TRANSMISSÃO SINÁPTICA

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TRANSMISSÃO SINÁPTICA
HISTÓRIA
Em 1894, o neuroanatomista espanhol Santiago Ramon y Cajal descreveu, com base em dados histológicos, que as células nervosas individuais têm terminações que, na realidade, medeiam as interações celulares no sistema nervoso, apoiando a hipótese de que a comunicação neuronal se faz entre células separadas.
HISTÓRIA
O termo sinapse foi proposto mais tarde pelo neurofisiologista inglês Charles Sherrington, para designar as zonas de comunicação entre uma célula nervosa e a célula seguinte em uma cadeia funcional.
TIPOS
ELÉTIRCA - a comunicação se dá pela passagem direta de corrente elétrica de uma célula para outra;
QUÍMICA - a transmissão da informação depende da liberação de um mediador químico que age sobre a célula seguinte da cadeia.
ELÉTRICA
As sinapses elétricas são regiões de aposição da membrana celular de duas células contíguas, em regiões especializadas denominadas junções comunicantes ou gap junctions;
A análise ultraestrutural dessas sinapses revela a presença de canais nas regiões de aposição das membranas celulares, que são formados de conexinas.
ELÉTRICA
A transmissão de informação por junções comunicantes se dá por propagação direta de correntes iônicas;
 Permite a passagem instantânea de informação entre as duas células;
Em geral, a corrente elétrica flui livremente nos dois sentidos por meio das junções comunicantes.
ESTRUTURA
As junções comunicantes são compostas por canais coincidentes na membrana das duas células;
Cada canal é formado por um conjunto, denominado connexon, de 6 subunidades proteicas, as conexinas, delimitando um poro de aproximadamente 1,5 nm de diâmetro;
As conexinas contêm 4 domínios hidrofóbicos que ancoram a proteína na membrana, e domínios hidrofílicos intra e extracelulares.
OBSERVAÇÃO
Os domínios extracelulares medeiam interações homofílicas que servem para alinhar os poros dos connexons das duas células;
Os domínios intracelulares são sítios de regulação da condutância dos canais;
Provavelmente pelas mudanças de conformação das conexinas induzidas por variações de voltagem, de pH ou da concentração intracelular de cálcio.
OBSERVAÇÃO
As sinapses elétricas transmitem informação instantaneamente de uma célula para outra;
São particularmente úteis em respostas rápidas de natureza protetora e na sincronização da atividade de grupamentos celulares;
Além disso, a comunicação através dos canais permite a passagem de moléculas como AMP cíclico (cAMP) e trifosfato de inositol (importantes segundos mensageiros envolvidos em diversos mecanismos de regulação celular).
LOCALIZAÇÃO
Foram documentadas em vários locais no sistema nervoso embrionário, e podem estar envolvidas em interações celulares fundamentais para os mecanismos de desenvolvimento;
Estão também presentes no sistema nervoso de vertebrados adultos em certas estruturas envolvidas em respostas rápidas, como os núcleos oculomotores;
Seu papel nos diversos mecanismos neurais ainda não está totalmente esclarecido.
LIMITAÇÕES
A transmissão de informação por sinapses elétricas tem limitações para o sistema nervoso dos vertebrados:
Exemplo 
A despolarização provocada pela passagem de corrente elétrica de uma célula para outra depende do tamanho relativo das células;
No caso da junção neuromuscular, em que uma terminação nervosa relativamente pequena inerva uma célula muscular muito maior, a corrente seria insuficiente para produzir uma despolarização eficaz na célula muscular, pois a resistência elétrica desta é muito mais baixa que a da terminação nervosa.
LIMITAÇÃO
Dificilmente a sinapse elétrica pode inverter o sinal na transmissão, isto é, atividade em um neurônio resultar em inibição do neurônio seguinte;
É um ponto fundamental das operações neurais;
Esta inversão, de modo geral, só pode ser realizada por sinapses químicas.
SINAPSE QUÍMICA
A estrutura das sinapses químicas é caracterizada pela preservação da individualidade das células;
As estruturas pré e pós-sinápticas são separadas por um espaço de 20 a 40 nm, maior que o espaço habitual entre duas células vizinhas no sistema nervoso central;
ESTRUTURA
A terminação pré-sináptica apresenta numerosos perfis mitocondriais, indicando intensa atividade metabólica;
Apresentam vesículas que contêm os mediadores químicos, ou neurotransmissores, responsáveis pela transmissão da informação para a célula pós-sináptica.
ESTRUTURA
Envolve em geral vesículas sinápticas, sítios de reconhecimento e ancoramento de vesículas;
Conjunto de algumas dezenas de proteínas envolvidas na liberação dos mediadores;
Canais de cálcio dependentes de voltagem;
Receptores de membrana (tanto pós-sinápticos como pré-sinápticos);
Mecanismos de transporte/ inativação dos mediadores, tanto no neurônio pré-sináptico como nas células gliais que envolvem e isolam todas as sinapses químicas das sinapses e neurônios vizinhos.
OBSERVAÇÃO
Apesar da existência de uma fenda sináptica, as células que são conectadas por sinapses químicas são mantidas em sua posição próxima por várias moléculas de adesão, como as caderinas, cateninas e neurexinas.
ESPECIALIZAÇÕES
As especializações pós-sinápticas são, em geral, de dois tipos:
Assimétricas (tipo I);
Simétricas (tipoII);
Dependendo da presença ou não de um espessamento muito marcante ("densidade pós-sináptica")
OBSERVAÇÃO
As sinapses excitatórias são assimétricas, e são encontradas preferencialmente nas porções distais dos dendritos dos neurônios ( alta densidade pós-sináptica );
As sinapses inibitórias, que geralmente são simétricas, são mais encontradas nos corpos celulares e dendritos proximais, além do segmento inicial do axônio (com menos densidade pós sináptica).
OBSERVAÇÃO
Muitas sinapses excitatórias atuam em regiões especializadas para a recepção de sinais: (os espinhos dendríticos);
Há uma concentração especialmente alta de receptores pós-sinápticos e toda a maquinaria empregada para a transmissão sináptica;
Os espinhos dendríticos são muito importantes pelo seu alto grau de plasticidade.
SEQUÊNCIA DE TRANSMISSÃO
Inicia-se com a despolarização da terminação pré-sináptica causada pela atividade neuronal;
Essa despolarização promove a liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica;
Os receptores pós-sinápticos têm a propriedade de reconhecer seletivamente um neurotransmissor e produzir uma resposta eletroquímica ou metabólica específica na segunda célula, levando a mudanças no seu estado de ativação.
OBSERVAÇÕES
A informação é transmitida apesar da descontinuidade entre as duas células;
A restauração das condições de repouso depende da reciclagem de vesículas e ressíntese de neurotransmissores na terminação pré-sináptica, e da remoção ou degradação química dos neurotransmissores liberados;
Sinapses distintas apresentam mecanismos variados de restauração funcional, dependendo do neurotransmissor.
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
A junção neuromuscular foi o primeiro modelo bem sucedido de sinapse química, em virtude da grande dimensão da fibra muscular esquelética;
Consiste na terminação de um axônio contendo vesículas e mitocôndrias, justaposta a uma área especializada da membrana da fibra muscular esquelética denominada placa motora, que apresenta numerosas invaginações.
ESTRUTURA
A terminação axônica é amielínica, pois a bainha de mielina termina antes da extremidade do axônio;
A fibra muscular é ainda recoberta por uma membrana basal;
A terminação nervosa constitui a estrutura pré-sináptica, enquanto a membrana da placa motora constitui a estrutura pós-sináptica.
ESTRUTURA
As vesículas pré-sinápticas contêm acetilcolina;
Concentrações crescentes de acetilcolina aplicadas a uma placa motora desnervada produzem uma despolarização de amplitude progressivamente crescente, até que, eventualmente, é atingido o limiar de disparo de um potencial de ação na fibramuscular.
OBSERVAÇÃO
O potencial de ação muscular é necessário para iniciar o mecanismo de contração da fibra muscular;
É causado por correntes iônicas semelhantes ao potencial de ação de um axônio e propaga-se ao longo da membrana por um mecanismo semelhante ao da condução em axônios amielínicos.
ESTRUTURA
A membrana pós-sináptica da placa motora contém uma grande quantidade de receptores colinérgicos (estruturas com as quais a acetilcolina se combina para produzir potencial de placa motora {p.p.m.});
Canais de sódio dependentes de voltagem, necessários para a gênese do potencial de ação muscular, são encontrados nas vizinhanças da placa motora;
O fluxo de correntes locais derivadas do potencial de placa motora ativa os canais de sódio e dá origem ao potencial de ação muscular.
CONCLUSÕES
Em condições normais, um potencial de ação no axônio que inerva uma fibra muscular esquelética resulta em um potencial de placa motora com amplitude suficientemente alta para atingir o limiar de disparo de um potencial de ação propagado na fibra muscular;
O p.p.m. é o resultado da liberação de uma quantidade elevada de acetilcolina pela terminação présináptica, quando esta é despolarizada em virtude da chegada do potencial de ação à extremidade do axônio.
OBSERVAÇÕES
A acetilcolina é liberada por exocitose de vesículas sinápticas;
A amplitude do p.p.m. diminui quando há redução da concentração de cálcio e aumento da concentração de magnésio extracelular;
A membrana das vesículas sinápticas é reciclada a partir da formação de vesículas endocíticas cobertas com uma camada proteica.
VIA BIOQUÍMICA
A acetilcolina é sintetizada a partir de dois precursores:
Acetil-coenzima A, produto do metabolismo oxidativo;
 Colina, que é captada do meio extracelular por meio de um transportador de membrana dependente de sódio.
BIOQUÍMICA
A enzima colina-acetil-transferase catalisa a síntese de acetilcolina no citoplasma das terminações axônicas;
O neurotransmissor é carreado para o interior das vesículas por um transportador específico;
A acetilcolina liberada na fenda sináptica é destruída por hidrólise catalisada pela enzima acetil-colinesterase (AChE), resultando em colina e acetato.
BIOQUÍMICA
A colina é recaptada pelo terminal axônico e reutilizada na síntese do neurotransmissor;
A AChE parece ser sintetizada pelas células musculares e depositada na matriz extracelular ancorada a proteoglicanos.
OBSERVAÇÕES
O potencial de placa motora resulta da interação da acetilcolina com um receptor pós-sináptico específico, chamado receptor nicotínico;
Essa denominação provém do fato de que este receptor é sensível à aplicação de nicotina, que mimetiza o efeito do neurotransmissor.
MECANISMOS
O receptor nicotínico é um pentâmero de subunidades proteicas que formam um canal central;
Nas fibras musculares, o receptor é formado por 2 subunidades α e 1 subunidade cada do tipo β, ϒ e δ.
As subunidades a contêm os sítios de ligação da acetilcolina.
MECENISMOS
A ligação de 2 moléculas de acetilcolina ao receptor causa a abertura do canal, que é permeável a cátions;
A entrada de sódio a favor de seu gradiente eletroquímico causa uma corrente despolarizante que produz o potencial de placa motora.
MIASTENIA GRAVIS
Doença autoimune;
Anticorpos circulantes contra o receptor nicotínico reduzem a concentração deste receptor nas placas motoras;
Resulta em deficiência na transmissão neuromuscular, com consequente fraqueza e fatigabilidade muscular.
TRATAMENTO
Administração de bloqueadores da ação da acetil-colinesterase, como a neostigmina;
Aumenta a concentração de acetilcolina na fenda sináptica e compensa a deficiência de receptores;
Há também outras síndromes miastênicas, com sintomas semelhantes, porém devidas a defeitos nos mecanismos de liberação ou nos receptores colinérgicos, sem a presença de anticorpos contra os receptores nicotínicos.
SINAPSES CENTRAIS
Cada neurônio no sistema nervoso central recebe sobre seu soma ou seus dendritos uma quantidade elevada de sinapses, que pode atingir várias centenas;
CONVERGÊNCIA - Coincidência de várias vias neurais, ou vários axônios, sobre uma única célula;
SINAPSE
O axônio da maioria dos neurônios se ramifica, e suas terminações formam sinapses com um grande número de neurônios pós-sinápticos;
Este modo de distribuição se chama DIVERGÊNCIA.
OBSERVAÇÃO
A organização funcional do sistema nervoso central repousa sobre a capacidade de cada neurônio integrar informações convergentes provenientes de várias fontes e distribuí-las a uma grande quantidade de alvos divergentes em cadeias neuronais complexas.
OBSERVAÇÕES
A transmissão da informação no sistema nervoso central se dá, em geral, através de sinapses químicas;
São correspondentes às junções neuromusculares;
A ação dos neurotransmissores centrais pode ter efeitos ativador ou inibidor, isto é, aumentar ou diminuir a probabilidade de disparo de um potencial de ação pelo neurônio pós-sináptico.
POTENCIAIS PÓS SINÁPTICOS
Variações de potencial de membrana de pequena amplitude, que podem ser despolarizantes ou hiperpolarizantes;
Foram denominadas potenciais pós sinápticos (p.p.s.);
Classificados como potenciais pós-sinápticos excitadores (p.p.s.e. despolarizantes) ou inibidores (p.p.s.i. hiperpolarizantes).
OBSERVAÇÕES
p.p.s.e. – A despolarização da membrana tende a levar o potencial de membrana para um nível mais próximo do limiar de excitabilidade do neurônio pós-sináptico;
p.p.s.i. - Hiperpolarizantes, tendem a manter o potencial de membrana distante do limiar, dificultando a geração de potenciais de ação;
Esses efeitos eletrofisiológicos são consequência da abertura de canais iônicos que se segue à combinação dos neurotransmissores com seus receptores da membrana pós-sináptica.
NEUROQUÍMICA
Além de acetilcolina, outras moléculas pequenas foram identificadas como neurotransmissores em diversos tipos de sinapses centrais, em várias espécies de vertebrados;
Estes neurotransmissores são os responsáveis pelos efeitos eletrofisiológicos para sinapses excitadoras e inibidoras;
Uma variedade de peptídios neuroativos foi encontrada com efeito modulador importante da atividade neural.
CLASSIFICAÇÃO
Os neurotransmissores clássicos compreendem um grupo de:
Aminas biogênicas;
Determinados aminoácidos;
Algumas purinas.
OBSERVAÇÕES
As aminas são uma classe de composto químicos orgânicos nitrogenados derivados do amoníaco(NH3);
Resultam da substituição parcial ou total dos hidrogênios da molécula por grupos hidrocarbónico (radicais alquilo ou arilo – frequentemente abreviados pela letra R).
OBSERVAÇÃO
As purinas são bases nitrogenadas (denominadas então bases púricas), compostos orgânicos heterocíclicos;
São compostas por um anel pirimidínico fundido a um anel imidazólico.
CLASSIFICAÇÃO
As aminas biogênicas são as catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina, a serotonina e a histamina);
Os aminoácidos compreendem o glutamato, o aspartato a glicina e o ácido gama-amino-butírico (GABA);
As purinas incluem ao menos o ATP e a adenosina.
OBSERVAÇÃO
Os neuropeptídeos compõem uma outra categoria, e a maior delas, onde se enquadram dezenas de neuromediadores, como:
A substância P;
As encefalinas;
As dinorfinas;
As endorfinas;
O colecistocinina;
O peptídeo intestinal vasoativo;
O neuropeptídeo Y e muitos outros
BIOQUÍMICA
As aminas biogênicas são sintetizadas a partir de aminoácidos:
As catecolaminas derivam de tirosina, em uma via sequencial catalisada sucessivamente pelas enzimas tirosina-hidroxilase, descarboxilase de aminoácidos aromáticos (gerando dopamina);
Dopamina- β-hidroxilase (gerando norepinefrina);
fenil-etanolamina- N-metil-transferase (gerando epinefrina).
OBSERVAÇÕES
O conteúdo de cada uma destas enzimasem neurônios determina o tipo de catecolarnina sintetizado e utilizado como neurotransmissor.
BIOQUÍMICA
A serotonina é sintetizada em duas etapas a partir de triptofano;
A histamina deriva da descarboxilação de histidina;
Os aminoácidos glutamato e glicina são derivados de pools metabólicos;
O GABA é derivado do glutamato, por ação da enzima descarboxilase do ácido glutâmico.
OBSERVAÇÕES
Os neuromediadores aminoacídicos são os que potencialmente têm as ações sinápticas mais rápidas, e os neuropeptídeos, as mais lentas.
LOCAL DE OCORRÊNCIA
Os neuromediadores podem ocorrer em regiões restritas do sistema nervoso (a glicina, que é encontrada principalmente apenas na retina, tronco cerebral e medula espinal);
Podem ser produzidos por neurônios difundidos por todo o sistema nervoso, como o glutamato e o GABA.
MEDIADORES
Os mediadores sinápticos geralmente estão contidos em vesículas;
Constituídas de uma membrana muito semelhante à membrana plasmática;
Contêm, entre outros elementos, transportadores (que transportam os mediadores do citoplasma para o interior das vesículas.
MEDIADORES
Os transportadores podem ser:
Trocadores protônicos (fornecem energia para o processo de transporte);
Proteínas que garantem o ancoramento das vesículas ao citoesqueleto, como as sinapsinas.
OBSERVAÇÃO
Essa ligação parece envolver principalmente moléculas de actina, que são encontradas em larga escala entre as vesículas;
Os microtúbulos não fazem parte desse sistema de ligação ao citoesqueleto, mas são fundamentais para o transporte de precursores das moléculas que constituem as vesículas até o terminal pré-sináptico.
MICROTUBULOS
Microtúbulos são estruturas proteicas que fazem parte do citoesqueleto nas células;
São filamentos com diâmetro de, aproximadamente, 24 nm e comprimentos variados, de vários micrometros até alguns milímetros nos axônios das células nervosas;
Microtúbulos são formados pela polimerização das proteínas tubulina e almetralopina
FUNÇÃO
Formam o citoesqueleto em conjunto com os filamentos intermediários e microfilamentos de actina;
 
Fazem parte da estrutura interna dos cílios e flagelos;
 
Atuam na movimentação de organelas celulares;
 
Participam no processo de transporte intracelular de substâncias, formando espécies de plataformas;
 
Participam do processo de manutenção da estrutura celular;
 
Atuam no deslocamento de cromossomos no processo de divisão celular (mitose).
LIBERAÇÃO DOS NEUROMEDIADORES
A liberação é sempre restrita às chamadas zonas ativas, associadas aos sítios de ancoramento de vesículas do lado pré-sináptico e a altas densidades de receptores na membrana pós-sináptica;
CONTEÚDO DAS VESÍCULAS
As vesículas sinápticas podem conter desde algumas centenas até muitos milhares de moléculas, dependendo do mediador em questão;
Eventualmente, mais de um mediador químico;
Têm também configurações variadas, podendo ser achatadas, arredondadas ou mais parecidas com grânulos de secreção, também na dependência do tipo de mediador que contêm.
ESTRUTURA IMPORTANTE
Os sítios de reconhecimento de vesículas são agregados protéicos situados nas imediações de canais de cálcio dependentes de voltagem;
Só nessas áreas é possível haver um aumento na concentração de cálcio compatível com a quantidade necessária para o desencadeamento do mecanismo de liberação do mediador;
Algumas proteínas da parede vesicular garantem a ligação das vesículas a esses sítios, como a sinaptobrevina e a sinaptotagmina.
MECANISMO DE LIBERAÇÃO
Mobilização das vesículas libertas da ancoragem no citoesqueleto;
Fusão com a membrana plasmática e exocitose do conteúdo vesicular;
São mediadas por numerosas proteínas, localizadas na membrana das vesículas ou na membrana plasmática das zonas ativas.
OBSERVAÇÃO
O envoltório das vesículas sinápticas pode em seguida ser reciclado por um processo que envolve sua cobertura por uma proteína específica (clatrina) e posterior endocitose;
As vesículas sinápticas sofrem um verdadeiro ciclo, incluindo seu preenchimento, ligação nos sítios de ancoramento, exocitose, endocitose e novo preenchimento pelos transportadores da ‘ membrana sináptica.
OBSERVAÇÃO
À medida que as vesículas são esvaziadas por exocitose, novas vesículas ocupam os sítios de reconhecimento/ ancoramento, garantindo que o próximo sinal encontre vesículas prontas para produzir a liberação do mediador.
FUNÇÃO DO CÁLCIO
Foi demonstrado que proteínas componentes do complexo de vesículas e zonas ativas possuem um sítio de fosforilação para proteinoquinase dependente de cálcio/calmodulina (como no caso da sinapsina I;
Proteína que parece participar do ancoramento das vesículas à actina), ou um sítio de ligação para o cálcio que controla a interação com fosfolipídios (como no caso da sinaptotagmina).
OBSERVAÇÃO
Por meio dessas proteínas, o influxo de cálcio provavelmente regula, respectivamente, a mobilização e a fusão da vesícula com a membrana plasmática.
MECANISMO DE LIBERAÇÃO
Chegada de um potencial de ação às vizinhanças da terminação pré-sináptica produz uma despolarização que abre canais de cálcio voltagem dependentes, situados nas zonas ativas;
O influxo resultante de cálcio mobiliza as vesículas contendo neurotransmissor, que é, então, liberado por exocitose e atravessa a fenda sináptica, combinando-se com receptores pós-sinápticos.
CÁLCIO
O cálcio que entra pelos canais voltagem-dependentes é rapidamente tamponado pelos sistemas intracelulares de armazenamento (particularmente as abundantes mitocôndrias das terminações pré-sinápticas);
Após um potencial de ação, em geral a concentração de cálcio no botão terminal retorna a níveis basais com muita rapidez, e o gradiente de cálcio, a partir dos canais das zonas ativas, diminui rapidamente.
MECANISMO
O excesso de cálcio citossólico gerado pela abertura dos canais dura no máximo alguns segundos;
O cálcio rapidamente mobilizado para estruturas intracelulares, como o retículo endoplasmático, ou tamponado por proteínas ligantes de cálcio.
OBSERVAÇÃO
Mecanismos ativos de dissipação do pulso de Ca2+ também são encontrados nas membranas celulares neuronais, como as cálcio-ATPases;
Esses mecanismos agem na regulação das concentrações de cálcio em tempos maiores, como mecanismos homeostáticos, e não estão diretamente envolvidos na transmissão sináptica.
CÁLCIO
O aumento da [Ca2+] intracelular modifica, então, a atividade dos elementos constituintes da sinapse, por se ligar a proteínas sensíveis a cálcio, como a sinaptotagmina;
Uma vez ativada pelo cálcio que entra no citoplasma desencadeia-se uma seqüência de reações que envolve algumas dezenas de proteínas;
Um conjunto de proteínas, que inclui as sintaxinas, a SNAP-25 e o complexo VAMP /sinaptobrevina, garante a rápida fusão da membrana vesicular com a membrana pré-sináptica por um deslocamento levando à exocitose do seu conteúdo.
INATIVAÇÃO
O neuromediador deve ser removido e inativado rapidamente;
Dependendo do neuromediador em questão, sistemas enzimáticos ou de transporte estão envolvidos na inativação do mediador;
A acetilcolinesterase e algumas peptidases estão claramente envolvidas no término da ação da acetilcolina e de neuropeptídeos;
Essas enzimas estão ancoradas nas membranas pré-sináptica e/ ou pós-sináptica, e degradam o mediador assim que este se toma disponível no meio extracelular.
OUTROS MEDIADORES
Outros mediadores, como o glutamato, GABA, dopamina e serotonina, são inativados exclusivamente por recaptação pelo próprio elemento pré-sináptico ou por captação por células gliais, que também expressam esses transportadores;
Essas moléculas, análogas aos transportadores das membranas das vesículas, são proteínas que incluem 12 segmentos transmembrânicos, como toda a família dos transportadores de membrana em geral.
OBSERVAÇÃO
Uma vez no interior dos neurônios, osmediadores podem sofrer degradação enzimática adicional, como a que envolve a mono-amino-oxidase (MAO);
Uma enzima mitocondrial que degrada qualquer das monoaminas (como a dopamina, a serotonina e a noradrenalina).
OBSERVAÇÃO
Outro exemplo desses processos de metabolização intracelular é o que envolve a enzima catecol-O-metil-transferase (COMT), presente no citoplasma e que degrada as aminas biogênicas livres.
CURIOSIDADES
Os transportadores de membrana e as enzimas degradadoras de mediadores são freqüentemente alvos de intervenção farmacológica;
O bloqueio pode aumentar a atividade de um determinado sistema, contribuindo para a melhoria de algumas funções neurais alteradas por doenças de vários tipos.
DESSENSIBILIZAÇÃO
Dessensibilização dos receptores sinápticos ocorre rapidamente, com uma latência que varia de dezenas de milissegundos a minutos;
Quando o neuromediador persiste na fenda sináptica por períodos mais longos do que o programado para aquela sinapse;
Depende de alterações da estrutura molecular do receptor ou de sua internalização, sendo que os dois mecanismos tomam os receptores menos efetivos.
RECICLAGEM DA VESÍCULA
O envoltório das vesículas sinápticas pode ser reciclado por um processo que envolve sua cobertura por uma proteína específica (clatrina) e posterior endocitose;
As vesículas sinápticas sofrem um verdadeiro ciclo, incluindo: 
Seu preenchimento;
Ligação nos sítios de ancoramento;
Exocitose;
Endocitose;
Novo preenchimento pelos transportadores da membrana sináptica.
OBSERVAÇÃO
Um conjunto de proteínas, que inclui as sintaxinas, a SNAP-25 e o complexo VAMP /sinaptobrevina, garante a rápida fusão da membrana vesicular com a membrana pré-sináptica;
O complexo NSF /SNAP, podem estar envolvidas na reversão da fusão.
SÍNTESE DOS NEUROTRASMISSORES
Envolve tanto mecanismos locais, restritos à região sináptica, como mecanismos de síntese convencionais, em que o neuromediador é sintetizado no corpo celular e exportado ao longo do axônio até a terminação sináptica.
MECANISMOS LOCAIS E CONVENCIONAIS
Neuromediadores menores e de ação mais rápida, como acetilcolina, catecolaminas, serotonina, glutamato e GABA (local);
Os convencionais são típicos dos mediadores maiores, como os neuropeptídeos;
OBSERVAÇÃO
Para os mediadores chamados clássicos, as enzimas de síntese, o substrato e eventuais cofatores são exportados até a região sináptica;
No citoplasma dessa região, ocorre a síntese do mediador e sua inclusão em vesículas em um processo muito rápido;
EXEMPLO: colina-acetil-transferase está presente por toda a célula colinérgica, incluindo os terminais sinápticos, onde promove a síntese de acetilcolina a partir dos radicais acetil, provenientes do metabolismo intermediário e de colina, proveniente da dieta.
SINTESE DE NEUROMEDIADORES PEPTÍDICOS
São em geral sintetizados no corpo celular e exportados ao terminal;
Significa que as demandas sinápticas neste caso só são atendidas numa faixa temporal de horas ou mesmo dias;
Freqüentemente são transcritos como moléculas precursoras, maiores, semelhante aos pró-hormônios, e que contêm várias cópias dos mediadores ou mesmo mediadores diferentes.
OBSERVAÇÃO
Essas moléculas grandes, juntamente com enzimas processadoras dessas moléculas, podem ser enviadas dentro dos grânulos de secreção para os terminais sinápticos, onde podem ser modificadas.
OS RECEPTORES DE NEUROMEDIADORES
Os receptores do tipo ionotrópico e os do tipo metabotrópico;
Alguns neuromediadores agem apenas em um daqueles tipos de receptores;
Os neuropeptídeos em geral agem apenas em receptores metabotrópicos.
RECEPTORES
Inúmeros neuromediadores podem agir nos dois tipos de receptores, em neurônios diferentes ou até nas mesmas sinapses, como é o caso do glutamato, GABA, acetilcolina e serotonina;
Outros mediadores parecem agir exclusivamente em receptores ionotrópicos, como a glicina e o ATP e seu derivado adenosina.
IONOTRÓPICOS
São formados por um conjunto de proteínas (em geral quatro ou cinco subunidades) que se dispõem de modo a formar um canal verdadeiro;
Permite a passagem de cátions ou ânions a favor de seus gradientes eletroquímicos;
Podem produzir uma mudança rápida no potencial de membrana da célula pós-sináptica.
MECANISMO
Os canais de receptores ionotrópicos têm sua abertura modulada por ligantes específicos;
Esses receptores organizam-se em tetrâmeros ou pentâmeros;
Cada uma das moléculas protéicas constituintes de um receptor ionotrópico possui três ou quatro domínios transmembrânicos, sendo que as extremidades N-terminais são localizadas no meio extracelular e as porções e-terminais podem ser intracelulares.
OBSERVAÇÃO
Os receptores ionotrópicos excitatórios envolvem canais catiônicos inespecíficos;
Pode haver influxo de sódio e cálcio, e efluxo de potássio;
Os receptores que produzem inibição envolvem, de modo geral, canais de cloreto.
OBSERVAÇÃO
PPSE
PPSI
IMPORTÂNCIA DO PPSI
Por bloquear informações menos relevantes, aumentando o contraste dos sinais mais fortes, por poderem controlar o nível de excitabilidade geral do sistema nervoso;
Representarem a única forma de processos neurais poderem ser bloqueados por sinais centrais.
VIDA PRÁTICA
Inibição central da musculatura antagonista quando da ativação de um determinado grupo muscular;
Modulação do movimento voluntário;
Controle comportamental;
Controle endógeno da dor.
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
São em geral constituídos de uma única molécula protéica;
Essas proteínas apresentam sempre sete domínios transmembrânicos e ligam-se a proteínas G específicas;
Proteínas G acoplam funcionalmente esses receptores a sistemas enzimáticos intracelulares;
São os efetores das respostas produzidas pelos receptores metabotrópicos após a ligação do neuromediador.
OBSERVAÇÃO
Os receptores metabotrópicos tendem a produzir respostas celulares mais lentas do que os ionotrópicos, na faixa de dezenas de milissegundos a vários minutos;
Exemplos de receptores metabotrópicos são os receptores adrenérgicos, dopaminérgicos, muscarínicos da acetilcolina e os receptores de neuropeptídeos de modo geral.
SINALIZAÇÃO METABOTRÓPICA
Envolvem proteínas G particulares e sistemas enzimáticos específicos;
Proteínas Gs e Gq, e as enzimas adenilato ciclase, fosfolipase C ou fosfolipase A2;
A ativação de receptores desse tipo pode produzir uma gama ampla de reações metabólicas, pelos segundos mensageiros AMPc, inositol trisfosfato (IP3), triacilglicerol e ácido araquidônico.
OBSERVAÇÃO
Esses segundos mensageiros levam à ativação de outras enzimas, como proteína quinase C, lipooxigenases e ciclooxigenases;
Produz fosforilação de proteínas-alvo, que incluem proteínas que formam canais iônicos, e a produção de outros mensageiros intracelulares e intercelulares, como as prostaglandinas.
REFERÊNCIAS
AIRES, Margarida de Mello. Fisiologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012. 1352 
PROCÓPIO, Rui Curi e Joaquim. Fisiologia Básica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.