Aula 3 - TOXICOCINETICA Eliminação- Metabolismo e Excreção.pdf

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE 
FACULDADE DE FARMÁCIA 
Disciplina: Toxicologia Ambiental Relembrando... 
 
Fases da Toxicocinética: 
 
Absorção 
Distribuição 
Metabolismo (Biotransformação) 
Excreção 
Eliminação 
A biotransformação (metabolismo) submete o 
agente tóxico a reações químicas, geralmente 
mediadas por enzimas, que o convertem em 
um composto diferente do originalmente 
administrado. 
AGENTE TÓXICO METABÓLITO 
Metabolismo 
 
1.  Formação de Metabólito Inativo 
2.  Formação de Metabólito ativo 
3.  Ativação de Compostos Inativos 
4.  Ausência de Metabolismo 
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Ä Reações mais comuns: 
Fase I: Oxidação, redução e hidrólise 
Fase II: Conjugação ou síntese (ex. acetilação) 
 
Ä  Xenobiótico: pode ser biotransformado por 
diversas vias competitivas; 
 
Ä Metabólito: também pode ser biotransformado. 
Metabolismo 
OXIDAÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ação da enzima álcool desidrogenase: 
Ação da enzima aldeído desidrogenase: 
Metabólito tóxico 
Ä  Oxidação, redução e h idról ise são 
frequentemente seguidas de uma reação de 
conjugação. 
 
Ä  Conjugações: com ácido glicurônico 
(glicuronídeo) e sulfúrico (sulfato) e podem 
ocorrer sem reações da fase I. 
Metabolismo 
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Ä  O tipo de reação dependerá da estrutura 
química do xenobiótico e das enzimas 
envolvidas; 
 
Ä  Enzimas: 
 Microssômicas: Reações de Fase I 
 Citossólicas: Reações de Fase II 
Metabolismo 
Ä  O fígado é o maior e algumas vezes o 
único sítio de biotransformação de 
xenobióticos; 
 
Ä  O xenobiótico pode ser metabolizado em 
outros órgãos como intestino, pulmões, 
rins e sangue. 
Metabolismo 
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Ä  Influenciado pela via de administração; 
 
Ä  Xenobióticos administrados por via oral ganham 
acesso à circulação sistêmica geralmente pelo 
sistema porta hepático, chegando ao fígado; 
 
Ä  Alguns xenobióticos podem ser rapidamente 
metabolizados: 
 â biodisponibilidade (metabolismo ou efeito de 
primeira passagem). 
Metabolismo 
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Efeito de 1ª passagem 
 
Metabolização do agente tóxico no fígado antes que 
chegue ao local de ação 
Agente Tóxico 
 
 
 Secreção (Bile) 
 
 
Excreção 
Efeito de 1ª passagem 
Efeito de 1ª passagem 
Agente Tóxico 
 
 
 Circulação 
entero-hepática 
 
 
Biodisponibilidade 
Complexo enzimático: 
Biotransformação de 
substâncias lipossolúveis 
â 
á Excreção 
Complexo formado entre a 
forma reduzida do CYP450 e 
o CO pico de absorbância 
em 450 nm. 
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Fo
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4 
As enzimas do CYP450 
Ä A especificidade das enzimas do CYP450 pelo substrato é 
relativamente pequena, ou seja, duas ou mais enzimas geralmente 
podem catalisar uma determinada reação de biotransformação. 
Ä As enzimas do sistema citocromo P-450 são de 
grande importância nas reações de Fase I. 
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Ä  Fatores fisiológicos: idade (períodos neonatal e senil), 
gestação e sexo; 
Ä  Fatores patológicos: cirrose, hepatite, insuficiência 
cardíaca, desnutrição e alcoolismo; 
Ä  Fatores genéticos: polimorfismo geneticamente 
determinado (metabolizadores rápidos ou lentos); 
Ä  Fatores ambientais: exposição a poluentes; 
Ä  Exposição a diferentes xenobióticos pode proporcionar 
a ocorrência de indução e/ou inibição enzimática (ex. 
interação medicamentosa) durante a biotransformação. 
Metabolismo 
Resumindo..... 
Ä Processo através do qual um agente tóxico 
é efetivamente removido do organismo; 
Ä Passagem dos xenobióticos circulantes 
para o meio externo; 
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Ä Passagem do agente tóxico através de membranas: 
mesmo raciocínio, no sentido inverso ao dos processos de 
absorção e distribuição. 
Eliminação 
Metabolismo 
Excreção 
Excreção ≠ Eliminação 
Por que após o AT atingir a Cmáx a concentração sanguínea 
diminui ??? 
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Renal 
TGI 
Pulmonar 
Secundárias: leite, suor, saliva, etc. 
Principais vias 
de excreção 
Ä Etapas do processo de excreção: 
 
 
1.   Filtração glomerular 
2.   Reabsorção tubular 
3.   Secreção tubular 
Renal 
ÄXenobióticos 
hidrossolúveis 
ÄAgentes tóxicos 
ligados a proteínas 
não são filtrados 
ÄEfeito do pH 
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ÄXenobióticos lipossolúveis → Circulação sistêmica Ä ATs passam diretamente do sangue para a urina. 
Excreção de substâncias hidrossolúveis Excreção de substâncias lipossolúveis 
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Ä  Capacidade de remover completamente um 
agente tóxico de um volume específico de 
sangue em uma unidade de tempo (mL/min). 
Ä  Divide-se a velocidade de excreção urinária 
do xenobiótico (mg/min) pela sua 
concentração sanguínea (mg/mL). 
Clearance x Eliminação ??? 
 â 
Indica o volume do líquido biológico (sangue ou o plasma) do 
qual fármaco teria sido totalmente removido em um 
determinado tempo e não a quantidade do fármaco 
removida. 
 
t1/2 ≠ Clearance 
â 
Tempo requerido para que os níveis plasmáticos de um 
agente tóxico sejam reduzidos a 50% da sua dose inicial. 
Penildon Silva, 2010 
Ä  Índice da função renal; 
Ä  Creatinina: substância endógena que sofre 
completa filtração glomerular e sua secreção 
e reabsorção tubulares são mínimas; 
Ä  Pode também ser utilizado na avaliação do 
Clearance renal de xenobióticos. 
 
Insuficiência renal x Ação tóxica 
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TGI Ä  ATs lipossolúveis: 
 á Absorção 
Ä  ATs hidrossolúveis: 
 â Absorção 
Ä  As frações não 
absorvidas são 
excretadas nas 
fezes. 
TGI 
Excreção fecal: 
Ä  ATs não absorvidos pelo 
TGI (Ex. Paraquat); 
Ä  Metabólitos excretados 
ativamente pelo fígado 
através da bile; 
Ä  Via biliar: ATs de alto PM, 
ATs conjugados polares, 
Pb, As, Hg, etc. 
Ä  Reabsorção do agente tóxico e/ou seu metabólito na 
circulação sistêmica. (á efeitos tóxicos?) 
Pulmonar 
Ä  S u b s t â n c i a s 
voláteis 
 
 Excreção 
 X 
 Solubilidade (Sg) 
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Chaves RG, Lamounier JA. Uso de medicamentos durante a lactação. J Pediatr (Rio J). 2004;80(5 Supl):S189-S198. 
Ä  Excreção de 
xenobióticos no 
leite materno 
pode produzir 
efeitos 
adversos no 
bebê 
Ä  Organoclorados
, Pb, drogas de 
abuso, 
fármacos, etc. 
Chaves RG, Lamounier JA. Uso de medicamentos durante a lactação. J Pediatr (Rio J). 2004;80(5 Supl):S189-S198. 
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