Distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos

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Distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos 
 
Distribuição 
Depois da absorção o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares, 
dependendo de alguns fatores fisiológicos como: débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, 
permeabilidade capilar e volume tecidual. Esses fatores determinam a taxa de liberação e a 
quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos. O padrão de equilíbrio de 
distribuição entre os diversos compartimentos depende da permeabilidade através das 
barreiras teciduais, ligação dentro dos compartimentos, partição pelo pH e partição 
óleo/água. 
Para que o fármaco passe do sangue para o tecido ele precisa se desligar da proteína, mas 
quando ele estiver dentro do tecido a maior parte dele irá se ligar a outras proteínas, sejam 
elas citosólicas, nucleares ou aos fosfolipídios da membrana. Mas, alguma parte pode 
permanecer livre também. 
Para que o fármaco entre na célula, existem duas “vias de entrada”: 
● Via transcelular (através das células endoteliais): difusão simples, pinocitose ou 
transporte ativo. Essa via contempla fármacos com alta lipossolubilidade/baixo grau 
de ionização. 
● Via intercelular (através das fenestrações): difusão passiva. Depende da 
hidrossolubilidade do fármaco. 
Os capilares linfáticos apresentam uma maior facilidade para a absorção do fármaco visto 
que eles são mais permeáveis e possuem largas junções para celulares. Os compostos 
lipofílicos mais transportados pelo sistema linfático são os ácidos graxos de cadeia longa, 
triglicerídeos, éster colesterol, vitaminas lipossolúveis e xenobióticos como DDT 
(diclorodifeniltricloroetano). 
Primeiramente o compartimento central (fígado, rins 
e cérebro) vai receber esse fármaco e 
posteriormente o compartimento periférico (músculo 
esquelético, tecido adiposo, pele, etc) recebe. 
Em um segundo momento, o fármaco é distribuído 
do sangue para o espaço intersticial e para os 
tecidos, sendo que a distribuição p interstício é 
muito mais rápida devido a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos 
 
 
capilares. Para o tecido, o fator determinante é se o fármaco está ou não ligado a proteínas 
plasmáticas (a albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a 
glicoproteína ácida α1 liga-se aos fármacos básicos), o que limita a sua fração livre. 
O volume aparente de distribuição (Vd) é um volume hipotético de fluido corporal requerido 
para dissolver a quantidade total de fármaco na mesma concentração do que aquela que se 
encontra no sangue, expresso em litros: Cp = D/Vd , sendo Cp = concentração plasmática 
do fármaco, D= quantidade de fármaco injetado via IV, Vd = volume de distribuição. 
*Obs.: a fração de um fármaco ligado às proteínas é determinada pela concentração, pela 
afinidade e pelo número dos locais de ligação do fármaco. 
Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como 
proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível. Uma parte do 
fármaco pode estar ligada de forma reversível e funciona como reservatório (tecido adiposo), 
que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou em locais distantes. 
● Transferência placentária​: a lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática, 
peso molecular < 1000 (pequeno), o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas 
são determinantes gerais importantes da transferência dos fármacos pela placenta. O 
plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno e, por esta razão, há 
sequestro iônico dos fármacos básicos. A passagem das drogas para o organismo 
fetal através da placenta se dá por difusão simples. 
A síndrome alcóolica fetal (SAF) é caracterizada pela agenesia de corpo caloso e os 
sintomas apresentados são convulsões, dificuldade de alimentação e atrasos no 
desenvolvimento neuropsicomotor. 
O uso de ácido valpróico pela mãe durante a gravidez pode causar 
mielomeningocele; o uso de varfarina gera no bebê hipoplasia de nariz e alterações 
na calcificação dos ossos; o uso de antiepilépticos (hidantoina ou fenitoína) gera 
microcefalia, hipoplasia das unhas e retardo no desenvolvimento; o uso de ácido 
retinóico pode causar hidrocefalia e microfonia no bebê; a tetraciclina pode gerar uma 
intensa pigmentação do esmalte da criança, sendo que quanto menor for o bebê 
maior será o efeito. 
● Barreira hemato-encefálica​: nos capilares cerebrais está presente a Barreira 
Hemato-Encefálica (BHE) que não possui fenestrações, as células são fortemente 
unidas por junções contínuas. Além disso, os capilares são recobertos por astrócitos 
e células da glia, tornando ainda mais difícil a entrada. Para o fármaco entrar no SNC 
 
 
ele precisa ou atravessar essa barreira, ou seja, precisa ser muito lipossolúvel ou 
precisa ser transportado por alguns transportadores como o Polipeptídeo 
Transportador de Íons Orgânicos (PTAO) e carregadores de efluxo (glicoproteína P - 
Pgp). Contudo, alguns locais não apresentam essa barreira, são eles: hipófise, corpo 
pineal, área postrema, eminência mediana, capilares do plexo coróide e zona 
quimiorreceptora de gatitho (domperidona). 
Existem alguns fatores que aumentam a permeabilidade da BHE: bradicinina, 
encefalinas, estresse e meningite. 
● Circulação entero-hepática dos fármacos: 94% dos fármacos absorvidos no TGI 
passam pelo sistema hepático cerca de 17 vezes. 
● O grau de ligação entre a droga-proteína depende da afinidade entre elas e da 
concentração plasmática tanto da droga quanto da proteína. Fármacos ácidos => 
albumina. Ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos, fenitoína, penicilinas, sulfonamidas, 
tetraciclinas, varfarina, etc. Fármacos básicos => 1-alfa-glicoproteína ácida. Ex.: beta 
bloqueadores, imipramina, lidocaína, metadona, propranolol, etc. 
 
*99% da varfarina e do diazepam circulam no sangue ligados a proteínas => baixa 
toxicidade. Assim como a furosemida (96%), do propranolol (93%) e da fenitoína (89%). Já 
compostos como gentamicina (3%), digoxina (25%) e a lidocaína (51%) podem desenvolver 
um alto grau de toxicidade. 
 
Interações medicamentosas da distribuição 
As sulfas e a tolbutamida atuam em concentrações plasmáticas nas quais a ligação a 
proteínas aproxima-se da saturação. 
É importante observar que a administração das sulfas em uma mulher no período de 
amamentação pode causar encefalopatia nos recém-nascidos pois as sulfas competem com 
a bilirrubina pela ligação com a albumina, e possuem afinidade maior então ganham a 
“competição”, fazendo com que a bilirrubina fique livre e se acumule no encéfalo do bebê, 
sendo depositado nos gânglios basais e nos núcleos do tronco cerebral: gânglio basal, 
 
 
núcleos talâmicos e córtex hipocampal Na fase aguda o bebê apresenta letargia, ficam 
hipotônicas e a sucção fica inadequada. Caso não seja tratada, a criança passa para um 
estágio de hipertonicidade, podendo desenvolver febre e choro opistótono (agudo). As 
crianças que sobrevivem desenvolvem forma severa de paralisia cerebral atetóide (tônus 
muscular diminuído), surdez, displasia dentária e paralisia do olhar para cima. A percepção 
clínica da hiperbilirrubinemia só é possível quando os níveis séricos ultrapassam 5-7mg. 
Alguns fármacos, como anti-inflamatórios não esteróides, podem deslocar anticoagulantes, 
como a varfarina, dos locais de ligação à albumina sérica. Dessa forma, a varfarina passa a 
circular em sua maior parte como fármaco livre, podendo causar alto grau de toxicidade. 
 
Metabolismo  
O metabolismo do fármaco em um composto mais hidrossolúvel possível é muito importante 
não só para a sua eliminação como também para que se encerre o efeito farmacológico. 
Contudo, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica potente 
ou propriedades tóxicas, isso ocorre quando se forma um intermediário instável, que 
apresenta reatividade frente a outros componentes celulares. As substânciasquímicas que 
podem ser convertidas pelo metabolismo xenobiótico em derivados capazes de causar 
câncer são conhecidas como carcinógenos. 
O metabolismo de primeira passagem consiste no metabolismo dos fármacos 
administrados via oral ​que são absorvidos, passam no metabolismo inicial da mucosa 
intestinal, seguem pela veia porta até o metabolismo hepático e posteriormente entram na 
circulação sistêmica. Alguns fármacos que possuem considerável metabolismo de primeira 
passagem são: AAS, levodopa, lidocaína, metoprolol, salbutamol, nitroglicerina, morfina, 
propranolol, etc. 
 
Fases do metabolismo 
O metabolismo dos fármacos são classificados em dois tipos: 
1. Reações de funcionalização da fase I (oxidação, redução ou reações hidrolíticas)​: 
introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original. Em geral,​ resultam 
na perda da atividade farmacológica. 
As enzimas que atuam nessa fase possibilitam a entrada de grupamentos como –OH, 
–COOH, –SH, –O– ou NH2. 
 
 
Contudo, em alguns casos, o metabolismo resulta na bioativação do fármaco. Os 
fármacos inativos que são metabolizados a um composto ativo são conhecidos como 
pró-fármacos​. 
Enzimas: 
● CYP ou p450​: oxidação de C ou O, desalquilação, etc. (CYP3A4 - CYP = 
citocromo; 3 família; A subfamília; 4 número do gene) 
A presença do grupamento heme ligado a uma cadeia polipeptídica na CYP é 
porque ele contém um átomo de ferro em uma estrutura de carboidrato, cuja 
função é ligar o oxigênio aos locais ativos do CYP como parte do ciclo 
catalítico dessas enzimas. As enzimas do CYP usam o O2 e o H+ derivado do 
fosfato dinucleotídeo de adenina e nicotinamida reduzido por cofator (NADPH) 
para realizar a oxidação dos substratos. 
O metabolismo via CYP consome uma molécula de O2 e produz um substrato 
oxidado e uma molécula de água como subprodutos. Entretanto, com a maioria 
das enzimas do CYP, a reação é “desproporcional”, consumindo mais O2 do 
que o substrato metabolizado e formando o que se conhece como oxigênio 
ativado ou​ O2 –​. Normalmente o ​O2 – é convertido em água pela enzima 
dismutase do superóxido​. Níveis altos de O2 –, podem aumentar o estresse 
oxidativo deletério à fisiologia celular e que está associado às doenças como a 
cirrose hepática. 
O fígado contém as maiores quantidades de enzimas do CYP metabolizadoras 
de xenobióticos, assegurando dessa forma a eficiência do metabolismo de 
primeira passagem dos fármacos. As enzimas do CYP também estão 
expressas em todo o TGI e em quantidades menores nos pulmões, nos rins e 
até mesmo no SNC. A expressão das diferentes enzimas do CYP pode variar 
bastante de acordo com as exposições ambientais e hábitos alimentares, ou 
devido às variações genéticas. 
Com relação a interação CYP e fármacos, é importante analisar o nível de 
especificidade do fármaco que será administrado com a enzima e se atentar 
para não administrar outro fármaco com o mesmo nível de especificidade com 
essa enzima. Mesmo que um fármaco seja o substrato desta enzima, ele não 
está impedido de bloquear sua ação, então caso seja administrado outra droga 
que também depende dessa enzima para metabolização vai ocorrer falha no 
 
 
processo pois a enzima está bloqueada, havendo acúmulo da droga e 
possivelmente um quadro de toxicidade. O contrário também é verdadeiro: um 
fármaco que seja substrato alvo da enzima também pode potencializar sua 
função, fazendo com que não só ele próprio seja rapidamente metabolizado 
como também outra droga também especifica para essa enzima que foi 
administrado simultaneamente. 
*Os CYPs também participam da produção dos ácidos biliares a partir do 
colesterol. 
*Cada CYP contém uma molécula ferroprotoporfirina IX. 
*Nos seres humanos são conhecidas 12 enzimas do CYP (CYP1A1, 1A2, 1B1, 
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5). As enzimas do CYP mais 
ativas no metabolismo dos fármacos pertencem às subfamílias CYP2C, 
CYP2D e CYP3A. A CYP3A4 é a enzima expressa mais abundantemente e 
está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos usados na 
prática clínica e está localizada no epitélio intestinal, no fígado e nos rins. 
*Oxidações p450 dependentes: hidroxilações aromáticas, hidroxilações 
alifáticas, epoxidação, s-oxidação, dessulfuração, desalquilação oxidativa (N, 
O, S desalquilação; n-oxidação de aminas primárias, secundárias e terciárias), 
desaminação, descloração, flavina monooxigenase fígado MO3, amina 
oxidases, desidrogenações. 
*Reduções p450 dependentes: azorreduçoes, nitroreduções e 
carbonilreduções. 
*Hidrólises p450 dependentes: ésteres e amidas. 
● Monooxigenases que contêm flavina (FMO)​: oxidação do N, S ou P. 
Também uma grande família de enzimas que estão expressas em níveis altos 
no fígado e ligadas ao retículo endoplasmático, local que favorece a interação 
e o metabolismo dos substratos hidrofóbicos. Existem seis famílias de FMOs, 
sendo a FMO3 a mais abundante no fígado. Essa enzima é capaz de 
metabolizar a nicotina e também os antagonistas dos receptores H2 (cimetidina 
e ranitidina), os antipsicóticos (clozapina) e os antieméticos (itoprida). 
As FMOs não são induzidas por quaisquer receptores xenobióticos e não são 
inibidas facilmente. Assim, ao contrário das enzimas dos CYPs, não se deve 
esperar que as FMOs estejam envolvidas nas interações medicamentosas. 
 
 
● Epóxido hidroxilases (EH):​ hidrólise de epóxidos. O epóxido hidrolase solúvel 
(sEH) está expresso no citosol, enquanto o epóxido hidrolase microssômica 
(mEH) está localizado na membrana do retículo endoplasmático. Os epóxidos 
são compostos eletrofílicos altamente reativos, que podem ligar-se aos 
nucleofílicos celulares encontrados nas proteínas, no RNA e no DNA, 
acarretando toxicidade e transformação celulares. 
Os epóxidos hidrolases participam da desativação dos metabólitos 
potencialmente tóxicos gerados pelas enzimas do CYP. 
Ex.: O fármaco antiepiléptico carbamazepina é um pró-fármaco, que é 
convertido ao seu derivado farmacologicamente ativo 10,11-epóxido 
carbamazepina pela enzima do CYP. Esse metabólito é hidrolisado de forma 
efi caz a um diidrodiol pela mEH, o que leva à inativação do fármaco. A inibição 
da mEH pode aumentar as concentrações plasmáticas do metabólito ativo e 
causar efeitos adversos. 
 
2. Reações de biossíntese da fase II/conjugação (enzimas catalisam o substrato/produto 
da reação 1 com uma segunda molécula): ​resultam na formação de uma ligação 
covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito da fase I e 
compostos formados pelos processos 
endógenos, como o ácido glicurônico. Em 
geral, esses conjugados altamente polares são 
inativos e excretados rapidamente na urina e 
nas fezes. 
As reações que ocorrem nessa fase são: 
glicuronidação, acetilação, conjugação com o 
glutation/glicina/sulfato e metilação. 
A glicuronidação e sulfatação resultam na 
formação de metabólitos com coeficientes de 
partição hidrolipídica significativamente mais 
altos, gerando um composto altamente 
hidrofílico e, assim, facilitando a acumulação 
dos metabólitos nos compartimentos aquosos 
das células e do corpo. 
 
 
Embora ​a sulfatação e a acetilação bloqueiem a atividade biológica dos 
fármacos​, as propriedades de solubilidade desses metabólitos são alteradas por 
pequenas alterações na carga global da molécula. Uma característica das reações da 
fase 2 é a ​dependência que as reações catalíticas mostram por cofatores​ como 
UDP-ácido glicurônico (UDP-GA) e 3′-fosfoadenosina-5′-fosfossulfato (PAPS), nos 
casos da UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) e sulfotransferases (SULTs). 
Todas as reações da fase 2 ocorrem no citosol da célula, com exceção da 
glicuronidação,​ que acontece na superfície interna do retículo endoplasmático. 
Reações: 
Glicuronidação - catalisam a transferência do ácido glicurônico do cofator UDP-ácido 
glicurônico para um substrato para formarglicuronídeos, que são metabólitos 
sensíveis à clivagem pela β-glicuronidase. Do ponto de vista clínico, a expressão da 
UGT1A1 assume um papel importante para o metabolismo dos fármacos, porque a 
glicuronidação da bilirrubina pela UGT1A1 é a etapa da taxa limite que assegura a 
depuração eficaz da bilirrubina. A bilirrubina é o produto da degradação do heme, do 
qual 80% originam-se da hemoglobina circulante e 20% de outras proteínas que 
contém heme (inclusive as enzimas do CYP). A bilirrubina é hidrofóbica, combina-se 
com a albumina sérica e precisa ser metabolizada ainda mais por glicuronidação para 
facilitar sua eliminação. A incapacidade de metabolizar eficazmente a bilirrubina por 
glicuronidação aumenta seus níveis séricos e causa um sinal clínico conhecido como 
hiperbilirrubinemia ou icterícia. 
Enzimas: 
● Glutationa-S-transferases (GST) 
● UDP-glicuronotransferases (UGT) 
● Sulfotransferases (SULT) 
● N-acetiltransferases (NAT) 
● Metiltransferases (MT) 
Resumindo:​ a fase I tem a função de inativar biologicamente o fármaco e a fase II tem a 
função de transformar esse composto no mais hidrossolúvel possível e com um peso 
molecular maior, tornando a sua eliminação pelo tecido mais fácil. 
 
 
 
 
Locais de metabolismo 
Os níveis mais altos das enzimas do metabolismo são encontrados nos tecidos do TGI 
(fígado e intestinos delgado e grosso). O fígado é considerado o principal local de 
metabolismo tanto de substâncias endógenas quanto de fármacos. O intestino delgado 
desempenha papel crucial no metabolismo dos fármacos, porque os adm por via oral são 
absorvidos no intestino e levados ao fígado pela veia porta. Ainda, no intestino estão 
presentes algumas enzimas que INICIAM o metabolismo de fármacos adm via oral. 
O fármaco passa pelo fígado sucessivas vezes até que seja completamente eliminado do 
organismo. 
Os tecidos da mucosa nasal e dos pulmões, que desempenham funções importantes no 
metabolismo dos fármacos administrados por aerossóis, contendo uma significativa 
quantidade de enzimas do metabolismo. 
Dentro da célula, as enzimas metabolizadoras dos xenobióticos são encontradas nas 
membranas intracelulares e no citosol​. As enzimas da fase 1 como CYP, FMO e EH e 
algumas enzimas de conjugação da fase 2 (principalmente as UGT) estão presentes no 
retículo endoplasmático​ da célula. Essa localização na membrana é especialmente 
adequada para a função metabólica dessas enzimas: as moléculas hidrofóbicas entram na 
célula e ficam embebidas na bicamada lipídica, onde entram em contato direto com as 
enzimas da fase 1. Depois da oxidação, os fármacos podem ser conjugados diretamente 
pelas UGTs (no lúmnen do retículo endoplasmático) ou pelas​ transferases citosólicas 
como as GST e SULT. Em seguida, os metabólitos podem ser transportados para fora da 
célula através da membrana plasmática, quando então são transferidos para a corrente 
sanguínea. 
FASE I → RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO. 
FASE II → CITOSOL. 
 
 
 
Indução enzimática 
O metabolismo pode ser induzido por meio da ativação da transcrição e da indução da 
expressão dos genes que codificam as enzimas metabolizadoras. Uma consequência 
potencial disso é a redução da concentração plasmática do fármaco ao longo do tratamento, 
levando à perda da eficácia, à medida que o metabolismo autoinduzido do fármaco 
ultrapassa a taxa à qual o novo composto entra no organismo. 
Um receptor específico, quando ativado por um ligando, pode induzir a transcrição de um 
conjunto de genes-alvo. Entre esses genes estão algumas enzimas do CYP e 
transportadores dos fármacos. Dessa forma, qualquer fármaco que seja um ligando para 
determinado receptor que induz as enzimas do CYP e os transportadores pode causar 
interações farmacológicas. 
A indução enzimática​ ​aumenta velocidade de metabolização hepática, a velocidade de 
produção de metabólitos e a depuração 
plasmática da droga; diminui as concentrações 
séricas da droga livre e total, a meia vida e os 
efeitos farmacológicos. 
AHR:​ superfamília de fatores de transcrição cuja 
função principal é a de regulação no 
desenvolvimento do SNC e na modulação da 
resposta aos estresses químico e oxidativo. Essa família inclui o Period (Per) e o 
Simpleminded (Sim), que são dois fatores envolvidos no desenvolvimento do SNC, além da 
família HIF (fator indutível pela hipóxia) dos fatores de transcrição que ativam genes em 
resposta aos níveis baixos de O2 celular. O AHR induz a expressão dos genes que 
codificam a CYP1A, a CYP1A2 e a CYP1B1. 
Fatores nucleares tipo 2: ​fazem parte da mesma superfamília dos receptores dos 
hormônios esteróides. Os mais importantes dessa família são: o receptor X da pregnona 
 
 
(PXR), o receptor constitutivo do androstano (CAR) e o receptor ativado pelo proliferador de 
peroxissomos (PPARs). 
O PXR ativado é um indutor do CYP3A4​, que pode metabolizar os esteróides presentes nos 
anticoncepcionais orais. 
O receptor nuclear CAR foi descoberto por sua capacidade de ativar genes mesmo sem um 
ligando. 
O CYP3A4 é induzido pelo PXR e CAR e, sendo assim, seu nível é altamente influenciado 
por alguns fármacos e outros xenobióticos. O androstanol, clotrimazol e meclizina são 
agonistas inversos (impedem a ativação do gene). 
Indutor ​→​ enzima induzida 
 
CYP3A4/5 
 
Fenobarbital CYP2B1 
Glicocorticóides 
Macrolídeos 
Anticonvulsivantes 
CYP3A 
Isoniazida 
Etanol (crônico) 
CYP2E1 
Clofibrato CYP4A 
INDUTORES INIBIDORES 
Barbitúricos Azamulina 
Carbamazepina Claritromicina 
Glicocorticóides Eritromicina 
Pioglitazona Diltiazem 
Fenitoína Fluconazol 
Rifampicina Suco de pomelo (furanocumarinas) 
 
 
Interações medicamentosas do propranolol e da varfarina 
Possui interação medicamentosa com fármacos que induzem a produção de enzimas 
microssomais. 
Propranolol - rifampicina, fenitoína e barbitúricos. 
Varfarina - rifampicina, griseofulvina, carbamazepina e barbitúricos. 
 
Mecanismos de inibição enzimática 
É uma inativação enzimática irreversível, resultado da competição pelo mesmo sítio de 
ligação. Ocorre a formação de um complexo ferro-heme (cimetidina, cetoconazol) pelo 
metabolismo onde o grupo heme pode ser destruído e assim gera a depleção dos cofatores 
da fase II do metabolismo. 
Na inibição enzimática os efeitos observados são todos contrários ao da indução enzimática: 
● Aumento da meia vida, das concentrações séricas livres e totais e os efeitos 
farmacológicos. 
● Diminui a velocidade de produção de metabólitos e a depuração total. 
Competitiva: quinidina -> CYP2D6 
Não competitiva: cetoconazol -> CYP3A4 
Oxidação por enzima p450: gestodene -> CYP3A4 / dietilcarbamato -> CYP2E1 
 
Interações medicamentosas do propranolol e da varfarina 
Possui interação medicamentosa com fármacos que inibem a produção de enzimas 
microssomais. Potencializam o efeito desses fármacos por que esses dois medicamentos 
são alvos de enzimas microssomais, então se ela está inibida, seu efeito será maior. 
Propranolol - cimetidina, furosemida e clorpromazina → AUMENTO DOS EFEITOS 
ANTI-HIPERTENSIVOS. 
 
Erva de São João Itraconazol 
 Cetoconazol 
 Ritonavir 
 Troleandomicina 
 
Varfarina - cimetidina, ciprofloxacina, imipramina, cotrimoxazol, cloranfenicol, salicilatos, 
metronidazol, amiodarona, azóis. 
 
Inibidores suicidas 
São inibidores que atacam diretamente o grupo heme ou a metade proteica da enzima. São 
eles: esteroides, fluroxeno, alobarbital, sedativos analgésicos, dietilpentenamida e 
etclorvinol, bissulfeto de carbono, ticlopidina, clopidogrel, ritonavir propiltiouracila e 
secobarbital. 
 
Fatores que influenciam na metabolização do fármaco 
a) Variabilidade individual: mesma quantidade por kg de peso. 
b) Fatores genéticos: traços que são herdados de modo recessivo autossômico e podem 
gerar variações enzimáticas (alélicas) que podem culminar na perda completa da 
atividade,redução da capacidade catalítica ou aumento da atividade (caso haja 
duplicação do gene). A resposta anômala gerada por uma alteração genética é 
denominada ​Idiossincrasia​. 
Ex 1.: a deficiência hereditária da glicose-6-fosfato desidrogenase causa a não 
redução da glutationa oxidase, que gera hemólise nos pacientes que fazem uso de 
primaquina (antimalárico). 
Ex 2.: os diferentes tipos de raças podem causar polimorfismos entre os gentes 
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. 
Ex 3.: polimorfismo da enzima de fase 2 N-acetiltransferase 2 que gera um fenótipo 
de acetilação lenta. 
c) Fatores ambientais: tendo como exemplo operários de indústrias que estão 
frequentemente expostos a certos pesticidas, pode-se afirmar que eles metabolizam 
alguns tipos de drogas mais rapidamente do que indivíduos não expostos visto que 
pesticidas são agonistas da CAR (fator nuclear do tipo 2) que é um indutor de 
enzimas do metabolismo. 
d) Idade e sexo: em indivíduos saudáveis, a idade está relacionada com a capacidade 
de realização do metabolismo visto que recém nascidos prematuros ainda possuem 
os principais órgãos envolvidos no metabolismo não totalmente desenvolvidos e os 
idosos possuem capacidade diminuída (função renal diminui cerca de 50% e ocorre 
uma redução não só do fluxo sanguíneo hepático como também das enzimas p450). 
 
 
e) Fatores mórbidos: doenças como doença hepática por álcool, hepatite, cirrose, 
esteatose hepática e hepatocarcinomas causam um comprometimento das enzimas 
p450. A insuficiência cardíaca grave causa diminuição da perfusão hepática. 
Hipertireoidismo pode aumentar a intensidade do metabolismo de alguns fármacos, 
enquanto o hipotireoidismo pode diminuir. 
o uso crônico de álcool pode induzir a oxidação de outros fármacos, enquanto altas 
concentrações circulantes podem inibir o metabolismo. ; causar disfunção hepática 
grave, comprometendo a capacidade metabólica hepática. Além disso, a intoxicação 
alcoólica aguda tende a inibir o metabolismo de fármacos, seja o indivíduo alcoólatra 
ou não 
f) Interações medicamentosas 
g) Dieta: uma dieta rica em proteínas aumenta a taxa de P450, já uma dieta rica em 
carboidratos diminui a taxa de P450. Outro exemplo são os alimentos grelhados com 
carvão e vegetais crucíferos que são indutores da enzima CPY1A. A ingestão de 
zinco, magnésio, ácido ascórbico e riboflavina também é um ponto fundamental na 
metabolização de fármacos pois são substratos para algumas reações ou constituinte 
de enzimas. 
Alguns fármacos (como fenobarbital e fenitoina), ainda, podem aumentar o 
metabolismo de nutrientes como a vitamina D, vitamina K e o ácido fólico. 
 
Excreção  
Os fármacos podem ser excretados sem nenhuma alteração ou na forma de metabólitos. 
Exceto os pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos ​polares 
(hidrossolúveis) ​do que as substâncias altamente lipossolúveis. Assim, os fármacos 
lipossolúveis não são facilmente eliminados ​até que sejam metabolizados em compostos 
mais polares. 
Para os pulmões, o coeficiente de partição é o sangue e o ar. Por essa via são eliminados 
principalmente anestésicos locais como halotano, éter, etanol, óxido nitroso, sulfanilamida e 
sulfapiridina. 
Na bile são excretados fármacos como adriamicina, vincristina, estradiol. estriol. 
testosterona, digoxina, indometacina e clomifeno. 
 
 
O rim é o órgão que predomina a função de excreção dos fármacos, sendo os eliminados 
pelas fezes geralmente os fármacos de via oral ou que não conseguiram ser absorvidos 
corretamente no TGI. Para que o fármaco consiga ser excretado na urina é importante que 
ele esteja na sua fração livre, visto que a passagem de proteínas para a o filtrado glomerular 
é mínima. 
O aumento do fluxo sanguíneo, da taxa de filtração glomerular e a diminuição da ligação as 
proteínas plasmáticas são fatores que levam a uma excreção mais rápida de alguns 
fármacos. 
A excreção renal das drogas apresenta uma correlação com a capacidade de excreção de 
creatinina​ pelos rins (cp, cr = creatinina plasmática). ??????? 
Alguns fármacos (penicilinas, diuréticos tiazídicos e ácido úrico) podem ser transportados 
diretamente do sangue para o néfron por transporte ativo através de alguns transportadores 
como P-gp, MRP2, ATP (ABC), OAT e OCT. 
Obs.: os mecanismos de secreção tubular das drogas ácidas são independentes daqueles 
das drogas básicas. 
Importante: pacientes com comprometimento da função renal e pacientes idosos têm mais 
tendência a acumular fármacos em níveis tóxicos. 
A excreção dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível. 
A eliminação por essas vias depende principalmente da difusão transcelular passiva de 
fármaco livre da forma lipossolúvel não ionizada pelas células epiteliais das glândulas e 
depende do pH. 
● Excreção no leite materno:​ há uma tendência em ser excretado no leite fármacos 
básicos (como a eritromicina 8x) devido ao caráter básico do leite, assim como 
substâncias pequenas e não eletrolíticas (hidrossolúveis). Alguns dos fármacos 
excretados, que geram efeitos moderados a severos no lactente, são: álcool, 
sulfonamidas, barbitúricos, nicotina, hormônios esteróides, penicilina, cloranfenicol, 
tetraciclina, diazepam, etc. 
● Reabsorção enterohepática​ = reciclagem do medicamento porque quanto mais 
reabsorver mais tempo vai durar o efeito. 
● Os ​anticoncepcionais orais​ estão ligados a bile e é isso que faz eles serem 
eliminados nas fezes, mas as bactérias saprófitas intestinais desfazem a ligação do 
AC com a bile e isso faz com que ele seja reabsorvido. Quando se faz uso de 
antibióticos junto com o anticoncepcional ele perde a eficácia porque os antibiótico 
 
 
geralmente destroem a flora intestinal, fazendo com que não haja quebra da ligação 
do AC com a bile e ele rapidamente seja excretado. 
 
Drogas secretadas pelos túbulos renais 
 
Drogas que alcalinizam a urina: 
● Inibidores da anidrase carbônica 
● Citratos 
● Bicarbonato de sódio 
● Antiácidos com cálcio ou magnésio 
 
Ácidos que são depurados rapidamente e tornam a urina mais alcalina: 
● Acetazolamida 
● Nitrofurantoína 
● Fenobarbital (ácido fraco) 
● Probenecida 
 
ÁCIDOS ORGÂNICOS BASES ORGÂNICAS 
Ácido Salicílico Levorfanol 
Ácido P-aminossalicílico Pempidina 
Vermelho fenol Hexametônio 
Clorotiazida Procaína 
Fenobarbital Quinina 
Penicilina Quimacrina 
 Tolazolina 
 Petidina 
 Anfetamina 
 Mecamilamina 
 
● Salicilatos 
● Sulfatiazol 
 
Drogas que acidificam a urina: 
● Cloruro amônico 
● Ácido ascórbico 
● Fosfatos de sódio ou potássio 
 
Bases que são depuradas rapidamente e tornam a urina mais ácida: 
● Anfetamina 
● Cloroquina 
● Imipramina 
● Levorfanol 
● Mecamilamina 
● Quinidina