Conteúdo da Gota - LPI

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Módulo 2 - Seminários LPI – prof. Luciene Kattah
Seminário 5 - Farmacologia e Farmacoterapia dos Antigotosos e Imunossupressores
a) Antigotosos
· Qual a diferença entre os medicamentos usados na crise aguda de gota e os usados na profilaxia da doença?
· Como a colchicina atua na crise de gota e quais os principais efeitos adversos associados ao seu uso?
· Qual o mecanismo de ação do alopurinol e por que ele não deve ser utilizado durante uma crise aguda de gota?
· Quais são os principais fatores de risco para o desenvolvimento da gota e como o tratamento farmacológico pode prevenir recidivas?
· Como o uso de antigotosos pode estar relacionado a doenças hepáticas e renais?
1. A Gota: Conceito e Fisiopatologia
A gota é uma doença inflamatória causada pelo depósito de cristais de monourato de sódio nas articulações (ou ácido úrico) e em outros tecidos do corpo. Essa condição está diretamente associada à hiperuricemia, que é o nível elevado de ácido úrico no sangue.
O ácido úrico é um produto natural do metabolismo (quebra) das purinas, que são bases nitrogenadas (moléculas orgânicas que contém nitrogênio) produzidas principalmente pelo próprio corpo (endógeno – a partir de precursores como aminoácidos glicina e glutamina, além de compostos derivados da ribose-5-fosfato produzido na via da pentosas) e usadas na síntese de DNA, RNA, ATP, mas também são encontradas em diversos alimentos (carnes vermelhas, frutos do mar, miúdos, cerveja). As purinas surgem da renovação celular natural, todos os dias milhões de células morrem e são recicladas. O DNA e RNA dessas células são quebrados liberando purinas que são metabolizadas pela enzima xantina oxidase (converte hipoxantina e xantina, e depois a xantina em ácido úrico) e o produto final desse processo é o ácido úrico. Após, o ácido úrico é um produto residual e eliminado por duas vias: A) renal (principal): cerca de 2/3 são filtrados pelos rins e excretado na urina. B) intestinal: 1/3 restante é secretado no intestino e degradado por bactérias. Em humanos o ácido úrico é majoritariamente um produto residual, embora ele possua uma função importante de ser um dos antioxidantes mais potentes do plasma sanguíneo, ajudando a neutralizar radicais livres e protege as células contra o estresse oxidativo. Não há um órgão específico que metaboliza as purinas, mas os tecidos mais ativos que concentra esse processo é o tecido hepático e o tecido do intestino delgado.
A hiperuricemia ocorre por dois motivos principais:
1. Produção excessiva de ácido úrico pelo organismo.
2. Dificuldade de eliminação (excreção) pelos rins, causa mais comum.
Quando os níveis de ácido úrico no sangue ultrapassam o ponto de saturação, ele pode se cristalizar. O sistema imunológico reconhece esses cristais como corpos estranhos e inicia uma forte resposta inflamatória, resultando nos sintomas dolorosos da gota.
2. As Fases da Gota
A doença progride em quatro estágios:
1. Hiperuricemia Assintomática: Nesta fase, os níveis de ácido úrico no sangue já estão elevados, mas não há sintomas. A pessoa não sabe que tem o problema. Esta fase pode durar anos, e nem todos os indivíduos com hiperuricemia desenvolverão gota.
2. Gota Aguda (ou Artrite Gotosa Aguda): É a primeira manifestação dolorosa da doença, caracterizada por crises de inflamação intensa em uma articulação. A articulação mais comumente afetada é a do dedão do pé (condição chamada de podagra), mas também pode ocorrer nos joelhos, tornozelos, cotovelos e punhos. A dor é súbita, geralmente noturna, acompanhada de inchaço, calor e vermelhidão. A crise pode durar de dias a semanas se não for tratada.
3. Período Intercrítico: É o intervalo de tempo sem sintomas entre duas crises de gota aguda. Embora o paciente não sinta dor, os cristais de ácido úrico continuam depositados nas articulações, podendo causar danos silenciosos. Sem tratamento para reduzir o ácido úrico, as crises tendem a se tornar mais frequentes, mais longas e a afetar mais articulações.
4. Gota Crônica Tofácea: É a fase mais avançada da doença, que ocorre após anos de crises recorrentes e hiperuricemia não controlada. Caracteriza-se pela formação de tofos, que são nódulos visíveis e palpáveis de cristais de ácido úrico acumulados sob a pele, geralmente em áreas como orelhas, cotovelos, mãos e pés. Os tofos podem causar deformidades articulares, dor crônica e limitação de movimento. Nesta fase, também aumenta o risco de complicações renais, como cálculos e insuficiência renal.
Sem tratamento, a gota pode progredir para formas mais graves, como a gota tofácea crônica, caracterizada pela formação de tofos (depósitos de cristais de ácido úrico) nas articulações e em outros tecidos, além de inflamações articulares crônicas e deformidades.
3. Abordagens terapêuticas da gota na fase aguda (anti-inflamatórios)
Quando um paciente está sofrendo uma crise de gota aguda, com dor intensa, inchaço e vermelhidão na articulação, o objetivo imediato é controlar a inflamação. As três classes de medicamentos mais eficazes e recomendadas para isso são os AINEs (como ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno), a colchicina e os corticoides (como prednisona). O médico pode prescrever apenas um desses medicamentos (monoterapia) ou, em casos mais severos, combinar mais de um tipo para um efeito mais potente.
O tratamento da gota, que se divide em duas abordagens principais: o tratamento da crise aguda (quando a dor e a inflamação estão ativas) e o manejo da condição crônica (para prevenir futuras crises e complicações).
Portanto, os fármacos de primeira linha no tratamento da gota aguda são os anti-inflamatórios não esteroides, a colchicina e os corticoides, em monoterapia ou associação. 
Ao lado dos AINEs e corticoides, a colchicina não é uma classe de medicamento, mas sim um fármaco específico derivado do açafrão-do-prado. O próprio nome colchicina é o nome do princípio ativo. O fármaco é usado para duas finalidades: A) tratamento de crise de gota aguda para aliviar a dor e a inflamação durante um ataque. (porque ele é um anti-inflamatório específico) B) profilaxia (prevenção de crises): em doses baixas e contínuas, para evitar que crises ocorram, especialmente no início do tratamento com redutores de ácido úrico (como o alopurinol). A sua especificidade para a gota vem de seu mecanismo de ação único, que ataca diretamente a resposta inflamatória causada pelos cristais de ácido úrico. Enquanto o AINE tem uma ação anti-inflamatória de amplo espectro, a colchicina age especificamente sobre o comportamento das células de defesa (os neutrófilos) quando encontram esses cristais. A colchicina entra nos neutrófilos (que são as principais células de defesa na crise da gota) e se liga a uma proteína chamada tubulina. A tubulina forma microtúbulos intracelular que são estruturas dinâmicas que permite a movimentação de organelas, vesículas, viabilizando o movimento da própria célula. Quando a colchicina se liga as tubulinas e impede a formação de microtúbulos, e sem esse sistema funcional, o neutrófilo fica essencialmente paralisado e impedido se mova em direção aos cristais de ácido úrico ou cristais de urato (inibe a quimiotaxia) e nem realizar os movimentos internos necessários para fagocitar os cristais (inibe a fagocitose), inibindo por consequência a liberação de mais substâncias que perpetuam a inflamação. A colchicina não é um analgésico comum, mas sim um anti-inflamatório específico, que acaba aliviando a dor como uma consequência da desinflamação. Ela não age nas vias gerais a dor, como o dipirona e paracetamol. E por ser específica, o seu efeito não funciona para outras inflamações, mas apenas para inflamações mediadas por cristais como no caso da gota. Ela não é eficaz para tratar inflamação de uma artrite reumatóide, uma inflamação decorrente de uma torção de tornozelo por exemplo. A sua eficácia está em “desligar” a reação em cadeia que causa a inflamação gotosa.
Contra-indicações: a colchicina é contra indicada em casos de A) insuficiência renal grave, pois como o rim é a principal via de excreçãoda colchicina, a incapacidade de excretá-la pode levar a níveis tóxicos no sangue, levando a infecções, sangramentos, miotoxicidade (lesão muscular) e neuropatia. O nível de toxicidade é sistêmico por falta de depuração. B) insuficiência hepática grave. (pois o fígado também participa de seu metabolismo)
 Por fim, temos os corticoides que são indicados sobretudo para pacientes que tem contraindicações para AINEs e colchicina. São usados em crises muito severas ou que afeta múltiplas articulações, pois tem ação anti-inflamatória mais potente e abrangente. É mais forte mas menos específico que a colchicina.	
A escolha entre AINEs, colchicina e corticoides para uma crise aguda de gota depende do perfil do paciente (como idade, outras doenças, medicamentos em uso) e da severidade da crise. Todos são considerados de primeira linha, mas com indicações preferenciais. Por exemplo, AINEs geralmente são a primeira escolha para pacientes jovens, saudáveis e sem contra-indicações (inibindo as enzimas ciclo-oxigenases que bloqueiam as prostaglandinas e mediadores inflamatórios). A colchicina é uma excelente opção de primeira linha tendo uma alta eficácia quando iniciada nas primeiras 12 a 24 horas da crise. É uma alternativa pra pessoas que não podem usar AINES (devido a problemas gástricos, úlceras gástricas e etc). No entanto, possui uma janela terapêutica estreita, o que significa que a dose terapêutica já é próxima da dose tóxica, exigindo cuidados na administração para evitar efeitos colaterais (principalmente diarréia, náuseas e vômitos).
4. Abordagens terapêuticas da gota na fase crônica (hipouricemiantes)
O objetivo é reduzir os níveis de ácido úrico no sangue para abaixo de 6 mg/dL, dissolvendo os cristais existentes e prevenindo a formação de novos.
· Inibidores da Xantina Oxidase: Esta classe de medicamentos age bloqueando a xantina oxidase, a enzima-chave na produção de ácido úrico no corpo. É a primeira linha de tratamento. Os principais são:
1- Alopurinol: É a primeira linha de tratamento. É eficaz, barato e bem tolerado pela maioria dos pacientes. O alopurinol é um análogo estrutural da hipoxantina, ou seja, sua molécula se parece muito com ela. A enzima xantina oxidase confunde o alopurinol com o seu substrato natural e se liga a ele, o qual acaba bloqueando a sua capacidade de produzir ácido úrico. Então as hipoxantinas deixam de serem metabolizadas e convertidas em xantinas e depois em ácido úrico. 
2- Febuxostate: Outro fármaco também inibidor da enzina xantina oxidase, sendo uma alternativa mais moderna e potente, usada quando o alopurinol não é eficaz ou causa reações alérgicas.
· Uricosúricos: Estes fármacos aumentam a excreção de ácido úrico pelos rins, ajudando a "lavar" o excesso para fora do corpo através da urina. É a segunda linha de tratamento. São eles:
1 e 2 - Probenecida e Benzobromarona: São exemplos dessa classe. São indicados para pacientes cuja causa da hiperuricemia é a dificuldade de eliminação renal (subexcretores), que representam a maioria dos casos de gota (90%). Impedem a reabsorção do ácido úrico, bloqueando o seu transportador nos túbulos renais.
· Agentes Uricolíticos. O principal é:
1- Pegloticase: É um medicamento de uso intravenoso reservado para casos graves de gota crônica tofácea que não responderam a outros tratamentos. Ele age convertendo o ácido úrico em uma substância mais solúvel, a alantoína, que é facilmente eliminada.
· OBS: Na gota crônica são usados hipouricemiantes, sendo a primeira linha o alopurinol. O febuxostate e os uricosúricos são alternativas ao alopurinol em casos de intolerância ou ineficácia.
· Para pacientes que já superaram a crise aguda, o foco do tratamento muda para o controle da causa-base da doença: o excesso de ácido úrico no sangue. Para isso, são utilizados medicamentos "hipouricemiantes" (que baixam os níveis de ácido úrico). 
· Profilaxia - A profilaxia das crises de gota agudas está recomendada quando se inicia o tratamento hipouricemiante durante pelo menos 6 meses. Ou seja o uso de Colchicina como profilaxia (prevenção de crises) em doses baixas e contínuas, pode ser usado quando se inicia o tratamento com Alopurinol durante pelo menos 6 meses.
Significado: Esta é uma informação crucial e muitas vezes mal compreendida. Quando um paciente começa a tomar um medicamento para baixar o ácido úrico (como o alopurinol), a rápida alteração nos níveis de urato no corpo pode, paradoxalmente, desencadear uma nova crise de gota. Para evitar que isso aconteça, os médicos recomendam que o paciente tome, simultaneamente, uma dose baixa de um anti-inflamatório (como a colchicina) por, no mínimo, seis meses. Essa prática é chamada de "profilaxia" e serve como uma "ponte" para proteger o paciente enquanto os níveis de ácido úrico se estabilizam em um patamar seguro.
5- FATORES DE RISCO - 
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da gota incluem:
· Hiperuricemia: níveis elevados de ácido úrico no sangue são o principal fator para a formação de cristais nas articulações.
· Genética: pessoas com histórico familiar de gota têm maior risco de desenvolver a doença.
· Dieta e estilo de vida: o consumo excessivo de alimentos ricos em purinas, como carne vermelha, frutos-do-mar e bebidas alcoólicas, especialmente cerveja, eleva o risco de crises de gota.
· Idade e sexo: a gota é mais comum em homens e geralmente se desenvolve após os 40 anos.
· Obesidade e doenças renais: condições que afetam a eliminação de ácido úrico pelos rins também aumentam o risco.
Uso de Medicamentos: Diuréticos tiazídicos e aspirina em baixas doses podem reduzir a excreção renal de ácido úrico.
Prevenção da gota
A prevenção da gota envolve mudanças no estilo de vida e controle dos níveis de ácido úrico. Algumas estratégias preventivas incluem:
· Manter o peso adequado: a obesidade é um fator de risco significativo.
· Beber bastante água: a hidratação ajuda na eliminação do ácido úrico.
· Evitar o consumo excessivo de álcool e alimentos ricos em purinas: alimentos como carnes vermelhas e frutos-do-mar devem ser consumidos com moderação.
· Ingestão de vitamina C: alimentos ricos em vitamina C podem ajudar a reduzir os níveis de ácido úrico.
RESPOSTAS ÀS QUESTÕES:
a) Qual a diferença entre os medicamentos usados na crise aguda de gota e os usados na profilaxia da doença?
A principal diferença entre os medicamentos está no objetivo terapêutico e, consequentemente, no seu mecanismo de ação e tempo de uso. Os medicamentos da crise aguda visa combater o quadro inflamatório súbito e os sintomas, sem necessariamente solucionar a causa-base da patologia. São utilizados a curto prazo (geralmente por alguns dias a uma ou duas semanas). Já medicamentos usados na profilaxia e tratamento crônico atua na causa-base da doença, que é a hiperuricemia (níveis elevados de ácido úrico no sangue). O objetivo é reduzir e manter os níveis de ácido úrico abaixo do ponto de saturação (geralmenteo que significa que a dose eficaz é próxima da tóxica, exigindo cuidados na administração para evitar efeitos colaterais (principalmente diarréia, náuseas e vômitos).
c) Qual o mecanismo de ação do alopurinol e por que ele não deve ser utilizado durante uma crise aguda de gota?
O alopurinol é um inibidor da enzima xantina oxidase, responsável pelas etapas finais da produção de ácido úrico no corpo, convertendo as purinas em ácido úrico. A contra indicação de uso durante a crise aguda se dá porque pode prolongar ou piorar a crise, uma vez que a rápida queda dos níveis de ácido úrico no sangue desestabiliza os grandes cristais já depositados nas articulações, e desse desequilíbrio faz com que os microcristais se soltem caindo no líquido sinovial articular, estimulando nova resposta imunológica inflamatória intensa. 
e) Como o uso de antigotosos pode estar relacionado a doenças hepáticas e renais?
Relação com Doença Renal:
A Doença Causa a Gota: A insuficiência renal é um dos principais fatores de risco para a gota, pois a capacidade de excretar ácido úrico fica comprometida.
Impacto dos Fármacos:
AINEs: São nefrotóxicos e devem ser evitados em pacientes com doença renal significativa, pois podem causar lesão renal aguda.
Colchicina: É eliminada pelos rins. Em caso de insuficiência renal, ela se acumula no corpo, aumentando o risco de toxicidade grave. A dose precisa ser ajustada ou o medicamento evitado.
Alopurinol: Seu metabólito ativo é excretado pelos rins. A dose deve ser reduzida em pacientes com função renal diminuída para evitar acúmulo e reações de hipersensibilidade.
Febuxostate: Tem metabolismo predominantemente hepático, sendo uma alternativa mais segura em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.
Relação com Doença Hepática:
Impacto dos Fármacos:
Alopurinol e Febuxostate: Ambos podem, em casos raros, causar alterações nas enzimas hepáticas ou levar a uma hepatite medicamentosa. A monitorização da função hepática pode ser necessária.
Colchicina: Também é metabolizada pelo fígado, exigindo cautela em pacientes com doença hepática grave.
AINEs: O uso crônico de alguns AINEs também pode estar associado a lesões hepáticas.
OBS: (comentário a ser feito das imagens repassadas a Rayssa para por no slide: 
Na gota, a sinovite é a inflamação da membrana sinovial que reveste a articulação e produz o líquido sinovial, responsável por lubrificar e proteger a articulação. Essa sinovite causa dor, inchaço e vermelhidão, devido ao acúmulo de cristais de urato no local. Já as erosões são danos ao osso causados por tofos (depósitos firmes desses cristais) que se estendem para dentro do osso, levando à destruição e deformidade articular a longo prazo.