro 14.2 Causas de hiperuricema secundária.
Aumento da biossíntese de purinas e/ou da
produção de uratos
A. Defeitos Enzimáticos Genéticos:
1. Deficiência de hipoxantina-guanina-fosforribosil-
transferase.
2. Deficiência de fosfatase-6-glicose.
3. Hiperatividade da fosforribosil-pirofosfato-sintetase.
B. Alterações Clínicas que Cursam com Aumento da
Produção de Purinas ou Uratos:
1. Doenças mieloproliferativas.
2. Doenças linfoproliferativas.
3. Hemólise.
4. Psoríase.
5. Hipóxia tecidual.
6. Síndrome de Down.
7. Doenças malignas.
C. Aumento da Produção de Purinas Induzida por
Drogas, Dieta e Toxinas:
1. Etanol.
2. Dieta rica em purinas.
3. Frutose.
4. Vitamina B12 (pacientes com anemia perniciosa).
5. Ácido nicotínico.
6. Drogas citotóxicas.
7. Warfarina.
244 Metabolismo do Ácido Úrico
Epidemiologia
A incidência de hiperuricemia difere entre os sexos mas-
culino e feminino, especialmente quando as mulheres en-
contram-se em idade reprodutiva; este fato justifica-se de-
vido a um maior clearance de uratos por ação estrogênica.41
De uma maneira geral, os homens hiperuricêmicos já apre-
sentam início de elevações dos níveis de ácido úrico du-
rante a puberdade, e as manifestações clínicas se fazem pre-
sentes, em média, duas décadas após.
Apresentação Clínica
A hiperuricemia poderá apresentar-se clinicamente de
diversas formas; abordaremos a seguir as principais: gota,
nefropatia aguda pelo ácido úrico, nefropatia crônica pelo
ácido úrico, nefropatia hiperuricêmica familiar e nefrolití-
ase pelo ácido úrico.
GOTA
A gota é um transtorno metabólico de natureza hetero-
gênea e familiar, decorrente de alterações no metabolismo
das purinas, que se caracteriza, principalmente, por hipe-
ruricemia associada ao depósito de ácido úrico em diver-
sas estruturas (preferencialmente articulações). Sendo as-
sim, as crises agudas de artrite, geralmente monoarticula-
res, são achados freqüentes. Com a evolução do quadro
clínico a artrite torna-se crônica, associando-se a deformi-
dades articulares e ao aparecimento de tofos, que são de-
pósitos de monourato de sódio (Figs. 14.4 a 14.6).
A maior incidência de gota nos homens ocorre entre 30
e 45 anos de idade, e nas mulheres, entre 55 e 70 anos (pós-
menopausa). Cerca de 90% dos pacientes com gota primá-
ria são do sexo masculino.11 Campion e cols, em 1982, após
um acompanhamento de 2.046 homens saudáveis por 15
anos, evidenciaram uma incidência de gota em 4,9%, 0,5%
e 0,1% em decorrência de um aumento dos níveis séricos
de ácido úrico maiores que 9,0 mg/dl, entre 7,0 e 8,9 mg/
dl e inferiores a 7,0 mg/dl, respectivamente.37 Já Langford
e cols, em 1987, demonstraram que apenas 12% dos paci-
entes com níveis de ácido úrico sangüíneo entre 7,0 e 7,9
mg/dl desenvolveram gota num período de estudo de 14
anos.42
Alguns autores afirmam que 90% dos casos de gota
possam estar relacionados com uma excreção de ácido
úrico deficiente.2 Tal situação será identificada quando ti-
vermos uma menor filtração glomerular de uratos, um
aumento na reabsorção tubular, uma menor secreção tu-
bular ou ainda uma combinação dos fatores citados.34 Nos
quadros de insuficiência renal, aguda ou crônica, a redu-
ção do clearance renal do ácido úrico poderá resultar em
hiperuricemia; contudo, a gota raramente se manifesta nos
pacientes renais, talvez por uma diminuição da resposta
inflamatória aos cristais de ácido úrico proporcionada pela
uremia.2
Berger e Yu afirmam que a gota por si só raramente le-
vará a uma deterioração da função renal.12,13,14 Gota acom-
panhada de insuficiência renal grave poderá ser vista em
associações com outras patologias subjacentes, como litía-
se urinária, hipertensão arterial sistêmica, infecção uriná-
ria e outras.34 A maioria dos investigadores acredita que a
nefropatia gotosa é uma manifestação dependente do grau
e da duração da hiperuricemia.34
Vários estudos correlacionam achados histopatológicos
encontrados em biópsias renais com a ocorrência concomi-
tante de hiperuricemia.12,15,16,17,18Fig. 14.4 GOTA: Deformidade articular e tofo (gonagra).
Fig. 14.5 GOTA: Deformidade articular e tofo.
Fig. 14.6 Monourato de sódio.
capítulo 14 245
Pontos-chave:
• As mulheres pré-menopausa têm um
clearance maior de uratos devido à ação
estrogênica
• Cerca de 90% dos pacientes com gota
primária são homens
• Gota per se raramente causa deterioração da
função renal
Quadro Clínico
Clinicamente, manifesta-se por um quadro de artrite
aguda, de aparecimento súbito, que ocorre na maioria das
vezes durante a noite, extremamente doloroso, que se se-
gue a flutuações rápidas dos níveis de ácido úrico após
ingestão excessiva de álcool ou certos tipos de alimentos,
cirurgias, infecção, diuréticos ou drogas uricosúricas.34,40
Febre de até 39°C poderá estar presente.11 O quadro artrí-
tico acomete preferencialmente a primeira articulação
metatarsofalangiana (podagra), entretanto, outras articu-
lações poderão estar comprometidas, como os joelhos
(gonagra — Fig. 14.4) e, menos freqüentemente, os punhos
(quiragra).40 Nas mãos a articulação mais afetada é a inter-
falangiana do quinto pododáctilo. As apresentações
poliarticulares são infreqüentes, e quando presentes carac-
terizam-se por serem assimétricas.
De uma maneira geral, após a primeira crise (monoar-
trite aguda), crises poliarticulares poderão surgir. Com a
evolução da doença o período intercrítico se reduz progres-
sivamente, acabando por instalar-se uma artrite crônica
que sofre períodos de agudização. Nesse momento depó-
sitos de monourato de sódio em tecidos moles começam a
ser reconhecidos, sendo denominados de tofos. Estes aco-
metem preferencialmente as mãos, pés, olécrano, patela e
pavilhão auricular. A aspiração do material contido nos
tofos confirma a deposição dos cristais birrefringentes de
urato de sódio que poderão aparecer livres ou no interior
de neutrófilos.
O comprometimento articular crônico, caracterizado por
lesões de reabsorção osteocartilaginosa em “saca-bocado”
e deformidades, aparecerá com a evolução da doença (Fig.
14.5).
Diagnóstico Laboratorial
1. Níveis elevados de ácido úrico (�7,5 mg/dl), excetuan-
do-se os casos em que drogas para sua redução tenham
sido empregadas.
2. VHS elevado nos surtos agudos.
3. Elevação na contagem de células brancas poderá acom-
panhar também os quadros agudos.
4. Cristais de urato de sódio observados na aspiração do
conteúdo dos tofos ou líquido sinovial confirmam o
diagnóstico (Fig. 14.6).
Diagnóstico por Imagem
1. Ausência de achados radiológicos nos quadros iniciais
(radiografia negativa pode não afastar a gota).
2. O aparecimento de cavidades ou erosões marginais nas
extremidades ósseas poderá ser identificado nos qua-
dros de mais longa duração.
3. Edema, do tipo granuloso, nos tecidos moles de paci-
entes portadores de tofo gotoso.19
É importante a observação de que achados radiológicos
semelhantes aos da gota poderão ser identificados na ar-
trite reumatóide, sarcoidose, mieloma múltiplo, hiperpa-
ratireoidismo e na doença de Hand-Schüller-Christian.11
Diagnóstico Diferencial
1. Celulite.
2. Artrite piogênica aguda.
3. Condrocalcinose aguda (pseudogota), onde se identi-
ficam depósitos de pirofosfato de cálciono líquido si-
novial, raio X positivo e nível sérico de ácido úrico nor-
mal.
4. Artrite reumatóide, sarcoidose, mieloma múltiplo, hi-
perparatireoidismo e doença de Hand-Schüller-
Christian.
NEFROPATIA AGUDA PELO ÁCIDO ÚRICO
A característica desta patologia é o aparecimento de um
quadro de insuficiência renal oligúrica ou anúrica decor-
rente da precipitação intratubular de ácido úrico.20,21,34 Tal
situação relaciona-se a uma produção ou excreção aumen-
tada de ácido úrico em pacientes portadores de linfoma,
leucemia, doenças mieloproliferativas (policitemia vera),
particularmente naqueles submetidos à radioterapia ou
quimioterapia, em decorrência de uma intensa lise celular.
Outras causas, porém com menor freqüência, são: crises
convulsivas que levam a um maior catabolismo celular,
tratamento de tumores sólidos, síndrome de deficiência da
enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase
(HPRT) ou na síndrome Fanconi-like por diminuição na re-
absorção de uratos no túbulo proximal.20,21,22,34
Quadro Clínico
Deve-se suspeitar do diagnóstico em pacientes que desen-
volvam um quadro de insuficiência renal associada às situ-
ações clínicas anteriormente mencionadas e que cursem com
quadro de hiperuricemia. Os níveis de ácido úrico geralmen-
te são superiores a 15 mg/dl, diferente de outras situações
de insuficiência renal aguda, onde estes valores geralmente
são inferiores a 12 mg/dl (faz-se exceção às de etiologia pré-
renal).
Sintomas urinários não necessariamente se fazem pre-
sentes, podendo-se observar dor lombar ou em flanco re-
ferida por pacientes que apresentem litíase associada.
246 Metabolismo do Ácido Úrico
Diagnóstico Laboratorial
1. Hiperuricemia.
2. Função renal alterada.
3. Urinálise evidenciando cristais de ácido úrico. Quando
normal não afasta o diagnóstico.
4. A relação entre ácido úrico (mg)/creatinina (mg) em
uma amostra de urina será maior que 1,0. Nas demais
causas de insuficiência renal aguda costuma variar en-
tre 0,60 e 0,75.20
5. Hipercalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia poderão
ser identificadas nos pacientes que apresentem síndro-
me de lise tumoral.33,44
NEFROPATIA CRÔNICA PELO ÁCIDO ÚRICO
Esta é uma forma de insuficiência renal crônica decor-
rente da deposição de cristais de urato de sódio no inters-
tício medular, originando microtofos. Tal deposição deter-
minará uma resposta inflamatória crônica que levará a uma
fibrose intersticial.44 A deposição de cristais de urato no
interior dos túbulos renais também poderá ocorrer, causan-
do lesão epitelial e obstrução intratubular. Alguns autores
sugerem que a deposição intersticial ocorra como conse-
qüência dos depósitos intratubulares de ácido úrico, que
promoveriam uma ruptura da membrana basal com pos-
terior retubulização.23
A hiperuricemia como causa primária de insuficiência
renal crônica não é algo comum.34 A nefropatia por urato
já foi relacionada num passado à gota tofácea. Na atuali-
dade a formação de tofos e, especialmente, o comprometi-
mento da função renal são infreqüentes.16
Quadro Clínico
Uma manifestação inicial comum da nefropatia crôni-
ca pelo ácido úrico é a albuminúria que, normalmente, é
leve e de caráter intermitente.34 Com a progressão da do-
ença renal, aparecem os sinais de uremia. Neste estágio, é
difícil diferenciar se a doença renal é causa ou conseqüên-
cia da hiperuricemia.34
Diagnóstico Laboratorial
Considera-se uma elevação dos níveis séricos de ácido
úrico desproporcional ao grau de insuficiência renal quando
este excede 9 mg/dl frente a uma creatinina plasmática igual
ou inferior a 1,5 mg/dl, 10 mg/dl nas situações em que a
concentração de creatinina esteja entre 1,5 e 2,0 mg/dl, e 12
mg/dl nas situações de insuficiência renal mais avançada.17
NEFROPATIA HIPERURICÊMICA FAMILIAR
A nefropatia hiperuricêmica familiar foi descrita no iní-
cio da década de 60 por Duncan e Dixon.24 Embora seja uma
patologia rara, vários relatos sobre ela permeiam a litera-
tura médica nas últimas décadas.25 A sua etiologia está
relacionada com uma irregularidade na mobilização tubu-
lar renal de urato, que resultaria de uma incapacidade das
células tubulares renais em fazer a remoção de ácido úrico
do interstício.3 Não há portanto, nestes pacientes, síntese
acelerada de purinas.25,26
A exemplo do que foi descrito na nefropatia crônica pelo
ácido úrico, a presença de uratos no interstício renal levaria
inicialmente a uma reação inflamatória local que se seguirá
de fibrose e comprometimento progressivo da função renal.
NEFROLITÍASE PELO ÁCIDO ÚRICO
A incidência de nefrolitíase pelo ácido úrico pode ser
bastante variável, estando relacionada diretamente com a
população analisada. As características nutricionais, gené-
ticas e ambientais parecem ser bastante significativas no que
diz respeito à sua epidemiologia. Nos Estados Unidos da
América e Europa a sua prevalência é de aproximadamen-
te 5 a 10% do total de casos relatados de nefrolitíase.4 Em
países em desenvolvimento esta prevalência poderá chegar
a 40%, especialmente naqueles de clima árido e quente, nos
quais há uma maior tendência de se observar um volume
urinário menor e um pH urinário mais ácido, favorecendo-
se assim a precipitação de cristais de ácido úrico. Um estu-
do multicêntrico acerca da litíase renal no Brasil observou
hiperuricosúria em aproximadamente 30% dos litiásicos.49
Sabe-se que este tipo de cálculo pode incidir também numa
população sem história prévia de gota; contudo, cerca de
20% dos portadores de gota acabam por desenvolvê-lo.4
Mais de 80% dos cálculos de urato, encontrados em
pacientes portadores de gota, são exclusivamente de áci-
do úrico. Nos demais casos geralmente se observa oxalato
de cálcio ou fosfato de cálcio circundando um núcleo cen-
tral de urato. A prevalência de cálculos de oxalato de cál-
cio entre pacientes com gota chega a ser 10 a 30 vezes mai-
or que na população não-gotosa.
Na gota primária, a incidência na formação de cálculos
variará de acordo com a quantidade de ácido úrico excre-
tada. Incidirá em 10 a 20% dos pacientes com excreção
urinária normal (800 mg/dia no homem e 750 mg/dia na
mulher), podendo variar entre 40 e 50% quando a excre-
ção de ácido úrico atinja 1.000 mg/dia.28,52,53
A formação de cálculos de ácido úrico, decorrente da
precipitação urinária de seus cristais, está na dependência
direta de dois fatores: a sua alta concentração urinária e o
pH urinário ácido. Observe a equação a seguir:
H� � Urato� ↔ Ácido Úrico
O desvio desta reação converterá sais relativamente
solúveis de urato em ácido úrico insolúvel.27 A solubilida-
de total do ácido úrico na urina cai de 200 mg/dl num pH
urinário de 7,0 para 15 mg/dl num pH de 5,0.27
Outras situações clínicas também poderão estar relaci-
onadas com a formação de litíase por ácido úrico, como:
aumento na produção do ácido úrico nas doenças mielo-
proliferativas, uso de drogas uricosúricas (aspirina, probe-
necide) diminuindo a sua reabsorção tubular, nas diarréi-
as crônicas em virtude da diminuição do volume urinário
capítulo 14 247
associado a uma queda do pH urinário27,28 ou pelo aumento
da excreção de ácido úrico proporcionado pelo uso de al-
guns hormônios, como estrógenos e corticosteróides.4
Houve a preocupação de alguns clínicos com a possibi-
lidade de que aqueles pacientes que apresentavam hipe-
ruricemia induzida pelo uso de tiazídicos pudessem desen-
volver nefrolitíase no momento em que se associassem
inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou
mesmo antagonistas dos receptores de angiotensina II.54 Tal
fato parece infundado em virtude de drogas como o losar-
tan, por exemplo, serem capazes de aumentar o pH uriná-
rio pela redução da reabsorção de bicarbonato.
Para finalizar, poderíamos citar ainda casos idiopáticos
de nefrolitíase pelo ácido úrico, acometendo pacientes que
apresentam sua concentraçãoplasmática e renal normais
porém com uma tendência à acidificação urinária sem
outras anormalidades da função renal.4
Quadro Clínico
Os achados clínicos são comuns às demais situações de
litíase urinária com ou sem uropatia obstrutiva (ver capí-
tulo específico) (Figs. 14.7 e 14.8).
Nestes pacientes o que nos chama a atenção é a presen-
ça de quadro sugestivo de urolitíase subjacente a outras
patologias que cursem com hiperuricemia e/ou hiperse-
creção urinária de ácido úrico.
Diagnóstico Laboratorial
1. Dosagem sérica de ácido úrico.
2. pH urinário.
3. Dosagem da concentração urinária de ácido úrico.
4. Análise bioquímica do cálculo eliminado e/ou retirado.
Diagnóstico por Imagem
1. Os cálculos puros de ácido úrico não são radiopacos,
desta forma o exame radiológico simples poderá ser
negativo.
2. Ultra-som e/ou tomografia de rins e vias urinárias po-
derão identificar a presença do cálculo.
3. A urografia excretora revelará uma lesão intraluminar
radiotransparente, sendo imprescindível o diagnóstico
diferencial com tumores e presença de coágulos.
HIPERURICEMIA NO TRANSPLANTE RENAL
Lin e colaboradores, em 1989, demonstraram a incidên-
cia de hiperuricemia em 84% dos pacientes transplantados
em uso de ciclosporina comparada a 30% naqueles paci-
entes que tinham a sua imunossupressão feita com azatio-
prina e prednisona.29 A artrite gotosa tem sido relatada em
7 a 24% dos pacientes tratados com ciclosporina,29,30 sendo
o diagnóstico inicial mais freqüentemente feito entre os
meses 17 e 24 após o transplante renal.29
Além da ciclosporina, que pode promover hiperurice-
mia por uma diminuição do fluxo plasmático renal, outros
fatores também poderão ser relacionados, como o uso de
diuréticos e as situações de insuficiência renal decorrente
de episódios de rejeição.29,30,31
Manejo Clínico e Farmacológico dos
Estados de Hiperuricemia
HIPERURICEMIA ASSINTOMÁTICA
Considerações Gerais
A hiperuricemia assintomática na grande maioria das
vezes (80 a 90%) ocorrerá por um excesso no consumo de
purinas, por uma secreção diminuída de uratos ou uma
soma destes dois fatores. Um grupo menor de pessoas
poderão apresentá-la devido a um aumento da sua produ-
ção endógena.
As causas etiológicas de hiperuricemia secundária de-
verão ser investigadas e tratadas individualmente (Qua-
dro 14.2, Quadro 14.3). A coleta da urina de 24 horas, com
dosagem de ácido úrico e da creatinina, em pessoas com
função renal normal (recebendo uma dieta standard, com
exclusão de álcool e drogas que alterem o metabolismo do
ácido úrico) geralmente poderá estabelecer se estamos fren-
te a uma superprodução de ácido úrico (� 800 mg/dia ou
12 mg/kg/dia) ou uma diminuição de seu clearance renal.Fig. 14.7 Nefrolitíase. Hidronefrose por uropatia obstrutiva.
Fig. 14.8 Nefrolitíase. Dilatação ureteral, pielocalicial e hidrone-
frose por uropatia obstrutiva.
248 Metabolismo do Ácido Úrico
A relação entre o clearance de urato e creatinina na urina
de 24 horas menor que 6% define um déficit de excreção.
Pacientes que persistem com níveis urinários superiores a
670 mg/dia, mesmo após uma dieta baixa em purinas
durante um período de cinco dias (Quadro 14.4), deverão
ser considerados inicialmente como superprodutores.
Tratamento Farmacológico
Quando analisamos riscos e benefícios, o tratamento
com drogas hipouricemiantes nestes pacientes, na maio-
ria das vezes, não se fará necessário. Entretanto, três situ-
ações clínicas deverão merecer atenção especial, com con-
seqüente instituição de tratamento famacológico, são elas:
• Paciente em radioterapia ou quimioterapia deve-
rá receber alopurinol na profilaxia da nefropatia
aguda pelo ácido úrico.21
• Níveis séricos de ácido úrico persistentemente al-
tos, 13 mg/dl no homem e 10 mg/dl na mulher.34
• Alopurinol deverá ser prescrito para paciente que
apresente excreção urinária de ácido úrico maior
que 1.000 mg/dia, quando o controle dietético não
está sendo satisfatório.34 Deve-se objetivar uma ex-
creção urinária de 800 mg/dia.
GOTA
Considerações Gerais
Uma abordagem equivocada relativamente freqüente,
nos portadores de gota, é o manejo simultâneo do quadro
artrítico agudo e da hiperuricemia.34,56 Sabe-se que redu-
ções súbitas nos níveis séricos de ácido úrico poderão pre-
cipitar episódios de artrite gotosa.34 Pelo exposto, o mane-
jo do quadro de hiperuricemia deverá ser postergado até
a resolução do quadro artrítico agudo.
Tratamento Farmacológico do Quadro Agudo
• Repouso
O paciente deverá ser mantido em repouso por pelo
menos 24 horas após melhora dos sintomas agudos. Isto
porque a deambulação precoce poderá precipitar a recor-
rência do quadro artrítico.56
• Antiinflamatórios não-hormonais (AINH)
Os AINH têm sido as drogas de escolha no manejo do
quadro artrítico agudo. Dentre eles, tradicionalmente, pres-
creve-se a indometacina, embora outros antiinflamatórios
tenham bons resultados. A dose preconizada é de 25 a 50
mg a cada 8 horas por 5 a 10 dias, período este em que os
sintomas deverão estar resolvidos.10,11,34,56 Nos casos em que
há risco do desenvolvimento de sangramento digestivo
uma opção seria o uso dos inibidores da COX-2,56 nas do-
ses recomendadas pela farmacopéia. É importante salien-
tarmos, no entanto, que o risco do desenvolvimento de
nefropatia pelos antiinflamatórios ditos tradicionais ou
aqueles inibidores da COX-2 é similar.57
• Colchicina
A colchicina é uma droga que poderá ser empregada tan-
to nos períodos intercrise como no manejo do quadro agudo
da gota. Esta droga é capaz de inibir a fagocitose de cristais
de urato pelos neutrófilos, não interferindo no metabolismo
dos uratos.34 Sua excreção se dará através da bile, secreções
intestinais e urina.34 Sua administração deverá ser iniciada
poucas horas após o início dos sintomas.56 O esquema poso-
lógico preconizado é de 0,5 a 0,6 mg via oral a cada hora até
que sintomas gastrintestinais apareçam, como náuseas, vô-
mitos ou dor abdominal.56 A dose total necessária geralmen-
te variará entre 4 e 6 mg e não deverá jamais exceder 8 mg.56
O uso endovenoso poderá ser uma opção para que não te-
nhamos sintomas gastrintestinais, contudo dor local, extra-
vasamento com dano tecidual e supressão de medula óssea
são complicações possíveis. A dose endovenosa inicial será
de 1 a 2 mg diluídos em 20 a 50 ml de solução salina adminis-
trados através de catéter intravascular.10,11,32,56 Duas doses adi-
cionais de 2 mg poderão ser administradas em intervalos de
seis horas.56 Não se deverá exceder um total de 4 mg, e a col-
chicina não deverá ser administrada pela via oral por pelo
menos três semanas.56 Pacientes portadores de insuficiência
renal ou hepática e indivíduos idosos deverão ter a dose re-
duzida em 50%. É importante salientar que o risco de toxici-
dade estará aumentado para aqueles pacientes que fazem uso
simultaneamente de drogas inibidoras da enzima P-450 (eri-
tromicina, cimetidina, tolbutamina).32 Frente à associação
Quadro 14.4 Conteúdo de purina nos alimentos
A. Alimentos com Pouca Purina:
1. Cereais refinados e seus produtos, flocos de milho,
arroz branco, massa, araruta, sagu, farinha de milho,
bolos, pães, fubá, tapioca.
2. Leite e seus derivados, ovos.
3. Açúcar, doces, gelatina.
4. Manteiga, margarina poliinsaturada, outras
gorduras.
5. Tomate, vegetais de folhas verdes (algumas exceções).
6. Frutas, nozes, manteiga de amendoim.
7. Sopas ou cremes feitos com vegetais permitidos e sem
carnes.
8. Água, suco de frutas, bebidas carbonatadas, chá,
café.
B. Alimentos com Muita Purina:
1. Todos os tipos de carnes.
2. Extratos e molhos de carne.
3. Fermento e derivados, cerveja, outras bebidas
alcoólicas.
4. Feijão, ervilha, lentilha, grão-de-bico, espinafre,
aspargo, couve-flor, soja, cogumelos.
5. Cereais integrais (arroz, trigo, centeio, aveia).
6. Coco, castanha-do-pará, castanhade caju.
capítulo 14 249
entre doença hepática e renal, a via de administração endo-
venosa deverá ser proscrita11
• Corticóides
Os corticóides estarão bem indicados para aqueles pa-
cientes que apresentarem contra-indicação para o uso de
AINH.56 Uma possibilidade para o seu uso seria através de
injeções intra-articulares nos pacientes que apresentem
comprometimento monoarticular, desde que o diagnósti-
co de artrite séptica já tenha sido afastado.34 A administra-
ção intra-articular poderá ser feita com o uso de triancino-
lona, 10 a 40 mg, na dependência do tamanho da articula-
ção comprometida.56 Nos casos de gota com comprometi-
mento poliarticular, a via endovenosa deverá ser prioriza-
da, com a administração de metilprednisolona, 40 mg ao
dia, com redução da dose e retirada dentro de sete dias.56
O uso oral de corticóides também poderá ser uma opção
de tratamento; preconiza-se o uso de prednisona, 40 a 60
mg ao dia, com retirada da droga em sete dias.56
• Analgésico
Poderemos lançar mão dos opióides somente nos casos
de dor intensa.
Tratamento Farmacológico do Período Intercrise
• Orientações dietéticas
As purinas contidas na dieta usualmente não contribui-
rão com mais que 1 mg/dl na concentração sérica de uratos.32
Mesmo com uma pequena contribuição aparente, a orien-
tação dietética deverá sempre ser feita, especialmente para
aqueles pacientes com alta ingesta de purinas (Quadro 14.4).
A obesidade, o uso abusivo de álcool bem como períodos
prolongados de jejum deverão ser desencorajados. Um dé-
bito urinário superior a 2 litros ao dia deverá ser estimula-
do através de uma ingesta hídrica adequada.
• Colchicina
A colchicina aparece como uma das melhores opções na
profilaxia dos quadros agudos. A dose preconizada é de 0,5
a 0,6 mg duas vezes ao dia.10,11,32,56 Pacientes com disfunção
hepática ou renal deverão receber uma única dose ao dia,
reduzindo-se assim o risco do desenvolvimento de neuropa-
tia periférica e miosite.56 A interrupção da droga poderá ser
feita quando não mais ocorrerem crises agudas num período
de 6 a 8 semanas.10,11,32 Além da prevenção dos quadros agu-
dos, o uso da colchicina também estará indicado no momen-
to em que iniciarmos a administração de drogas uricosúricas
ou alopurinol, evitando-se quadros agudos precipitados por
mudanças abruptas nos níveis séricos de ácido úrico.11
• Antiinflamatórios não-hormonais (AINH)
Doses diárias de indometacina ou seus equivalentes
poderão ser utilizadas nos casos em que a colchicina isola-
da falha na prevenção de quadros agudos.32
• Evitar medicamentos hiperuricemiantes
Diuréticos de alça e tiazídicos inibem a secreção renal
de ácido úrico e portanto devem ser evitados. O uso de
baixas doses de aspirina (� 3 g/dia) também agrava a hi-
peruricemia.56
Redução dos Níveis Séricos de Ácido Úrico
• Agentes uricosúricos
Estas drogas diminuem o pool de uratos pelo bloqueio
de sua reabsorção tubular. Seu emprego é ineficaz em pa-
cientes com creatinina maior que 2 mg/dl.11 Sua principal
indicação seria nos casos em que há um aumento na fre-
qüência ou gravidade dos ataques agudos, desde que a
excreção urinária diária de ácido úrico seja inferior a 800
mg.11 O probenecide pode ser usado na dose de 500 mg por
dia, chegando até 1 a 2 gramas ao dia.32,56 A sulfinpirazona
é utilizada em dose inicial de 50 a 100 mg duas vezes ao
dia, com aumentos graduais até 200 a 400 mg duas vezes
ao dia.32,56 Para minimizar o risco de precipitação de cris-
tais de ácido úrico com conseqüente formação de cálculos,
sempre que optarmos pelo uso destas drogas deveremos
manter o pH urinário em torno de 6,0 (citrato de potássio,
30 a 80 mEq/dia) e um volume urinário superior a 2 litros
ao dia.
• Alopurinol
Pacientes hiperuricêmicos, que apresentem uma excre-
ção urinária diária de ácido úrico superior a 800 mg, se
beneficiarão com o uso de alopurinol. Esta droga é uma
inibidora da xantina-oxidase e prontamente diminui os
níveis plasmáticos e urinários de ácido úrico. A dose inici-
al é de 100 mg ao dia por sete dias, com aumento da dose
caso os níveis séricos de ácido úrico permaneçam elevados.
Os melhores resultados serão obtidos com doses entre 200
a 300 mg de alopurinol ao dia.32,56
NEFROPATIA AGUDA PELO ÁCIDO ÚRICO
A nefropatia aguda pelo ácido úrico é uma entidade
clínica que acontece como parte da síndrome de lise tumo-
ral, com já foi descrito anteriormente. A sua prevenção
parece ser a melhor conduta terapêutica. Pacientes que
serão submetidos a radioterapia ou quimioterapia para
tratamento de neoplasias, que possuem um alto turnover
celular, deveriam receber profilaticamente alopurinol em
doses elevadas (600 a 900 mg/dia).21,45 O débito urinário
deverá ser mantido elevado, acima de 2,5 litros ao dia, que
poderá ser conseguido através da administração de solu-
ção salina e até mesmo manitol.
A alcalinização da urina com o uso de acetazolamida ou
bicarbonato é controversa na literatura. Conger e colabo-
radores, em 1976, num trabalho clássico demonstraram que
a simples hidratação com solução salina seria tão efetiva
quanto a alcalinização no sentido de diminuir a precipita-
ção de cristais de ácido úrico.45 A alcalinização da urina
250 Metabolismo do Ácido Úrico
objetivaria transformar o ácido úrico em sais de urato, mais
solúveis e portanto com menor risco de precipitação. Con-
tudo, tal conduta poderia promover a precipitação de fos-
fato de cálcio em pacientes com hiperfosfatemia.
Pacientes que evoluem com a instalação de um quadro de
insuficiência renal aguda devem ser manejados com a pres-
crição de alopurinol, hidratação vigorosa e diuréticos de alça,
estando contra-indicado o uso de bicarbonato de sódio. O
tratamento dialítico (hemodiálise) deverá ser restrito aos ca-
sos em que se necessita remover o excesso de ácido úrico cir-
culante porém não se consegue induzir a diurese.
Outros agentes têm sido usados no manejo destes paci-
entes, que são a uricase e o polietileno-glicol-uricase (PEG-
uricase), ainda em fase experimental. Sabe-se que a uricase
ou urato oxidase é uma enzima que catalisa a oxidação do
ácido úrico em compostos mais solúveis.58 O seu uso atual-
mente tem sido limitado a pacientes com câncer que desen-
volvem hiperuricemia induzida pela quimioterapia. Isto
porque a sua administração associa-se com certa freqüên-
cia a reações alérgicas com possibilidade de anafilaxia.59
NEFROPATIA CRÔNICA PELO ÁCIDO ÚRICO
Uma vez que se instale a insuficiência renal crônica, o
tratamento mais efetivo no que diz respeito à remoção de
uratos é a hemodiálise. Conseguimos uma depuração de
150 ml/min utilizando-se um fluxo de bomba de sangue
em torno de 300 a 400 ml/min. Estes valores são muito
superiores àqueles obtidos através da diálise peritoneal.4
Mejias e Maldonado referem a possibilidade de uma redu-
ção superior a 50% da concentração plasmática inicial de
ácido úrico em um período de 6 horas de hemodiálise.4
Pacientes que já estejam em programa de tratamento di-
alítico regular e que mesmo assim persistam com níveis sé-
ricos de ácido úrico acima dos valores desejados devem ser
tratados com alopurinol, para que se previnam surtos de ar-
trite recorrente. Sabendo-se que o alopurinol é uma droga
que depende da excreção renal para sua eliminação, o ajus-
te de dose se faz necessário.47 Uma sugestão de prescrição
baseada no clearance de creatinina seria a seguinte: paci-
entes com Clcreatinina entre 20 e 50 ml/min deveriam rece-
ber apenas 1/3 da dose habitual, enquanto pacientes com
Clcreatinina inferior a 20 ml/min, 1/6 da dose diária recomen-
dada.48
NEFROPATIA HIPERURICÊMICA FAMILIAR
O tratamento desta entidade patológica deve fundamen-
tar-se no uso de agentes uricosúricos, do alopurinol, que
tem demonstrado alguns bons resultados, como demons-
traram Reitter e colaboradores em 1995,3 além do controle
rigoroso dos níveispressóricos.
NEFROLITÍASE PELO ÁCIDO ÚRICO
Existem três pontos fundamentais que regem o trata-
mento dos pacientes portadores de litíase urinária pelo
ácido úrico: 27,28
• Deve-se manter um débito urinário em torno de 2 litros
ao dia no intuito de se diminuir a concentração uriná-
ria de ácido úrico.
• Alcalinizar a urina, pois se sabe que, em torno de um
pH de 6,5, cerca de 90% do ácido úrico urinário estará
sob a forma de urato, minimizando-se assim o risco de
precipitação. Tal eficácia poderá ser comprovada pela
observação da equação de Henderson-Hasselbalch, que
demonstra a relação entre urato e ácido úrico:
pH � 5,35 � log ([urato] � [ácido úrico])
• Uso de alopurinol, para que se reduza a produção de
ácido úrico e conseqüentemente a sua excreção.
A administração de bicarbonato ou citrato de potássio,
na dose de 60 a 80 mEq/dia,28,37 pode ser eficaz na dissolu-
ção dos cálculos já formados ou na prevenção da forma-
ção de novos cálculos. A alcalinização utilizando-se sais de
sódio não produz o efeito desejado, pois a expansão de
volume resultante de sua administração aumentará a ex-
creção de sódio e secundariamente de cálcio.27,28 A hiper-
calciúria resultante poderá trazer conseqüências indesejá-
veis, pois o ácido úrico poderá atuar como um nicho para
a formação de cálculos de oxalato de cálcio.27,28
Habitualmente, os pacientes que mantêm uma excreção
de ácido úrico diária superior a 1.000 mg e que não respon-
dem a alcalinização e hidratação requerem o uso continu-
ado de alopurinol.27 Agentes uricosúricos são proscritos.
Procedimentos como litotripsia extracorpórea geral-
mente não são necessários, visto que as recomendações
acima mencionadas podem levar à dissolução dos cálcu-
los de ácido úrico.
HIPERURICEMIA NO TRANSPLANTE RENAL
Sabendo-se que o tratamento da hiperuricemia nestes
pacientes não é isento de riscos, recomenda-se que paci-
entes assintomáticos não deverão ser tratados. Dado o
grande número de interações medicamentosas, especial-
mente no que diz respeito às drogas imunossupressoras,
a hiperuricemia ou gota em pacientes transplantados re-
nais só deverá ser conduzida por profissionais experimen-
tados nesta área.
• Colchicina
É a droga de escolha para os casos de artrite gotosa agu-
da em pacientes transplantados. A dose recomendada va-
riará de 0,15 a 0,6 mg ao dia, prescrito somente para paci-
entes que não apresentem disfunção renal. Convém lem-
brar que a administração simultânea de ciclosporina ou
tacrolimus à colchicina diminui seu clearance.60,61
• Antiinflamatórios não-hormonais (AINH)
O uso deste grupo farmacológico poderá aumentar os
riscos de nefrotoxicidade à ciclosporina em função da di-
minuição da taxa de filtração glomerular possibilitada pela
capítulo 14 251
inibição da síntese renal de prostaglandinas. Riscos e be-
nefícios deverão ser avaliados antes da prescrição dos
AINH.
• Corticóides
Aumento nas doses de prednisona para 20 ou 30 mg ao
dia poderá ser uma medida eficaz frente a quadros artríti-
cos agudos.
• Alopurinol
Pacientes que fazem uso de azatioprina não deverão
receber alopurinol. O seu uso implicará o acúmulo de um
metabólito ativo da azatioprina denominado 6-mercapto-
purina, que acarretará maior risco de toxicidade à medula
óssea.62,63
Em situações em que o uso do alopurinol seja impres-
cindível, duas alternativas se apresentam: a primeira de-
las seria a redução na dose diária de azatioprina em pelo
menos 50%, com monitorização rigorosa da contagem de
células brancas, ou até mesmo a descontinuação da droga;
e a segunda seria a prescrição do micofenolato em lugar
da azatioprina.
• Agentes uricosúricos
O uso de drogas como probenecide ou sulfinpirazona
só poderá ser aventado para aqueles pacientes que apre-
sentem função renal normal e não tenham história de cál-
culos renais. Lembrando que a sulfinpirazona reduz os
níveis de ciclosporina.
ESTADOS DE HIPOURICEMIA
Definição
A hipouricemia, por definição, corresponderia a todas
as situações clínicas em que nos deparamos com um nível
sérico de ácido úrico igual ou inferior a 2 mg/dl.4 Esta si-
tuação poderá ser identificada em até 2% dos pacientes
hospitalizados e em menos de 0,5% na população em ge-
ral.64 Os estados de hipouricemia de maneira geral resul-
tarão de uma diminuição na produção de uratos ou do
aumento de sua excreção.
Diminuição na Produção de Ácido Úrico
Muitos mecanismos poderão estar envolvidos neste
processo; em seguida descreveremos alguns deles.
DEFICIÊNCIA DA XANTINA-OXIDASE
• Alopurinol
O alopurinol é uma droga que atua na redução dos ní-
veis séricos de ácido úrico através da inibição da ação da
enzima xantina-oxidase. O emprego desta droga talvez seja
a causa mais comum de hipouricemia, porém os níveis
séricos dificilmente serão inferiores a 2,5 mg/dl.
• Doenças hepáticas
Comprometimentos hepatocelulares graves poderão
culminar com uma perda da ação enzimática da xantina-
oxidase hepática, levando a uma situação de hipouricemia.
• Xantinúria hereditária
A xantinúria é resultante de uma marcada redução da
atividade da enzima xantina-oxidase e está associada com
os mais profundos graus de hipouricemia no homem. Este
defeito enzimático leva à síntese reduzida de ácido úrico
com acúmulo de seus precursores, hipoxantina e xantina.
A concentração sérica de ácido úrico na xantinúria é usu-
almente inferior a 1 mg/dl.4,34
EXCREÇÃO AUMENTADA DE ÁCIDO ÚRICO
• Expansão de volume extracelular
A hipouricemia nesta situação será induzida pela redu-
ção na reabsorção de sódio e ácido úrico no túbulo proxi-
mal, decorrente da expansão do volume extracelular. Tal
situação poderá ser identificada nos pacientes que estão
recebendo grandes quantidades de líquido endovenoso,
nos portadores de síndrome da secreção inapropriada do
hormônio antidiurético, ou ainda naqueles com polidipsia
psicogênica.52,65
• Síndrome de Fanconi
Esta síndrome mais freqüentemente é observada em
crianças portadoras de cistinose e em adultos com mielo-
ma múltiplo. Observa-se uma redução na reabsorção de
ácido úrico nos túbulos proximais e também de glicose,
fosfato, potássio, bicarbonato e aminoácidos.
• Hipouricemia renal familiar
Esta é uma síndrome de herança autossômica caracte-
rizada por um defeito tubular no transporte de uratos.
• Síndrome da imunodeficiência adquirida
A hipouricemia tem sido identificada em alguns paci-
entes portadores de SIDA e relacionada a algum compro-
metimento intracraniano, a doença disseminada relaciona-
da e a um pobre prognóstico. Um outro fator associado que
poderá justificar a sua presença seria o uso de altas doses
de sulfametoxazol-trimetoprim no tratamento das infec-
ções por Pneumocystis carinii.55
• Drogas
Talvez uma das causas mais comuns de hipouricemia
fosse secundária ao uso de alguns fármacos. Alguns auto-
res referem que este tipo de etiologia poderia representar
cerca de 66% do total de casos de hipouricemia.4 Algumas
252 Metabolismo do Ácido Úrico
drogas poderiam induzir a uricosúria diminuindo a liga-
ção de urato às proteínas plasmáticas, inibindo a reabsor-
ção do urato filtrado ou dificultando a secreção de urato
na porção média do túbulo proximal. Exemplos clássicos
são os salicilatos em altas doses, certos tipos de contrastes
radiológicos, o sulfametoxazol-trimetoprim e ainda alguns
antagonistas dos receptores de angiotensina II, como por
exemplo o losartan.
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