Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
1 A Doença Vibroacústica Nuno A. A. Castelo Branco 1 , Mariana Alves-Pereira 2 Publicado em Inglês na revista científica Noise & Health, 2004, 6 (23): 3-20 Publicado em Português na Revista Segurança, 2006, 161 (Mar/Abr) Suplemento Especial 1 Center da Performance Humana, Alverca, Portugal 2 ERISA-Universidade Lusófona, Lisboa, Portugal (vibroacoustic.disease@gmail.com) Sumário A Doença Vibroacústica (DVA) é uma patologia sistémica, envolvendo todo o organismo, caracterizada pela proliferação anormal das matrizes extra-celulares e causada pela exposição excessiva ao ruído de baixa frequência (RBF). A DVA foi já observada em profissionais expostos a RBF, tais como técnicos de aeronáutica, pilotos de aeronaves militares e comerciais, técnicos de máquinas de navios, profissionais da restauração e disco jockeys. A DVA também já foi identificada em populações expostas a RBF ambiental. Este trabalho de revisão dá a conhecer os resultados científicos até hoje recolhidos sobre a DVA e a patologia induzida pelo RBF. Em 1987, efectuou-se a primeira autópsia de um doente falecido com DVA. O alcance das lesões induzidas pela exposição ao RBF era espantoso e a informação colhida condiciona, ainda hoje, muitos dos projectos de investigação em curso. Em 1992, iniciaram-se os estudos em modelos animais expostos a RBF numa tentativa de obter conhecimentos mais profundos sobre este vector acústico de doença. A exposição excessiva ao RBF induz espessamentos das estruturas cardíacas. Especificamente, o espessamento do pericárdio na ausência de um processo inflamatório e sem adiastolia é o “cartão de visita” da DVA. Depressão, aumento de irritabilidade e agressividade, tendência para o auto-isolamento e perturbação dos processos cognitivos fazem parte do quadro clínico da DVA. O RBF é um agente genotóxico, demonstrando-se que induz aumento da frequência de trocas de cromatídeos irmãos, em populações humanas e animais. O acréscimo do desenvolvimento de tumores entre as populações humanas, e de metaplasia e displasia em populações animais, evidenciam e corroboram o efeito claramente mutagénico da exposição ao RBF. A legislação referente ao ruído, presentemente adoptada, é inadequada e é um poderoso travão ao avanço científico. A DVA nunca poderá ser reconhecida como uma patologia ambiental e ocupacional sem que o agente causador – o RBF – seja também reconhecido e adequadamente avaliado. A nível mundial, o sofrimento de indivíduos expostos ao RBF é assombroso, tornando-se já éticamente injustificável manter este status quo. Palavras Chave: espessamento de estruturas cardíacas, ecocardiografia, controlo neurológico da respiração, tumores, matriz extra-celular, ruído de baixa frequência 2 Introdução Durante os últimos dois milénios, certos eventos acústicos têm sido associados com a perda de audição. Nos ultimos 200 anos, a civilização humana tem sido uma fonte, sempre crescente, de energia acústica, apenas comparável ao aumento exponencial de luz que é produzida no nosso planeta. No entanto, ao contrário da radiação electromagnética, onde se sabe que frequências diferentes produzem patologias distintas, para a energia acústica esta informação não existe. Apesar da fortíssima evidência científica demonstrando que fenómenos acústicos afectam mais do que apenas o ouvido, o “ruído” continua a ser avaliado partindo do princípio que só o que é audível é que será nocivo (Alves-Pereira & Castelo Branco, 1999). A asserção de um agente de doença ter de ser percepcionado pelo indivíduo para se poder considerar nocivo é hilariante. Os raios-x, por exemplo, não são percepcionados pelo ser humano mas são, mesmo assim, um reconhecido risco para a saúde. Em 1928, Laird publicou um dos primeiros estudos sobre os efeitos fisiológicos do ruído sobre dactilógrafas (Laird, 1928) e, desde então, um número enorme de estudos médicos e biomédicos têm surgido na literatura científica (Alves-Pereira, 1999). Em 1946, E. Dart, médico do trabalho da fábrica de motores de aeronaves da Ford, em Detroit, MI, EUA, descreveu um conjunto de sintomas observado em técnicos de aeronaútica (Dart, 1946). Rumancev, em 1961, descreveu o mesmo quadro de sintomas num grupo de trabalhadores de uma fábrica de betão armado, na União Soviética (Rumancev, 1961). Cohen, nos Estados Unidos, em 1971, referiu queixas clínicas de trabalhadores de fábricas de caldeiras antes e depois da implementação de um programa de protecção auricular e listou os mesmos sintomas que Dart e Rumancev (Cohen, 1971). Grechkovskaia et al. falam de uma patologia de “vibroruído” (vibronoise pathology) em trabalhadores da indústria aeronáutica em Kiev, Ucrânia (Grechkovskaia et al. 1997). Balunov et al. estudaram trabalhadores da indústria de produção de ferro-betão em São. Petersburgo, na Rússia, submetidos simultaneamente a vibração, infrasons e ruído, concluíndo que este grupo apresentava uma morbilidade acrescida (Balunov et al., 1998). Em 86 mulheres da indústria têxtil, Magomedov et al. identificaram distúrbios nos sistemas nervosos autónomo e central que precedia a hipoacúsia, tais como, sindromas astenovegetativos e neuróticos (Magomedov et al, 1997). Também em 1997, Izmerov et al. sugeriram a existência de uma resposta de todo o organismo à exposição a infrasons (Izmerov et al., 1997). Em 1979, a saúde dos trabalhadores da Força Aérea Portuguesa nas Oficinas Gerais de Material Aeronaútico (OGMA) foi confiada ao cuidado do autor CB. Ao visitar os locais de trabalho, e ao assistir a um ponto-fixo de uma aeronave, observou um trabalhador com movimentos não propositados, no que lhe pareceu ser um automatismo, de natureza epiléptica (Castelo Branco & Rodriguez, 1999). Esta observação desencadeou a investigação das fichas médicas de todos os técnicos de aeronaútica para determinar quantos é que poderiam já ter sido diagnosticados com epilepsia tardia. O espantoso número de 10%, em oposição aos 0.2% esperados entre a população geral portuguesa, foi a base para a avaliação neurológica aprofundada que se seguiu (Castelo Branco & Rodriguez, 1999). Até 1987, todos os técnicos de aeronáutica das OGMA efectuaram uma série de exames médicos incluindo potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, resonância magnética cerebral, exames cognitivos e neurológicos. Todos os indivíduos eram voluntários informados. Foram identificadas muitas alterações neurológicas neste grupo de técnicos de aeronaútica (Martinho Pimenta & Castelo Branco, 1999a), que incluíram lesões cerebrais e o 3 aumento na latência da condução nervosa (Pimenta et al., 1999), decréscimo na cognição (Gomes et al., 1999) e o aparecimento de reflexos arcaícos (Martinho Pimenta et al., 1999a). A Primeira Autópsia Em 1983, o primeiro doente deste grupo morreu subitamente e não foi possível efectuar-se a autópsia. Isto irritou o Sr. Felipe Pedro, outro técnico de aeronaútica que tinha desenvolvido um interesse académico pelo seu estado de saúde. Este acontecimento levou-o a fazer um testamento notarial, exigindo que no momento da sua morte fosse autopsiado por CB. O Sr. Felipe Pedro trabalhou como técnico de máquinas em navios da Marinha Portuguesa durante 10 anos antes de começar a trabalhar nas OGMA, em 1959, como técnico de aeronaútica. Uma descrição detalhada deste caso foi já publicada (Castelo Branco, 1999a). Uma manhã, em Septembro de 1987, CB recebeu um telefonema do Sr. Felipe Pedro que o informou de que ia morrer, que tinha já chamado a ambulância e lhe pedia para que fosse ter com ele ao hospital para efectuar a autópsia. Quando CB chegou ao hospital, o Sr. Felipe Pedro já tinha falecido. E a autopsia foi efectuada. Os achados que tão gentilmente nos foram proporcionados pelo Sr. Felipe Pedro são, ainda hoje, a linha condutorade muitos dos trabalhos que subsequentemente foram desenvolvidos. Diagnosticado com epilepsia tardia em 1981, este homem morreu aos 58 anos de idade com tamponamento cardíaco causado por um pequeno enfarte. O seu coração apresentava 11 pequenas cicatrizes de eventos isquémicos silenciosos, já ocorridos. As válvulas cardíacas pareciam edemaciadas e o pericárdio estava francamente espessado. A parede das artérias coronárias estava também espessada, mas não com as usuais e esperadas placas arteroscleróticas. Existia, em seu lugar, um reforço continuo da camada íntima do vaso. Mais tarde, estudos de microscopia revelaram que a maior parte deste espessamento era devido à proliferação anormal de colagénio. Foram identificados, também, dois tumores, um do tipo Grawitz, no rim e um astrocitoma microcístico de grau I na região parietal direita do cérebro. Ecocardiografia O espessamento de estruturas cardíacas, achado na autópsia levaram ao estudo ecocardiográfico dos técnicos de aeronaútica. Todos apresentavam pericárdio espessado e muitos também entumescimento das válvulas cardíacas (Marciniak et al., 1999). Uma revisão da literatura revelou que o Prof. Matoba, no Japão, já tinha identificado espessamentos do pericárdio em trabalhadores de motoserras (Matoba, 1983). Hoje, o espessamento do pericárdio, na ausência de processo inflamatório e sem adiastolia é o “padrão marcador” da DVA (Holt, 2000). O espessamento pericárdico em indivíduos expostos a RBF foi já anatomicamente confirmado através de microscopia óptica e electrónica de fragmentos de pericárdio de doentes com DVA (recolhidos com o consentimento informado dos doentes durante cirurgia cardíaca prescrita por outros motivos) (Castelo Branco et al., 1999a, 2001, 2003a,b). Os equipamentos de ecocardiografia têm diferentes fabricantes e modelos. Salientar o espessamento pericárdico não é ainda um procedimento padronizado e, assim, a subjectividade do técnico está inerente a este método de diagnóstico. Mesmo assim, a ecocardiografia é ainda o exame médico mais utilizado para efectuar o diagnóstico da DVA. O espessamento das estruturas cardíovasculares foi observado em técnicos de aeronaútica (Marciniak et al., 1999), pilotos comerciais e tripulações de cabine (Araujo et al., 2001), 4 numa população residente numa ilha e ambientalmente exposta a RBF (Torres et al., 2001) e em modelos animais expostos a RBF (Castelo Branco et al., 2003c). Os Estadios Clínicos da Doença Vibroacústica A evolução da DVA, por quantidade de anos de exposição ocupacional, foi definida em 1999 (ver Tabela 1) (Castelo Branco,1999b). O estabelecimento da evolução da DVA não foi tarefa fácil, dada a natureza insidiosa desta patologia. Num grupo inicial de 306 técnicos de aeronaútica, todos funcionários das OGMA há mais de 10 anos, foi aplicado um critério de selecção rigoroso, tal como indica a Tabela 2. Restou um grupo de 140 técnicos (idade média de 42 anos, DP=10,4) após a aplicação dos critérios de selecção, i.e., foram excluídos 166 indivíduos. Quadro 1. Dados de um grupo de 140 técnicos de aeronaútica (seleccionados de um grupo inicial de 306 trabalhadores), ocupacionalmente expostos a RBF (8 hrs/dia, 5 dias/semana). O tempo de exposição (anos) refere-se ao tempo necessário para que 70 indivíduos (50%) desenvolvessem o sinal ou sintoma correspondente. (Castelo Branco, 1999b). Estádio Clínico Sinal/Sintoma Estádio I-Ligeiro (1-4 anos) Ligeiras alterações do humor, indigestão e pirose, infecções da orofaringe, bronquite Estádio II- Moderado (4-10 anos) Dor no peito, alterações do humor bem definidas, dores lombares, fadiga, infecções da pele por fungos, virus e parasitas, inflamação da superfície gástrica, dor a urinar e sangue na urina, conjuntivite e alergias Estádio III– Severo (> 10 anos) Distúrbios psiquiátricos, hemorragias da conjuntiva e dos epitélios nasal e digestivo, varizes e hemorróidas, úlceras duodenais, colon espástico, decréscimo na acuidade visual, cefaleias, dores articulares e musculares intensas, alterações neurológicas Quadro 2. Critérios de exclusão para a população em estudo. Condições Comentários Infecções a estreptococos Devido à tendência para induzir alterações nas matrizes extracelulares Diabetes mellitus Mesmos motivos Doença cardiovascular pré-existente Mas não os hipertensos lábeis por se suspeitar que esta é uma medida de susceptibilidade individual e porque as lesões são distintas das causadas por hipertensão estabelecida.. Abuso de tabaco Fumadores de mais de 20 cigarros/dia. Abuso de álcool Mais de um litro de vinho por dia (10-12% conteúdo alcoólico). Utilização de Drogas Psicotrópicas ou recreativas. 5 As OGMA, fundadas em 1918, possuíam um centro medico onde todos os funcionários eram examinados no início da activiade profissional e era aberta uma ficha clínica. Subsequentemente, todos os exames anuais e queixas médicas eram anotadas na ficha clínica do funcionário. O centro médico das OGMA oferecia gratuitamente aos trabalhadores grande variedade de especialidades médicas, entre as quais, medicina interna, cardiologia, endocrinologia, psiquiatria, neurologia, psicologia clínica e social, estomatologia, ortopedia, cirurgia geral, oftalmogia e otorrinolaringologia. Um funcionário que necessitasse de um especialista não disponível no centro médico, e que quisesse fazer uso do sistema nacional de saúde, teria de ser referido por um dos médicos do centro. Toda esta informação era sempre anotada na ficha clínica do funcionário. As fichas clínicas dos 140 trabalhadores seleccionados para o estudo foram profundamente analisadas e cronologicamente revistas. Simultaneamente, um sociólogo e uma assistente social entrevistaram a família e amigos para obter informação adicional sobre o comportamento dos indivíduos fora do local de trabalho. A metodologia para obter a correspondência entre o sinal/sintoma e os anos de exposição ocupacional foi o limiar dos 50%. Isto é, o sinal/sintoma era incluído na lista se fosse identificado em 70 indivíduos (50%) da população de estudo. Assim, em referência ao Quadro 1, após 1-4 anos de exposição ocupacional, pelo menos 70 destes 140 indivíduos desenvolveram bronquite, em fumadores e não fumadores por igual (número de fumadores na população de estudo: N=45). Ou, após 10 anos de actividade ocupacional, pelo menos 70 queixavam-se de dores de cabeça e hemorragias nasais sem causa aparente. Salienta-se que os doentes da DVA sofrem mais de um destes sinais e sintomas, simultaneamente (Castelo Branco, 1999b). O Quadro 1 refere-se aos sinais e sintomas desenvolvidos especificamente por técnicos de aeronaútica, expostos a RBF durante um horário laboral normal: 8 hrs/dia, 5 dias/semana. Nem todos os trabalhadores expostos a RBF têm este horário de exposição. Por exemplo, os técnicos de máquinas de navios podem permanecer 3 semanas a bordo (expostos a quantidades substanciais de RBF) e 2 semanas em casa (teoricamente, já não em ambiente rico em RBF) (Arnot, 2003). Existem outras actividades profissionais em que o horário de exposição não é o habitual, de 8 hrs/dia, como por exemplo, em submarinos, nas plataformas de petróleo e no Espaço. Nestes casos, a evolução dos sinais e sintomas pode ser significativamente acelerada. Acresce o facto que ambientes de RBF têm distribuições espectrais distintas e que, portanto, algumas bandas de frequência podem predominar mais (concentrar mais energia acústica) do que outras. Isto pode conduzir a um desenvolvimento ligeiramente diferente. Quando a exposição ao RBF é ambiental ou de lazer, o modelo padrão das 8 horas/dia não é aplicável. Patologia Associada Outras patologias importantes foram identificadas entre estes 140 técnicos de aeronaútica, mas, pornão atingirem 50% da população, não foram incluídas no Quadro 1. No entanto, a sua incidência é clinicamente importante. Em 24 destes 140 profissionais, foi identificada dispneia, e 11 deles eram fumadores. Em 10 destes 24 casos, bastava um ligeiro esforço físico para induzir sintomas. De realçar que apenas 45 dos 140 indivíduos eram fumadores, 38 dos quais tinham mais de 20 anos de exposição ocupacional ao RBF. 6 Foi diagnosticada epilepsia tardia em 22 técnicos, alguns dos quais beneficiaram de redução no número de episódios quando foram afastados do seu local normal de trabalho, rico em RBF. Foram observados eventos de epilepsia reflexa induzida por estímulo vbratório (Martinho Pimenta & Castelo Branco, 1999b) e estímulo visual em 2 indivíduos. O estímulo auditivo não desencadeou episódios epilépticos, mas em alguns casos, desencadeou eventos de fúria súbita e alterações do movimento (Martinho Pimenta & Castelo Branco, 1999c). As perdas de equilíbrio eram muito frequentes, tendo sido identificadas em 80 indivíduos, mas a sua gravidade variava entre tonturas e vertigem grave (Martinho Pimenta et al., 1999b). Ocorreram episódios únicos e súbitos de deficit neurológico não-convulsivo em 11 técnicos. Foram diagnosticados como acidente vascular cerebral isquémico, o que depois se demonstrou compatível com os estudos imagiológicos. O electroencefalograma e potenciais evocados multimodais apresentaram altrerações consideráveis, que estavam de acordo com os dados obtidos em psicologia clínica e neurologia. Os atrasos nos potenciais evocados multimodais (incluíndo os endógenos), observados nos 140 trabalhadores são sinal de deterioração neurológica progressiva e de processos de envelhecimento precoces, tais como o aparecimento do reflexo palmo-mentoniano, presente em 40% destes 140 técnicos. Nestes 140 indivíduos eram frequentes as alterações endócrinas, sendo a disfunção da tiróide a mais comum (18 casos). Na população adulta portuguesa, 0.97% sofre de disfunção tiroideia; no grupo de 140 técnicos de aeronaútica 12.8% foram identificados com esta patologia. Do mesmo modo, foi diagnosticada diabetes em 16 indivíduos (idade média 39 anos, DP=7.8) (11.4%), enquanto que na população portuguesa em geral, num grupo etário equiparado, o valor é de 4.6% (Castelo Branco, 1999b). Entre os 140 professionais, 28 sofreram tumores malígnos. Cinco destes 28 trabalhadores apresentaram tumores simultâneos de tipos distintos. Todos os tumores do sistema nervoso central (N=5) eram gliomas malignos e os do aparelho respiratório eram todos de tipo epidermóide (5 no pulmão, 1 na laringe). Outros tumores foram encontrados no estômago (N=10), cólon e recto (N=9), tecidos moles (N=1), e bexiga (N=1) (Castelo Branco, 1999b). Todos os tumores do sistema digestivo eram adenocarcinomas pouco diferenciados. Estes dados conduziram aos estudos de genotoxicidade do RBF. A exposição ao RBF induziu simultaneamente, em populações humanas (Silva et al., 1999a,b) e animais (Silva et al., 2002), o aumento significativo da frequência da troca de cromatídeos irmãos, demonstrando efectivamente que o RBF é um agente genotóxico. Mais recentemente, em 2003, um novo sinal patológico foi identificado entre os doentes da DVA: alterações do controlo neurológico da respiração (Reis Ferreira et al., 2003a; Castelo Branco et al., 2003d). Até à data, os exames de função respiratória têm sido normais nos doentes da DVA, com a excepção do índice P0.1(CO2), que é uma medida da pressão inspiratória (ou sucção) desenvolvida na boca, 0,1 segundos após o início do esforço inspiratório (sob estímulo da inspiração de CO2 a 6% no ar inspirado, e relativamente à mesma pressão durante a inspiração de ar). Esta pressão inspiratória inicial tem origem no sistema nervoso autónomo (ou involuntário) responsável pelo controlo nervoso da função respiratória. Através da inalação de CO2, os indivíduos normais deveriam apresentar um aumento mínimo de 6 vezes da pressão designada por P0.1(CO2), relativamente à P0.1(ar). Se o controlo nervoso da respiração está comprometido, irá registar-se um acréscimo inferior a seis 7 vezes na P0.1(CO2) (Calverly, 1999; Cotes, 1993; Gibson, 1996). Nos doentes com DVA, os valores do índice de P0.1(CO2) encontram-se abaixo de 50% do valor normal, que pelo menos deveria encontrar-se acima de 60% do valor de referência de pressão. Por último, a questão das doenças auto-imunes em pessoas expostas ao RBF. Nos estudos dos fragmentos de pericárdio de doentes com DVA em microscopia electrónica, foi frequentemente observada a morte celular não-programada (não-apoptótica) (Castelo Branco et al., 2003a). Em vez deste fenómeno, parecia haver forças biomecânicas responsáveis pelo rebentamento das células, com os organelos celulares, ainda aparentemente vivos, fora de qualquer membrana. Nestas circunstâncias, o desenvolvimento de doenças auto-imunes em doentes com DVA é razoável e, até, de esperar. De facto, estudos prévios demonstraram que a exposição ao RBF acelera o estabelecimento de lupus eritematoso disseminado (LED) em ratos propensos a desenvolver esta doença (Águas et al., 1999a). O LED foi também identificado em tripulantes de voo (Araújo et al., 2001) e em famílias inteiras expostas a RBF ambiental (Torres et al., 2001). O vitiligo é outro achado frequente em indivíduos expostos a RBF ambiental. Esta condição está associada a alterações imunológicas das populações linfocitárias CD8 e CD4. Estas alterações imunológicas já foram também observadas em trabalhadores (Castro et al., 1999) e em modelos animais (Águas et al., 1999b) expostos a RBF. Outros autores têm corroborado a existência de processos auto-imunes em trabalhadores expostos a RBF (Matsumoto et al., 1992, 1989; Jones et al., 1976; Soutar et al., 1974; Lippmann et al., 1973). Populações de Controlo Uma das tarefas mais difíceis associada ao estudo de patologia induzida pelo RBF é a falta de uma população de controlo viável. Por definição, nos estudos sobre RBF, as populações de controlo são constituídas por indivíduos que não estão expostos ao RBF. Mas, dada a natureza ubiquitária do RBF, não são fáceis de encontrar estas populações de controlo. Dado que a selecção inapropriada de populacões de controlo já deu origem a resultados contraditórios (ASTDR, 2001), torna-se pertinente abordar este assunto. O RBF não está legislado, logo é permitido que prolifere em quase todos os sectores da actividade humana. A exposição ao RBF não é uma característica exclusiva de técnicos de máquinas e trabalhadores fabris. De facto, o RBF faz parte de muitas actividades de lazer e de muitos enquadramentos de transportes públicos. As figuras 1-5 e o Quadro 3 comparam o nível de RBF do cockpit de um Airbus-340 (Alves-Pereira et al., 2001) com os de vários locais utilizados pelo público em geral. Até o comum automóvel é uma fonte significativa de RBF (ver Figura 5 e Quadro 3). Então, qual será o perfil para uma população de controlo adequada? Considere-se o seguinte: as populações em qualquer estudo não costumam ser monitorizadas nem sondadas quanto à sua prévia exposição ao RBF. Por isso, qualquer população de controlo pode ser enviezada pela existência de um factor contaminante – o RBF. Considerando, ainda, os efeitos em todo o organismo da exposição excessiva ao RBF, comprometendo o aparelho cardio-respiratório e o sistema nervoso autónomo, o grau de erro pode ser elevado. 8 Cockpit vs. Bar 20 40 60 80 100 120 1 ,6 2 2 ,5 3 ,2 4 5 6 ,3 8 1 0 1 2 ,5 1 6 2 0 2 5 3 1 ,5 4 0 5 0 6 3 8 0 1 0 0 1 2 5 1 6 0 2 0 0 2 5 0 3 1 5 4 0 0 5 0 0 Frequência (Hz) A m p li tu d e ( d B ) Cockpit Bar Figura 1. Distribuiçãoespectral, na gama dos 1.6-500 Hz, do cockpit do Airbus-340 à velocidade de cruzeiro e num dos Bares conhecidos da noite Lisboeta. Cockpit vs. Discoteca 30 50 70 90 110 130 1 ,6 2 2 ,5 3 ,2 4 5 6 ,3 8 1 0 1 2 ,5 1 6 2 0 2 5 3 1 ,5 4 0 5 0 6 3 8 0 1 0 0 1 2 5 1 6 0 2 0 0 2 5 0 3 1 5 4 0 0 5 0 0 Frequência (Hz) A m p li tu d e ( d B ) Cockpit Discoteca Figura 2. Distribuição espectral, na gama dos 1.6-500 Hz, do cockpit do Airbus-340 à velocidade de cruzeiro e numa das Discotecas conhecidas da noite Lisboeta. 9 Cockpit vs. Comboio 20 40 60 80 100 120 1 ,6 2 2 ,5 3 ,2 4 5 6 ,3 8 1 0 1 2 ,5 1 6 2 0 2 5 3 1 ,5 4 0 5 0 6 3 8 0 1 0 0 1 2 5 1 6 0 2 0 0 2 5 0 3 1 5 4 0 0 5 0 0 Frequêncy (Hz) A m p li tu d e ( d B ) Cockpit Comboio Figura 2. Distribuição espectral, na gama dos 1.6-500 Hz, do cockpit do Airbus-340 à velocidade de cruzeiro e num comboio da área da Grande Lisboa, ao meio-dia. Quadro 3. Comparação dos valores em dBA e dBLin em vários ambientes ricos em RBF. Local dBA dBLin Cockpit A-340* 72.1 87.3 Bar 98.4 104.4 Discoteca 110.3 127.5 Comboio 65.2 92.1 Metro 70.9 93.6 Automóvel 71.2 100.8 *Os valores em dBA para o cockpit do A-340 foram obtidos na gama de 6.3-20000 Hz. Todos os outros valores foram obtidos na gama dos 1.6-5000 Hz. Cockpit vs. Metropolitano 20 40 60 80 100 120 1 ,6 2 2 ,5 3 ,2 4 5 6 ,3 8 1 0 1 2 ,5 1 6 2 0 2 5 3 1 ,5 4 0 5 0 6 3 8 0 1 0 0 1 2 5 1 6 0 2 0 0 2 5 0 3 1 5 4 0 0 5 0 0 Frequêncy (Hz) A m p li tu d e ( d B ) Cockpit Metro Figura 4. Distribuição espectral, na gama dos 1.6-500 Hz, do cockpit do Airbus-340 à velocidade de cruzeiro e dentro do metro da área da Grande Lisboa. 10 Cockpit vs. Automóvel 20 40 60 80 100 120 1 ,6 2 2 ,5 3 ,2 4 5 6 ,3 8 1 0 1 2 ,5 1 6 2 0 2 5 3 1 ,5 4 0 5 0 6 3 8 0 1 0 0 1 2 5 1 6 0 2 0 0 2 5 0 3 1 5 4 0 0 5 0 0 Frequêncy (Hz) A m p li tu d e ( d B ) Cockpit Automóvel Figura 5. Distribuição espectral, na gama dos 1.6-500 Hz, do cockpit do Airbus-340 à velocidade de cruzeiro e de um automóvel (Fiat modelo Punto). Nos casos específicos onde a investigação se focaliza em indivíduos expostos ao RBF, por exemplo, numa fábrica, a população de controlo seleccionada apenas sob o critério de não trabalhar naquela fábrica é inválida, porque pode-se sofrer exposição a RBF no dia-a-dia (ver Figuras 1-5). O exemplo mais óbvio de inaptidão na selecção de uma população de controlo foi o Estudo Cardiológico de Vieques (Vieques Heart Study) (ASTDR, 2001). Neste estudo, os indivíduos que residiam numa ilha rica em RBF ambiental (produzido por actividades militares) foram comparados a indivíduos que viviam noutra ilha. Residir nessa outra ilha, e o grupo etário, foram os únicos critérios de selecção para esta população (dita) de controlo. Esta metodologia parte do princípio de que não existe qualquer exposição ao RBF na outra ilha, o que é, evidentemente, absurdo, e fica patenteado nos resultados publicados (ASTDR, 2001). Dado os conhecimentos recolhidos até à data, as populações de controlo para os estudos sobre o RBF têm de ser seleccionadas com base em exames médicos negativos para a DVA (i.e., ausência de espessamentos das estruturas cardíacas, e um índice de P0.1(CO2) normal), ou então terão de ser considerados como não-controlos.. Por último, os modelos animais também requerem populações de controlo. Mas os estudos em animais raramente monitorizam o ambiente acústico laboratorial. Assim, também os estudos com animais poderão estar a incorporar um factor contaminante significativo – o RBF. A situação agrava-se por muitos laboratórios de animais estarem localizados nas caves de edifícios académicos, onde o RBF permanente pode atingir amplitudes muito acentuadas. Se estão a ser efectuados estudos bioquímicos finos e o RBF não é monitorizado, quão fiáveis serão os resultados? Duas Histórias Sobre Falsos Controlos. A Divisão de Desenho Técnico nas OGMA parecia ser um local excelente de onde recrutar uma população de controlo, também funcionária das OGMA, mas não exposta a RBF 11 ocupacional. Um homem de 34 anos com este perfil revelou potenciais cerebrais anormais, semelhante com o que se esperaria de um doente da DVA (Castelo Branco et al., 1999b). Sem o seu conhecimento, foi investigada a sua área de residência, meios de transporte e actividades de lazer para determinar a existência de possíveis fontes de RBF. Nenhuma foi identificada. A família e os amingos descreveram-no com uma pessoa reservada e calada, mas com episódios súbitos de agressividade verbal, normalmente desencadeados por eventos acústicos. Era intolerante em relação a qualquer tipo de som, incluindo música e, como muitos outros doentes com DVA, queixava-se de “ouvir bem demais”. Um audiograma revelou posteriormente perdas nas baixas frequências, tal como nos outros doentes com DVA. Todos os exames de diagnóstico para DVA obtiveram resultados positivos: a ressonância magnética cerebral revelou focos hiperintensos em T2 na substância branca e a ecocardiografia apresentou espessamentos do pericárdio e válvula mitral. Mas onde estava este homem a ser exposto ao RBF? Durante o exame neurológico, que revelou a existência do reflexo arcaíco palmo-mentoniano, o homem finalmente explicou: os pais dele eram donos e gerentes de um moinho de água e ele tinha vivido até aos 26 anos na casa paterna, localizada mesmo por cima do moínho. O RBF permanente do moínho em funcionamento era uma constante nessa casa. Infelizmente, o moínho já tinha sido desactivado e já não era viável a verificação dessa fonte de RBF. Outro caso interessante é o de um director executivo, de 50 anos de idade, e que tinha trabalhado num banco em Lisboa durante os últimos 30 anos. Para além da exposição usual, provindo de sistemas de arrefecimento e aquecimento de ar, e trânsito urbano, não se julgava ser significativa a exposição deste indivíduo ao RBF. No entanto, a ecocardiografia revelara espessamentos do pericárdio e das válvulas cardíacas. O índice de P0.1(CO2) estava abaixo dos 30%. Não havia manifestação de sintomas. Onde estaria ele a ser exposto a elevados níveis de RBF? O indivíduo morava no Montijo, uma cidade na margem sul do Rio Tejo, e viajava todos os dias de carro para Lisboa o que, em hora e ponta, leva aproximadamente 3 horas para percorrer esses 100 km. Os seus carros, ao longo dos anos, tinham sido equipados com motores a diesel. Em 1990, ele restaurara uma casa na Galiza, em Espanha, a Norte da fronteira com Portugal e, desde então, conduzia para lá todos os fins-de-semana, aproximadamente 400 km de cada vez. Semanalmente, este homem percorria mais de 1500 km em automóveis com motores a diesel. A figura 5 compara a distribuição espectral de um automóvel a gasolina com a de um cockpit do Airbus-340. Os dados evidenciam que a exposição ao RBF deste indivíduo estava associada ao elevado número de horas que passava a conduzir. Decorrem os estudos acústicos dentro dos modelos de automóvel específicamente utilizados por este indivíduo.. Diagnóstico Errado de Doença Vibroacústica Sindroma associado ao stress. Um dos comentários mais comuns ácerca dos sinais e sintomas incluídos nos estádios clínicosLigeiro ou Moderado da DVA, é a sua semelhança a muitos síndromas comuns de stress (Quadro 1). Pode isto resultar de uma visão superficial, mas uma abordagem mais aprofundada demonstra que não é verdade. A DVA é especificamente caracterizada pela proliferação anormal das matrizes extracelulares na ausência de processo inflamatório. Foram observados decréscimo dos níveis de cortisol e elevados picos de norepinefrina circulante (Sobrinho et al., 1989) em trabalhadores expostos a RBF, bem como alterações dos potenciais evocados auditivos (Castelo Branco, 1988) e dos potenciais endógenos que 12 foram correlacionados com lesões do sistema nervoso central – focos hiperintensos da substância branca subcortical e periventricular, gânglios basais e tronco cerebral em T2 (Pimenta et al., 1999). No conhecimento dos autores, este quadro não é consistente com as síndromas de stress reportadas na literatura científica. As consequências do RBF são mais análogas às de situações de stress extremo, onde também já foram identificadas lesões cerebrais semelhantes e decréscimo cognitivo (Martinho Pimenta et al., 1992). Para além disto, a coagulação intravascular disseminada é, frequentemente, o único achado anormal de autópsia em jovens de tropas especiais que falecem no decurso de um exercício de treino – uma situação de stress extremo – dando valor ao ditado popular “foi de gelar o sangue” (Castelo Branco, 1992). Em trabalhadores expostos a RBF, foi identificado um aumento da agregação plaquetária simultaneamente com outra patologia induzida pelo RBF (Castelo Branco et al., 2003e). Assim, considerar a DVA como uma síndroma de stress generalizado não é uma posição cientificamente sustentável, dado o que hoje se conhece sobre síndromas de stress generalizado. “Fazer-se à Baixa” Outra ocorrência frequente entre os doentes da DVA é a incredulidade dos médicos e profissionais de saúde quando são confrontados com queixas envolvendo quase todos os órgãos e sistemas. Nas fichas médicas dos funcionários das OGMA, alguns médicos escreviam de lado “golpista”. Numa exposição cândida da sua situação clínica, o Sr. Jonathan Arnot, de 40 anos de idade, técnico de máquinas de navios na Escócia e diagnosticado com a DVA, escreveu como as suspeitas de golpismo afectaram gravemente a sua vida: “Fui frequentemente acusado de me estar a fazer à baixa (…) As implicações sociais de ser considerado golpista, até por parte de familiares profissionais de saúde, eram muito desmoralizantes. (…) Sem um diagnóstico, estava como se fosse na terra-de-ninguém, onde nenhum especialista conseguia sugerir um tratamento. Senti-me como estivessem a ver se os meus sintomas evoluiam para uma patologia conhecida, ou se apenas se resolveriam com o tempo. (…) Senti que os médicos pré-julgavam o meu caso e partiam do princípio de que eu me estava a fazer à baixa, ou que estava a colher elementos para levar algum caso a tribunal. Nenhuma destas situaçãoes estava perto de ser verdade, apenas não podia ficar doente por razões económicas. (…) A perda da auto-estima e a perda de posição aos olhos dos meus filhos e dos meus amigos também tem que ser levada em conta. A exclusão social devido à quebra no orçamento e os efeitos emocionais da constante sugestão de que eu estava só a fingir são apenas alguns dos custos reais de se adoecer com uma doença ocupacional ainda não reconhecida no Reino Unido.” (Arnot, 2003). O Sr. Arnot tinha espessamento intenso das estruturas cardíacas (nomeadamente o pericárdio) um índice de P0.1(CO2) de 38%, e um aumento da latência dos potenciais endógenos P3, tudo consistente com o quadro clínico da DVA. Em geral, os médicos não têm conhecimentos suficientes para inquirir os doentes sobre os ambientes de trabalho. Mesmo se o doente trabalha em casa, a localização residencial raramente é questionada em termos de ambientes acústicos. De facto, a insistência de que os fenómenos acústicos só afectam os seres humanos através da via auditiva contribui para pôr em risco a saúde de muitas pessoas. Qual é o neurologista que envia um doente 13 diagnosticado com epilepsia para efectuar um ecocardiograma? O cepticismo quanto à existência de uma patologia sistémica causada por fenómenos acústicos tem sido enorme (von Gierke & Mohler, 2002) e, no entanto, há décadas que os cientistas recolhem dados científicos que sustêm precisamente esssa noção (Alves-Pereira, 1999). Às vezes, alguns cientistas dizem que a primeira vez que viram a DVA foi nos anos 70, em enquadramentos militares (Brenner, 2003). Por ultimo, a DVA é às vezes diagnosticada como Síndroma da Fadiga Crónica. Dose-resposta A relação dose-resposta para a exposição ao RBF ainda não foi estabelecida. Não parece ético nem lógico um curso de acção que fique a aguardar a aceitação de valores de dose- resposta para reconhecer a existência de uma doença. Na verdade, e considerando a natureza ubiquitária do RBF, acima mencionada, a obtenção de dados para relação de dose-resposta é uma tarefa hercúlea. Ainda não foram desenvolvidos dosímetros especificamente concebidos para avaliar o RBF e, tal como acima foi mencionado, os métodos de avaliação de ruído, tal como estão presentemente legislados, não contemplam o RBF cmo um risco para a saúde. Logo, os valores de dose-resposta para o RBF estão, provavelmente a uns anos (e Euros) de distância. No entanto, os modelos animais expostos a RBF já contribuiram um pouco para a definição de valores de dose-resposta (Castelo Branco et al., 2003c). Em ratos Wistar expostos a RBF continuo durante 48 horas, e depois mantidos em silêncio até 7 dias pós exposição, o epitélio da traqueia só ficou semelhante ao dos animais de controlo após os 7 dias em silêncio (Castelo Branco et al., 2003c, 2004a). Os ratos Wistar que foram concebidos e nascidos num ambiente de RBF e, subsequentemente, mantidos em silêncio durante um ano, ainda exibiam lesões bem visíveis e dramáticas do epitélio respiratório após um ano em silêncio (Castelo Branco et al., 2003c, 2004b). As implicações destes estudos são abrangentes e falam por si, particularmente quando se considera que muitas mulheres continuam a trabalhar em ambientes ricos em RBF mesmo até ao final da gravidez. Como nota final sobre dose-resposta, salienta-se que os diferentes tecidos orgânicos possuem propriedades acústicas diferentes i.e., a impedância acústica do tecido do pulmão é diferente da do fígado, e que a massa cerebral e a bexiga têm frequências de ressonância diferentes. Assim, a relação dose-resposta tem de ser estabelecida com base nas frequências dos eventos acústicos. Um indivíduo que trabalha num ambiente de RBF onde existe uma predominância de infrasons (<20 Hz) irá desenvolver patologia ligeiramente diferente do indivíduo que trabalha em ambientes de RBF onde a energia acústica está concentrada na gama dos 50 a 100 Hz. A questão da dose-resposta para o RBF terá sempre de ser cuidadosamente abordada. Prevenção Estudos prévios indicam que aproximadamente 30% dos indivíduos estudados, expostos ao RBF, não desenvolvem os sinais e sintomas correspondentes ao estádio III – Grave – da DVA, apesar de exibirem formas mais ligeiras dos sinais e sintomas dos estádios I e II da DVA (Castelo Branco, 1999b; Castelo Branco & Rodriguez, 1999). Isto não é equivalente a afirmar que 70% desenvolverão incapacidades de estádio III. A primeira preocupação é prevenir o desenvolvimento de patologias que incapacitam o indivíduo para a actividade profissional. Os estudos indicam que, sem prevenção, aproximadamente 5% dos 14 trabalhadores expostos a RBF desenvolverão patologias suficientemente graves para requerer a reforma antecipada por incapacidade (Castelo Branco et al., 1999b). Nas OGMA, entre 1980 e 1989, 21 técnicos de aeronaútica foram compulsivamentereformados antecipadamente por incapacidade. Em 1989, na sequência dos resultados obtidos com os estudos de ecocardiografia, por sua vez baseados nos achados na autópsia de 1987 (ver acima), foi desenvolvido um protocolo médico de triagem e monitorização de todos os funcionários expostos ao RBF. Para todos os candidatos a emprego, a ecocardiografia passou a fazer parte dos exames rotineiros. Se fosse identificado a pré- existência de espessamento das estruturas cardíacas, o candidato não seria colocado num ambiente rico em RBF. Todos os funcionários das OGMA expostos a RBF começaram a fazer anualmente ecocardiografia e potenciais evocados endógenos, e a tensão arterial foi monitorizada de perto. Se e quando algum trabalhador exposto ao RBF desenvolvesse espessamentos cardíacos e/ou alterações na componente endógena P3 para posições mais frontais, e/ou dificuldade de controlar a tensão arterial ou tensão arterial lábil, então era removido do ambiente rico em RBF e colocado noutro local de trabalho, não-rico em RBF. De 1989 a 1996 não houve nenhuma reforma antecipada por incapacidade entre os trabalhadores expostos a RBF (Castelo Branco et al., 1999b). Os períodos de recuperação, ou de recobro, também devem fazer parte integral de qualquer programa de prevenção contra a patologia induzida pela exposição excessiva ao RBF. Para trabalhadores que têm de permanecer mais que as 8 horas usuais em ambientes de RBF, serão necessários períodos de recobro alargados, i.e., deverá ser mandatório efectuar períodos de tempo longe do ambiente rico em RBF. Os materiais acústicos que impedem a propagação do RBF estão a ser desenvolvidos por diversas equipas internacionais e poderão, num futuro próximo, contribuir com algumas soluções na prevenção da DVA. Por último, salienta-se com ênfase que o desenvolvimento da patologia induzida pela exposição é causada pelos efeitos cumulativos do RBF. Se a fonte é ocupacional, ou não, é irrelevante ao organismo biológico. Para além disso, a evolução da DVA vai estar directamente associada à exposição total recebida de todos os ambientes ricos em RBF: ocupacional, ambiental ou de lazer. Hipóteses de Trabalho em Curso • Os estudos que descrevem os seus ambientes acústicos apenas em termos de um valor global em dB, não podem ser cientificamente comparados aos estudos que fornecem uma análise espectral do ambiente acústico. As figuras 4 e 5 comparam a distribuição espectral acústica obtida no cockpit do Airbus- 340, à velocidade de cruzeiro com as distribuições espectrais obtidas dentro do metropolitano e dentro de um automóvel comum de passageiros, respectivamente. Os valores médios globais são dados no Quadro 3. Para o metro, o nível de pressão sonora foi de 70.9 dBA e para o carro foi de 71.2 dBA. Estes ambientes acústicos são considerados comparáveis pela comunidade científica em geral. De facto, não são. Os níveis de pressão sonora, medidos em dBLin, foram de 93.6 dBLin para o metro e 100.3 dBLin para o automóvel. A diferença entre os níveis de pressão sonora medidos em dBA e em dBLin e a ausência de utilidade de medições efectuadas em dBA no contexto de patologia induzida pelo RBF, já foi extensamente discutido noutros estudos (Alves-Pereira et al., 2004a; 2003a; Alves-Pereira, 1999). O valor em dBA mede a amplitude média da energia acústica que está 15 a ser capturada (i.e., ouvida) pelo sistema auditivo humano e a sua utilidade está (exclusivamente) associada à prevenção da surdez. O valor em dBLin mede a amplitude global da energia acústica presente no ambiente, i.e., mede a amplitude do que está realmente presente e não apenas o que está a ser ouvido. Olhando as distribuições espectrais de ambos os ambientes apresentados nas figures 4 e 5, evidencia-se que na gama dos 1.6 a 500 Hz, o automóvel tem níveis mais elevados em todas as bandas de 1/3 de oitava. Não é este o caso do Metro. Surgem, assim, duas situações: a) não é cientificamente válido comparar entre si os resultados de estudos que descrevem o seus ambientes acústicos apenas em termos de um valor expresso em dB (i.e., sem uma análise espectral), e b) os resultados de estudos sobre o ruído que não apresentam uma análise espectral dos seus ambientes acústicos não podem ser comparados com aqueles cujo ambiente acústico está definido através de uma distribuição espectral de resolução adequada. • A susceptibilidade individual é um factor contaminante. A susceptibilidade individual foi cedo identificada como um factor importante, influenciando a gravidade dos sintomas e a evolução clínica (Castelo Branco, 1989). Foram avaliados vários parâmetros, tais como marcadores de compatibilidade sanguínea e tecidular, numa tentativa de procurar um indicador de susceptibilidade para o RBF. Até à data, nenhum foi ainda formalmente identificado. Os modelos animais concebidos e nascidos num ambiente de RBF ainda evidenciavam graves lesões do sistema respiratório, mesmo após um ano em silêncio pós-parto (Castelo Branco et al., 2004b). Para além disso, estes animais exibiam comportamentos diferentes quando comparados com os ratos do mesmo grupo etário mantidos sempre em silêncio. Portanto, suspeita-se que a situação da gravidez da mãe do indivíduo é um factor (de entre vários) que pode contribuir substancialmente para o aumento da susceptibilidade individual. Nos projectos de investigação em curso, o questionário dado a todos os doentes já inclui perguntas relacionadas com esta situação. Quando o estudo se focaliza em exposições ocupacionais ao RBF, as exposições não ocupacionais, se ignoradas, podem também contribuir como um factor contaminate. Como apresentam as figuras 1 a 5, o RBF é ubiquitário. Por isso, os questionários da DVA têm de indagar sobre todos os locais habituais e não-habituais onde os doentes poderão estar expostos a RBF, incluindo in utero. • Os ambientes ricos em RBF com a energia acústica predominantemente concentrada na gama dos infrasons (<20 Hz) aceleram o processo de espessamento pericárdico. Em 1999 voluntariaram-se pilotos e tripulantes de cabina de aviação comercial para efectuar uma ecocardiografia no contexto dos estudos da DVA. Apesar de terem igual tempo de actividade profissional, os pilotos desenvolveram espessamentos pericárdicos mais rapidamente do que os tripulantes de cabine. Esta tendência não era relacionada com o sexo dos tripulantes de voo, dado que a população de estudo incluía homens e mulheres (Araújo et al., 2001). Nos estudos acústicos subsequentes, realizados tanto no cockpit como na cabina, o cockpit revelou níveis de infrasons estatisticamente mais elevados do que na cabina (Alves-Pereira et al., 2001). Os níveis de infrasons no cockpit variam com a altitude, velocidade e modelo de aeronave, o que indica que grande parte dos infrasons no cockpit são resultado do impacto do fluxo aerodinâmico sobre o nariz do avião, onde se localiza o cockpit (Alves-Pereira et al., 2001). • O estabelecimento de doenças auto-imunes é acelerado pela exposição ao RBF. 16 Como referido acima na secção Patologia Associada, as doenças auto-imunes, particularmente o LED é muito comum entre doentes com DVA (Torres et al., 2001; Araújo et al., 2001; Matsumoto et al.,1992, 1989; Jones et al., 1976; Soutar et al., 1974; Lippmann et al., 1973). Uma das razões que para tal contribuem é a presença de morte celular não- apoptótica, na ausência de um processo inflamatório, tal como observado nos fragmentos de pericárdio dos doentes da DVA (Castelo Branco et al., 1999a, 2001, 2003a,b). • O sistema respiratório é uma alvo do RBF. Quatro doentes com DVA sofreram derrames pleurais atípicos e que persistiram apesar da terapia. Três destes casos são de etiologia desconhecida ao passo que o quarto pode ter sido causado por difenilhidantoína (Castelo Branco, 1999a). Osperíodos de recuperação foram muito prolongados, até no caso em que a difenilhidantoína foi suspensa. O tratamento durou vários meses e a recuperação não só foi lenta como também irregular, nunca se tendo chegado a nenhuma conclusão ácerca da etiologia nem da melhor escolha terapêutica. Na autópsia de 1987, foi identificada fibrose focal pulmonar, mas não foi atribuída nenhuma importância a este achado dado que se presumia a existência de agentes químicos, poeiras e fumos no ambiente de trabalho do falecido (Castelo Branco, 1999a). Em 1992, ainda perplexos com os casos enigmáticos de derrame pleural, foram utilizados modelos animais para estudar a resposta do aparelho respiratório à exposição excessiva de RBF. Em ratos Wistar expostos a RBF, o número de cílios estava visivelmente reduzido e estudos morfométricos subsequentes confirmaram esta observação (Oliveira et al., 2002). Também foi identificada fibrose subepitelial na traqueia (Castelo Branco et al., 2003c). As alterações estruturais do parênquima pulmonar incluíram a distribuição irregular das paredes alveolares espessadas, e focos de fibrose irregularmente distribuídos (Castelo Branco et al., 2003c). As células pleurais perderam a sua capacidade fagocítica, e o folheto pleural apresentou uma acentuada redução de microvilosidades por célula mesotelial (Oliveira et al.,1999). Subsequentemente, foram efectuados exames de função respiratória e TAC de alta resolução do pulmão, a doentes da DVA com e sem sintomas. Foram identificados nestes indivíduos fibrose pulmonar focal e “air-trapping”, independentemente da existência de queixas respiratórias (Reis Ferreira et al., 1999). Outros autores têm descrito os efeitos subjectivos imediatos da exposição ao RBF, que incluíram tosse, sensação de asfixia, e pressão sobre o tórax (Mohr et al., 1966; Cole et al., 1966). Uma revisão aprofundada sobre o ruído e o aparelho respiratório foi já assunto de outra publicação (Alves-Pereira et al., 2004a). • A exposição ao RBF induz, especificamente, carcinomas epidermóides no aparelho respiratório. Até à data, 100% dos tumores respiratórios nos doentes da DVA têm sido epidermóides: 10 no lóbulo superior direito (7 fumadores) e 2 na glote (1 não-fumador) (Castelo Branco, 2001). Esta hipótese foi corroborada pela observação de metaplasia e displasia no aparelho respiratório de ratos expostos a RBF (Castelo Branco et al., 2003c; 2004b). Na população em geral, 40% de todos os tumores do aparelho respiratório são epidermóides (Skuladottir, 2001). No entanto, os estudos epidemiológicos da incidência e distribuição de cancro não costumam descrever o tipo histológico do tumor contabilizado, o que é de lamentar. Uma estatística global de cancro, sem a precisão dos tipos de tumores desenvolvidos, não contém a informação essencial e crucial requerida para qualquer estudo mais aprofundado, e os resultados poderão, assim, ser enganadores. Entre a população de doentes da DVA, a incidência de tumores pulmonares é aproximadamente a mesma que para a população 17 portuguesa em geral, só que nestes doentes todos os tumores pulmonares estão localizados no lóbulo superior direito e todos são epidermóides (Castelo Branco, 2001). Isto não equivale a dizer que todos os tumores epidermóides são desencadeados pela exposição ao RBF, porque certamente outros agentes também poderão induzir este tipo de tumores. O que os dados, de facto, demonstram é que os tumores do aparelho respiratório induzidos pela exposição ao RBF são todos de um único tipo histológico: epidermóides. • As estruturas de actina e tubulina alvos preferenciais para o RBF. As microvilosidades são compostas por filamentos de actina, bem como os estereocílios, no ouvido. Em animais expostos a RBF, existe fusão tanto dos estereocílios da cóclea como das microvilosidades das células em escova do epitélio respiratório (Castelo Branco et al., 2003c, Alves-Pereira et al., 2003b). Uma primeira abordagem poderá sugerir um factor comum no formato digital destas estruturas, quasi-cilíndricas. Mas os cílios encontrados no epitélio respiratório e no pericárdio exibem um comportamento inteiramente distinto na presença de RBF. Os cílios no pericárdio de doentes da DVA simplesmente deixam de existir, desaparecem (Castelo Branco et al., 2003a,b; 2001; 1999a). No epitélio respiratório de doentes da DVA e de animais expostos a RBF, os cílios aparecem ceifados, e algumas imagens capturaram estes cílios, aparentemente ceifados, pousados horizontalmente sobre a superfície epitelial (Castelo Branco et al., 2003c). Foram também observados nos animais expostos a RBF cílios moles, e células ciliadas totalmente rapadas: Em dois doentes com DVA, (um não-fumador), evidenciavam-se áreas dispersas da traqueia com destruição de cílios e múltiplos axónios ciliares rodeados por uma só membrana (Reis Ferreira et al., 2003c). • Elevados níveis de incomodidade são um sinal clínico de prévia e excessiva exposição ao RBF. Os estereocílios da cóclea são estruturas de actina que aparecem fundidas, em ratos Wistar expostos a RBF (Castelo Branco et al., 2003c). Os ratos são particularmente sensíveis ao som de um “beijo no ar” e reagem guinando as cabeças e ficando tensos. Após a exposição ao RBF, um som de um “beijo no ar” causa uma reacção mais violenta, em que os ratos se erguem sobre as duas patas traseiras, frequentemente caíndo para trás, e desenvolvem tremores. Os estereocílios fundidos na cóclea, a existirem também nas populações humanas expostas a RBF, poderão explicar as queixas auditivas pouco usuais mas frequentes nos doentes com DVA e que incluem “ Oiço bem demais, não aguento o ruído, qualquer tipo de ruído, nem mesmo música” (Castelo Branco,1999b). Estando os estereocílios fundidos entre si e também acima, com a membrana tectónica, os cílios não são livres de vibrarem como é suposto acontecer à medida que uma onda de pressão sonora se propaga na cóclea (Alves- Pereira et al., 2003c). De facto, ao se tornarem estruturas rígidas, qualquer tentativa de os fazer vibrar poderá, compreensivelmente, produzir desconforto. Ainda não está esclarecido qual a proximidade deste fenómeno com o conceito de incomodidade (annoyance). No entanto é claramente sugerida uma ligação, dado que os níveis de incomodidade já foram especificamente associados à presença de RBF (Persson-Waye & Rylander, 2001). • A resposta de todo o organismo à exposição excessiva ao RBF pode ser explicada pelo princípio da biotensigridade. Ao nível celular, a camada do pericárdio formada por células mesoteliais (CM), exibe um comportamento morfológico peculiar. A camada de CM consiste numa superfície com uma célula de profundidade e está em contacto directo com o saco pericárdico. Portanto, o efeito 18 de deslizamento aqui é crítico para manter intacto o ciclo cardíaco. As CM interligam-se lateralmente através dos filamentos intermédios do citoesqueleto e desmosomas. Nos fragmentos de pericárdio de doentes com DVA, as CM foram observadas em processos de aparente extrusão da CM para o saco pericárdico (Castelo Branco et al., 2003a,b). Os desmososmas não estão uniformemente distribuídos ao longo das paredes laterais da CM e estão, em vez disso, concentrados em grupos com mais de dois, nas secções superiores das fronteiras laterais das CM. As secções inferiores parecem formar vacúolos, com grande plasticidade, dentro dos quais se identificam microvilosidades (Castelo Branco et al., 2003a). Os sistemas organizados de acordo con conceitos de biotensigridade conseguem absorver forças externas e redistribuí-las através de uma rede de elementos de tensão e compressão, mas sem produzir torque nem momento de dobragem (Wang et al., 1997). Considere-se a camada de CM como uma superfície estrutural, composta de elementos viscoelásticos individuais (as CM, interligadas atravésde filamentos intermédios do citoesqueleto e de desmosomas) e que tem que suportar forças mecânicas anormalmente elevadas. A extrusão de CM para o saco pericárdico sugere que a camada de CM está a tentar manter a sua integridade estrutural, apesar das condições biomecânicas anormais. Comentário Final O agente de doença já foi identificado – Ruído de Baixa Frequência. Os efeitos específicos do RBF foram já bem definidos: crescimento anómalo de matrizes extra-celulares, na ausência de um processo inflamatório, tal como já foi observado em estruturas dos sistemas cardiovascular e respiratório, tanto em populações humanas como em modelos animais. A genotoxicidade do RBF já foi demonstrada em modelos animais e em populações humanas. Já foram definidos métodos de diagnóstico não-invasivos: ecocardiografia para visualizar estruturas cardíacas espessadas, o índice P0,1(CO2) para medir o drive respiratório, drasticamente diminuído, e os potenciais evocados que revelam importantes alterações topográficas, bem como um aumento das latências nas componentes P3 e N2, ambos indicando um decréscimo nas capacidade cognitivas. Ainda não foram publicados estudos epidemiológicos de grande dimensão, estão em falta trabalhos aprofundados sobre a fisiopatologia induzida pelo RBF, e ainda não apareceram na literatura médica estudos de controlo de casos. De facto, no conhecimento dos autores, nenhuma outra equipa independente publica ou publicou trabalhos sobre estudos ecocardiográficos em trabalhadores expostos a RBF. Porquê? Um dos motivos (relacionados com o desenvolvimento científico) é porque a patologia induzida pelo RBF não é considerada um “tópico de alta prioridade” (high-priority topic) na maioria dos fóruns científicos e daí a baixa taxa de aprovação de projectos científicos na área do ruído. Outras razões, políticas e financeiras, existem mas estão, claro, para além do âmbito deste trabalho. A situação presente é que a DVA não é reconhecida como uma entidade patológica e, assim sendo, os indivíduos que exibem um quadro clínico de DVA ou são golpistas (se forem trabalhadores) ou são neuróticos (se forem mulheres). Na melhor das hipóteses são 19 consideradas pessoas “sensíveis” ao ruído. Mais ainda: como o RBF não é considerado um agente de doença, raramente é avaliado. Adicionalmente, como o RBF não é um assunto “da moda”, os financiamentos atribuídos a projectos nesta área são muito diminutos. Dados os resultados obtidos até à data e o sofrimento mundial de milhões de cidadãos excessivamente expostos a RBF, esta situação de status quo foge à ética, é insustentável e verdadeiramente obscena. Bibliografia Águas AP, Esaguy N, Castro AP, Grande NR, & Castelo Branco NAA. (1999a) Acceleration of lupus erythematosus-like processes by low frequency noise in the hybrid NZB/W mouse model. Aviation Space Environmental Medicine, 70 (March, Suppl): A132-6. Águas AP, Esaguy N, Castro AP, Grande NR, & Castelo Branco NAA. (1999b) Effect low frequency noise exposure on BALB/C mice splenic lymphocytes. Aviation Space Environmental Medicine, 70 (March, Suppl): A128-31. Alves-Pereira M & Castelo Branco NAA. (1999) Vibroacoustic Disease: The need for a new attitude towards noise. Proceedings of the International Conference on Public Participation & Information Technologies, October 20-22, Lisbon, Portugal: 340-7. Available: www.citidep.pt/papers/articles/alvesper.htm. Alves-Pereira M. Extra-aural noise-induced pathology. A review and commentary. (1999) Aviation Space Environmental Medicine, 70 (March, Suppl): A7-21. Alves-Pereira M, Castelo Branco MSNA, Motylewski J, Pedrosa A, & Castelo Branco NAA. (2001) Airflow-induced infrasound in commercial aircraft. Internoise2001, The Hague, Holland: 1011-14. Alves-Pereira M, Joanaz de Melo J, Motylewski J, Kotlicka E & Castelo Branco NAA (2003a). Legislation hinders low frequency noise research. Proc. Scuola Superiore. G. Reiss Romoli-Telecom, Itália (SSGRRw), L’Aquila, Italy, No. 103: 7 pages. Available: http://www.ssgrr.it/en/ssgrr2003w/papers/135.pdf. Alves-Pereira M, Castelo Branco NAA. (2003b) Ciliated cells, cochlear cilia and low frequency noise. Proceedings of the 8th International Congress of Noise as a Public Health Problem, Rotterdam, Holland: 366-367. Alves-Pereira M, Reis Ferreira J, Joanaz de Melo J, Motylewski J, Kotlicka E, Castelo Branco NAA. (2004a) Noise and the respiratory system. Revista Portuguesa Pneumologia (In press) Araujo A, Pais F, Lopo Tuna JMC, Alves-Pereira M, & Castelo Branco NAA. (2001) Echocardiography in noise-exposed flight crew. Internoise2001, The Hague, Holland: 1007- 10. Arnot JW. (2003). Vibroacoustic disease I: The personal experience of a motorman. Institute of Acoustics (U.K.), 25(Pt 2): 66-71. 20 ASTDR-Agency for Toxic Substance and Disease Registry, USA. (2001) Expert review of the Vieques heart study. Summary report for the Vieques heart study expert panel review. Contract No. 200-2000-10039, August 17 2001. Available: www.atsdr.cdc.gov/NEWS/viequesheartreport.html. Brenner, M. (2003) Infrasound: I’m all shook up! In Sun-Herald August 24th, 2003. Available: www.sun-herald.com/NewsArchive2/082403/tp3ch18.htm Balunov VD, Barsukov AF, & Artamonova VG. (1998) Clinical and functional evaluation of health status of workers exposed to infrasound, noise and general vibration. Medizina Truda Prom Ekologie, 5: 22-6. (In Russian) Calverly PMA. (1999) Control of breathing. In Lung function tests. Physiological principles and clinical applications. Hughes JMB & Pride NB, eds, London, WB Saunders. Castelo Branco NAA. (1988) The auditory evoked response in military pilots. Proceedings AGARD Conference on Electrical & Magnetic Activity in the CNS, AGARD-CP-432, 42: 1-7. Castelo Branco NAA. (1989) Human susceptibility to noise and vibration. MEDICEF Direct Information, 2: 100 (Abstract). Castelo Branco NAA. (1992) Extreme stress situations. Revista Portuguesa Medicina Militar, 40 (1): 22. (Abstract) Castelo Branco NAA. (1999a) A unique case of vibroacoustic disease. A tribute to an extraordinary patient. Aviation, Space and Environmental Medicine 70 (3, Suppl): A27-31 Castelo Branco NAA. (1999b) The clinical stages of vibroacoustic disease. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A32-9. Castelo Branco NAA (2001). The respiratory system as a target of low frequency noise. Reports on human and animal models. Proceedings of the 8th International Congress on Sound and Vibration, Hong Kong, P.R. China: 1501-8. Castelo Branco NAA & Rodriguez Lopez E. (1999) The vibroacoustic disease – An emerging pathology. Aviation, Space and Environmental Medicine 1999; 70 (3, Suppl): A1-6. Castelo Branco NAA, Águas AP, Sousa Pereira A, Monteiro E, Fragata JIG, Tavares F, & Grande NR. (1999a) The human pericardium in vibroacoustic disease. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A54-62. Castelo Branco NAA, Rodriguez Lopez E, Alves-Pereira M, & Jones DR. (1999b) Vibroacoustic disease: some forensic aspects. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A145-51. Castelo Branco NAA, Águas A, Sousa Pereira A, Monteiro E, Fragata JIG, & Grande NR. (2001) The pericardium in noise-exposed individuals. Internoise 2001, The Hague, Holland: 1003-6. 21 Castelo Branco NAA, Fragata JI, Martins AP, Monteiro E, & Alves-Pereira M. (2003a) Pericardial cellular death in vibroacoustic disease. Proceedings of the 8th International Congress of Noise as a Public Health Problem, Rotterdam, Holland: 376-377. Castelo Branco NAA, Fragata JI, Monteiro E, & Alves-Pereira M. (2003b) Pericardial features in vibroacoustic disease patients. Proceedings of the 8th International Congress of Noise as a Public HealthProblem, Rotterdam, Holland: 380-381. Castelo Branco NAA, Alves-Pereira M, Martins dos Santos J, & Monteiro E. (2003c) SEM and TEM study of rat respiratory epithelia exposed to low frequency noise. In Science and Technology Education in Microscopy: An Overview, A. Mendez-Vilas (ed.), Formatex: Badajoz, Spain, Vol. II, pp505-33. Castelo Branco NAA, Martinho Pimenta AJ, Reis Ferreira J, Alves-Pereira M. (2003d) Monitoring vibroacoustic disease. Proceedings of the Scuola Superiore. G. Reiss Romoli- Telecom Italia (SSGRRw), L’Aquila, Italy, No. 102: 5 pages. Available: http://www.ssgrr.it/en/ssgrr2003w/papers/129.pdf. Castelo Branco NAA, Barreira R, Crespo FF, FreiraI, Afonso H, Castelo Branco MSN, & Alves-Pereira M. (2003e) Hemostasis and coagulation changes in airline pilots. Proceedings of the 8 th International Congress of Noise as a Public Health Problem, Rotterdam, Holland: 118-120. Castelo Branco NAA, Gomes-Ferreira P, Monteiro E, Costa e Silva A, Reis Ferreira J, & Alves-Pereira M. (2004a) Respiratory epithelia in Wistar rats after 48 hours of continuous exposure to low frequency noise. Revista Portuguesa Pneumologia (In press). Castelo Branco NAA, Monteiro E, Costa e Silva A, Reis Ferreira J, & Alves-Pereira M. (2004b) Respiratory epithelia in Wistar rats born in low frequency noise plus varying amount of additional exposure. Revista Portuguesa Pneumologia (In press). Castro AP, Aguas AP, Grande NR, Monteiro E, & Castelo Branco NAA. (1999) Increase in CD8+ and CD4+ T lymphocytes in patients with vibroacoustic disease. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A141-4. Cohen A. (1976) The influence of a company hearing conservation program on extra-auditory problems in workers. Journal of Safety Research, 8: 146-62. Cole JN, Mohr GC, Guild EG, & von Gierke HE. (1966) The effects of low frequency noise on man as related to the Apollo Space Program. AMRL Memorandum B-66. Cotes JE. (1993) Lung function. Assessment and applications in medicine. Blackwell Scientific Publishing, London, pp376. Dart, EE. (1946) Effects of high speed vibrating tools on operators engaged in airplane industry. Occupational Medicine, 1: 515-50. 22 Gibson GJ. (1996) Clinical tests of the respiratory function. Chapman & Hall Medicine, London, pp101-109. GIMOGMA. (1984) Noise and vibration at the origin of hypo- and hyper acoustic sensitivities in an industrial population. Revista Portuguesa Medicina Militar, 32: 17-20. Gomes L, Martinho Pimenta AJF, & Castelo Branco NAA. (1999) Effects of occupational exposure to low frequency noise on cognition. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A115-8. Grechkovskaia NV & Parpalei IA. (1997) The impact of the working conditions on morbidity in workers in jobs hazardous for vibration and noise in aviation enterprises. Lik Sprava, 5: 20- 3. (In Russian) Holt BD. (2000) The pericardium. In Hurst’s The Heart, Furster V, Wayne Alexander R, & Alexander F, eds., McGraw-Hill Professional Publishing, New York, pp2061-82. Izmerov NF, Suvorov GA, Kuralesin NA, & Ovakimov VG. (1997) Infrasound: body's effects and hygienic regulation. Vestn Ross Akademie Medizina Nauk 7: 39-46. (In Russian) Jones RN, Turner-Warwick M, Ziskind M, Weill H. (1976) High prevalence of antinuclear antibodies in sandblasters’ silicosis. American Review of Respiratory Diseases, 113: 393-95. Laird DA. (1928) Experiments on the physiological cost of noise. Journal of the National Institute of Industrial Psychology, 4: 251-58. Lippmann M, Eckert HL, Hahon N, Morgan WKC. (1973) Circulating antinuclear and rheumatoid factors in coal miners. A prevalence study in Pennsylvania and West Virginia. Annals of Internal Medicine, 79: 807-11. Magomedov MM & Kunel'skaia NL. (1997) Early diagnosis of sensorineural hearing loss among female workers of textile factories. Vestn Otorinolaringologie, 5: 8-11. (In Russian) Marciniak W, Rodriguez E, Olsowska K, Botvin I, Araujo A, Pais F, Soares Ribeiro C, Bordalo A, Loureiro J, Prazeres de Sá E, Ferreira D, Castelo Branco MSNAA, & Castelo Branco NAA. (1999) Echocardiography in 485 aeronautical workers exposed to different noise environments. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A46-53. Martinho Pimenta AJF, Silva Simões JMC, Castelo Branco MSNA,& Castelo Branco NAA. (1992) Pathology of extreme stress situations. Revista Portuguesa Medicina Militar, 40 (2-4): 31-53. (In Portuguese, Abstract in English) Martinho Pimenta AJF & Castelo Branco NAA. (1999a) Neurological aspects of vibroacoustic disease. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A91-5. Martinho Pimenta AJF & Castelo Branco NAA. (1999b) Epilepsy in vibroacoustic disease - A case report. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A122-7. 23 Martinho Pimenta AJF & Castelo Branco NAA. (1999c) Facial dyskinesia induced by auditory stimulation. A report of four cases. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A119-21. Martinho Pimenta AJF, Castelo Branco MSNA, & Castelo Branco NAA. (1999a) The palmo- mental reflex in vibroacoustic disease. Aviation, Space & Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A100-6. Martinho Pimenta AJF, Castelo Branco MSNA, & Castelo Branco NAA. (1999b) Balance disturbances in individuals with vibroacoustic disease. Aviation, Space & Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A96-9. Matoba T. (1983) Increased left ventricular function as an adaptive response in vibration disease. American Journal of Cardiology, 15: 1223-6. Matsumoto Y, Yasue T, Mizuno N & Yoshida I. (1992) An immunoserological study of patients with vibration syndrome. Occupational & Environmental Health, 63: 357-9. Matsumoto Y, Kawabe M, Yasue T, Yuguchi M, & Yoshida I. (1989) Two cases of scleroderma associated with vibration syndrome. Japanese Journal of Dermatology, 99: 155- 61. Mohr GC, Cole JN, Guild E, & von Gierke HE. (1965) Effects of low-frequency and infrasonic noise on man. Aerospace Medicine, 36: 817-24 Oliveira MJ, Pereira AS, Águas AP, MonteiroE, Grande NR, & Castelo Branco NAA. (1999) Effects of low frequency noise upon the reaction of pleural milky spots to mycobacterial infection. Aviation, Space & Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A137-40. Oliveira MJ, Pereira AS, Castelo Branco NAA, Grande NR, & Águas AP. (2002) In utero and post-natal exposure of wistar rats rats to LFN/high intensity noise depletes the tracheal epithelia of ciliated cells. Lung, 179: 225:32. Persson-Waye K, Rylander R. (2001) The prevalence of annoyance and effects after long- term exposure to low frequency noise. Journal of Sound & Vibration, 240(3): 483-97. Pimenta MG, Martinho Pimenta AJF, Castelo Branco MSN, & Castelo Branco NAA. (1999) ERP P300 and brain magnetic resonance imaging in patients with vibroacoustic disease. Aviation, Space & Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A107-14. Reis Ferreira JM, Couto AR, Jalles-Tavares N, Castelo Branco MSN, & Castelo Branco NAA. (1999) Airflow limitations in patients with vibroacoustic disease. Aviation, Space & Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A63-9. Reis Ferreira J, Mendes CP, Antunes M, Martinho Pimenta J, Monteiro E, Alves-Pereira M & Castelo Branco NAA. (2003a) Diagnosis of vibroacoustic disease – preliminary report. Proceedings 8 th International Congress of Noise as a Public Health Problem, Rotterdam, Holland: 112-114. 24 Reis Ferreira J, Mendes CP, Castelo Branco NAA, Monteiro E & Alves-Pereira M. (2003b) The human lung and pleura in vibroacoustic disease. Proceedings 8th International Congress of Noise as a Public Health Problem, Rotterdam, Holland: 386-387. Reis Ferreira J, Mendes CP, Castelo Branco NAA, Monteiro E & Alves-PereiraM. (2003c) The human trachea in vibroacoustic disease. Proceedings 8th International Congress of Noise as a Public Health Problem, Rotterdam, Holland: 388-389. Rumancev GI. (1961) Investigations concerning the hygienic evaluation of vibration in factories producing reinforced concrete. Gigiena Truda Profesional Zabol, 5: 6-12 (In Russian). Silva MJ, Dias A, Barreta A, Nogueira PJ, Castelo Branco NAA, & Boavida MG. (2002) Low frequency noise and whole-body vibration cause increased levels of sister chromatid exchange in splenocytes of exposed mice. Teratogenesis, Carcinogenesis & Mutagenesis, 22(3): 195- 203. Silva MJ, Carothers A, Castelo Branco NAA, Dias A, & Boavida MG. (1999a) Increased levels of sister chromatid exchanges in military aircraft pilots. Mutation Research - Genetic Toxicolgy and Environmental Mutagenesis, 44(1): 129-34. Silva MJ, Carothers A, Castelo Branco NAA, Dias A, Boavida MG. (1999b). Sister chromatid exchanges workers exposed to noise and vibration. Aviation, Space and Environmental Medicine, 70 (3, Suppl): A40-5. Skuladottir H. (2001) Epidemiology of lung cancer. In: Spiro SG (ed). Lung Cancer. European Respiratory Monograph, 6 (17): p. 1-12. Sobrinho L, Martins AS, Brito JLR, Castelo Branco MSNAA, & Castelo Branco NAA. (1989) Hormone changes in patients with the whole-body noise and vibration disease. MEDICEF-Direct Information, 2: 98 (Abstract). Soutar CA, Turner-Warwick M, & Parkes WR. (1974) Circulating antinuclear antibody and rheumatoid factor in coal penumoconosis. British Medical Journal, 3: 145-7. Torres R, Tirado G, Roman A, Ramirez R, Colon H, Araujo A, Pais F, Marciniak W, Nóbrega J, Bordalo e Sá A, Lopo Tuna JMC, Castelo Branco MSNAA, Alves-Pereira M, & Castelo Branco NAA. (2001) Vibroacoustic disease induced by long-term exposure to sonic booms. Internoise 2001, The Hague, Holland: 1095-98. von Gierke H & Mohler S. (2002) Letter to the editor: ‘vibroacoustic disease’ Aviation, Space & Environmental Medicine, 73 (8): 828-830. Wang N, Butler JP, & Ingber D. Mechanotransduction across cell surface through the cytoskeleton (in Reports). Science-New Series, 260 (5111): 1124-7.
Compartilhar