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Células Apresentadoras de Antígenos Profa: Ana Paula Peconick Introdução Células que apresentam peptídeos Células que apresentam peptídeos associados a moléculas de MHC de classe I a células CD8+ são denominadas células alvo (target cells). Células que apresentam peptídeos associados a moléculas de MHC de classe II a células CD4+ são denominadas células apresentadoras de antígenos (APCs). Introdução Definição Célula Apresentadora de Antígeno (APC) Células especializadas em capturar microorganismos (mos) e outros antígenos (Ags), exibir fragmentos peptídicos em associação a moléculas do MHC em sua superfície e ativar linfócitos T específicos do Ag. Além de exibir complexos peptídeo-MHC, as APCs também precisam expressar moléculas co-estimulatórias para proliferação e diferenciação dos linfócitos T. Introdução Células Apresentadoras de Antígenos profissionais (APCs profissionais) APCs para linfócitos T auxiliares naïve, usadas para referência às células dendríticas, fagócitos mononucleares e linfócitos B, todos os quais são capazes de expressar moléculas do MHC classe II e co-estimuladores. APCs profissionais mais importantes para iniciar resposta primária dos linfócitos T Células Dendríticas (DC) Introdução Células Dendríticas Macrófagos Linfócitos B Introdução Introdução Modificado de http://www2.ucg.br/cbb/professores/49/Especializacao%2 0Genetica/Aula%201_celulas_e_tecidos_2006_2.pdf O Complexo Principal de Histocompatibilidade Definição A função de apresentar antígenos associados a células para serem reconhecidas pelas células T é desempenhada por proteínas especializadas que são codificadas por genes em um locus chamado complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Função: apresentação de peptídeos as células T. Complexo Principal de Histocompatibilidade Características gerais Inicialmente chamadas “antígenos de transplantação principal”. Os genes MHC são os mais polimórficos presentes nos genomas das espécies já analisados. Todo indivíduo expressa alelos MHC em ambos os cromossomos que são herdados de ambos os pais. Genes MHC controlam não só a rejeição de enxertos, mas também as respostas imunes. Complexo Principal de Histocompatibilidade Características gerais A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunes (inata e adquirida), principalmente IFN-γ. Pode ser produzido pelas NK durante a resposta imune inata→resposta imune adaptativa. Transcrição dos gens MHC em vários tipos celulares. A elucidação da bioquímica das moléculas MHC (Don Wiley & Jack Strominger) proporcionou visualizar como estas moléculas funcionam para exibir peptídeos. Complexo Principal de Histocompatibilidade Tipos principais de produtos dos genes do MHC: Moléculas classe I Apresentam antígenos protéicos citosólicos* Linfócitos citolíticos CD8+ Moléculas classe II Apresentam antígenos protéicos extracelulares que tenham sido endocitados em vesículas. Linfócitos auxiliares CD4+ * Mais comumente produzidos endogenamente. Complexo Principal de Histocompatibilidade Peptídeos associados ao MHC classe I Todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos associados ao MHC I, derivados de Ags protéicos citosólicos a linfócitos T CD8+. Também células que sofreram mutação (tumorais). Em presença de INF-γ e TNF ampliam a expressam de MHC I. Complexo Principal de Histocompatibilidade Estrutura do MHC Ambas moléculas possuem: uma fenda de ligação de peptídeo extracelular; uma região não polimórfica semelhante a Ig (contém sítios de ligação para célulasT); uma região transmembrana; uma região citoplasmática. A ligação dos peptídeos às moléculas do MHC é feita por meio de uma interação não covalente mediada por aminoácidos tanto nos peptídeos quanto nas fendas das moléculas do MHC. Complexo Principal de Histocompatibilidade Estrutura do MHC MHC classe I: cadeia α (pesada) em um complexo não covalente, com um peptídeo não polimórfico β²-microglobulina. MHC classe II: 2 cadeias polimórficas codificadas (α e β). Complexo Principal de Histocompatibilidade Via de processamento e apresentação de Ags via MHC classe II Complexo Principal de Histocompatibilidade Via de processamento e apresentação de Ags via MHC classe I Complexo Principal de Histocompatibilidade Células Apresentadoras de Antígenos cbme.usp.br/.../biologia__1/cito logia__1/celulas Células Dendríticas Atuação Na imunidade inata contra os moscapacidade fagocítica. Na captura e processamento do Ag. Na indução de respostas dos linfócitos T as proteínas antigênicas. IMUNIDADE NATURAL IMUNIDADE ADAPTATIVA Distribuição Origem: Precursores da medula óssea. Tecidos linfóides, pele, epitélio mucoso, parênquima dos órgãos. Células Apresentadoras de Ags Células Dendríticas Morfologia Possui longas projeções citoplasmáticas Presença de receptores Receptores de reconhecimento padrão Alberts et al., 2002. Células Apresentadoras de Ags Células Dendríticas Ativação Pelos receptores Após ativação se tornam móveis e migram para tecidos linfóides periféricos Participam na apresentação de peptídeos derivados dos Ags protéicos aos linfócitos T Ativadas também expressam moléculas co-estimuladoras Células Apresentadoras de Ags Células Dendríticas Expressão de MHC classe II e co-estimuladores MHC classe II Constitutivo Aumenta com a maturação Aumenta com INF-γ Co-estimuladores Constitutivo Aumenta com a maturação Indutível por INF-γ Interações CD40-CD40L Células Apresentadoras de Ags Células Dendríticas Foliculares Não derivam de precursores na medula óssea. Nenhuma relação com a apresentação de Ags aos linfócitos T. São as células com projeções membranosas entremeadas em coleções especializadas de células B ativadas (Centro Germinativo). Função: aprisionam Ags associados a Acs ou produtos do complemento e os apresentam em sua superfície para serem reconhecidos pelos linfócitos B previamente ativados. Células Apresentadoras de Ags Fagócitos Mononucleares Distribuição Se originam na medula óssea, circulam no sangue, maturam e são ativadas em vários tecidos. Imunidade Natural São as células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imunológica natural. Fagocitose. Produção de citocinas (Inflamação). http://clientes.netvisao.pt/freiremj/img/macr ofagofagocitose.gif Células Apresentadoras de Ags Fagócitos Mononucleares Imunidade Adquirida Celular Macrófagos com mos ingeridos apresentam os antígenos microbianos para as células T efetoras. Células T efetoras ativam os macrófagos para eliminar os mos. Imunidade Adquirida Humoral Acs opsonizam os mos e promovem sua fagocitose, por meio dos receptores para Acs na superfície de macrófagos. Células Apresentadoras de Ags Fagócitos Mononucleares Expressão de MHC classe II e co-estimuladores MHCII Baixa ou negativa Indutível por INF-γ Co-estimuladores Indutível por LPS Interações CD40-CD40L Morfologia Alberts et al., 2002. Células Apresentadoras de Ags Linfócitos B Papel central nas respostas humorais Único tipo celular capaz de produzir moléculas de Ac. Distribuição Desenvolvem-se na medula óssea. Linfócitos B maduros são encontrados principalmente nos folículos linfóides em tecidos linfoídes periféricos, na medula óssea e em baixo número na circulação. Morfologia Células Apresentadoras de Ags www.notapositiva.com/.../sida.htm Linfócitos B Expressão de MHC classe II e co-estimuladores MHC II Constitutivo Aumentada por IL-4 Co-estimuladores Induzidas por células T (interações CD40-CD40L) Ligações cruzadas de receptor a Ag Os linfócitos B reconhecem Ags solúveis, bem como Ags exibidos por outras APCs. Células Apresentadoras de Ags Origem das APCs profissionais Células Apresentadoras de Ags Outras Células Várias células epiteliais e mesenquimais são classificadas como APCs não profissionais. Podem ser induzidas para expressar MHC classe II (indutível por INF-γ) ou um sinal co-estimulatório. Muitas destas células funcionam como APCs apenas por curtos períodos de tempo, durante uma resposta inflamatória prolongada. Uma vez que praticamente todas as células nucleadas podem expressar MHC classe I, virtualmente qualquer uma delas pode funcionar como uma célula alvo apresentadora de antigénios a células T citotóxias Células Apresentadoras de Ags Função das APCs na ativação de células T: 1. As APCs convertem Ags protéicos em peptídeos e eles exibem complexos peptídeo-MHC para o reconhecimento pelas células T. 2. Algumas APCs fornecem estímulo à célula T através de co-estimuladores. Ativação e Modulação da Resposta Imune Processamento de Ag Conversão de proteínas nativas em fragmentos de peptídeos associados ao MHC pelas APCs. A função de apresentação do Ag pelas APCs é intensificada pela exposição a produtos microbianos. Receptores de Padrão Molecular (semelhantes a Toll) respondem aos mos aumentando a expressão de moléculas MHC e co-estimuladores. Melhora a eficiência de apresentação do Ag, ativando as APCs para produzirem citocinas que estimulam respostas das células T. Células Dendríticas e Macrófagos que são ativados por por mos também expressam receptores de quimiocinas. Ativação e Modulação da Resposta Imune Adjuvantes Propriedades das células dendríticas que as tornam as APCs mais eficazes para iniciar respostas primárias de células T: Localização estratégica nos pontos de entrada comuns dos mos, Ags estranhos e órgãos colonizados por mos; Expressam receptores que lhes possibilitam capturar e responder aos mos; Migram preferencialmente para as zonas de células T de linfonodo, onde linfócitos T naïve circulam; Células dendríticas maduras expressam altos níveis de co- estimuladores necessários para ativar linfocítos T naïve. Ativação e Modulação da Resposta Imune Apresentação Cruzada Quando as células dendríticas ingerem células infectadas ou tumorais e apresentam Ags a partir dessas células aos linfócitos T CD8+. Ativação e Modulação da Resposta Imune DÚVIDAS?
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