Seminário Ação da cocaína no SNC e dependência química

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Ação da cocaína no Sistema Nervoso Central e dependência química
Curso: Ciências Biológicas
Disciplina: Fisiologia Humana
Grupo: Alice Azevedo, Filipe Costa, Paula Bravo, Samara Monteiro, Vitor Martins
Profª: Regina Kubrusly
O que leva uma pessoa a usar cocaína ou outras drogas? 
Vontade ou curiosidade de ter o efeito da droga, conseguiu a droga com facilidade.
Problemas familiares, perdas afetivas, violência sexual. 
Influencia do circulo de amizade.
Faltas de perspectivas.
Perda de emprego, fonte de renda. 
Busca por prazer. 
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Além das questões pessoais, que vão variar de pessoa para pessoa. O principal motivo que leva alguém a usar drogas é a busca por prazer. 
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O que é Prazer? 
Prazer X motivação.
Impulsos internos que nos levam a realizar certos ajustes corporais e comportamentais
Podem ser mecanismos homeostáticos (essenciais a sobrevivência) ou mais ligados ao equilíbrio psicológico (fontes de prazer)
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O que leva uma pessoa a usar drogas (cocaína)? Vários motivos. Mas, no final todos buscam uma forma de sentir prazer. Mas, o que é prazer? 
Duas forças fundamentais atuam em todos os comportamentos motivados: a busca por prazer e a homeostasia. Os comportamentos motivados são impulsos internos que nos levam a realizar certos ajustes corporais e comportamentos. Podendo ser mecanismos homeostáticos, isto é, de manutenção de uma certa constância do meio interno do organismo, como sensações de calor e frio, que ajudam a regular a temperatura corporal; da sede, que contribui para a regulação do equilíbrio hidrossalino; e da fome, que nos leva a regular a oferta de energia e nutrientes. Esses estados motivacionais e os respectivos ajustes fisiológicos e comportamentos são essenciais à sobrevivência do indivíduo. E outras ainda são talvez mais ligadas ao nosso equilíbrio psicológico do que propriamente à nossa vida biológica; o maior exemplo é a busca de fontes de prazer, motivados por impulsos interiores puramente subjetivos. 
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O que é Prazer?
O prazer geralmente (querer X gostar) está ligado a uma recompensa ou reforço positivo. 
Comportamentos apetitivos e consumatórios.
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O prazer geralmente está ligado a uma recompensa ou reforço positivo, indicando que os comportamentos correspondentes são induzidos
à repetição por um estímulo positivo para o indivíduo. Podendo levar a compulsão de repetir exageradamente um comportamento consumatório, ao ponto de causar dependência física ou psicológica. Alguns neurocientistas atualmente acreditam que há uma distinção entre "querer" (a motivação para algo) e "gostar" (o componente hedônico “relativo a busca de prazer acima de tudo”, de prazer). Isso porque às vezes buscamos coisas sem necessariamente sentirmos prazer ao obtê-las. Chamou-se esse fenômeno de saliência do incentivo, um termo que pode ser aplicado também a drogas de adicção e a algumas motivações compulsivas. Um dependente muitas vezes busca uma droga sem necessariamente sentir prazer em utilizá-la.
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Quais maneiras de obtenção de prazer?
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Como determinar o que está envolvido na sensação de prazer?
Experimentos de lesão e estimulação. 
Lesões cirúrgicas no hipotálamo de ratos revelaram síndromes de desmotivação. 
Lesões feitas em locais mais específicos (apenas nos neurônios e não as fibras de passagem). 
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os experimentos empregando extensas lesões cinírgicas do hipotálamo de ratos revelaram severas síndromes de desmotivação que incluíam afagia, adipsia, acinesia e indiferença sensorial. Os pesquisadores da época atribuíram os sintomas à lesão dos núcleos hipotalâmicos, mas recentemente os neurocientistas desconfiaram dessa interpretação e realizaram lesões mais refinadas, utilizando substâncias químicas que destroem apenas os neurônios, mas não as fibras de passagem. O resultado foi revelador: os sintomas eram bem menos severos, restringindo-se aos comportamentos consumatórios de comer e beber, mas não aos comportamentos apetitivos correspondentes. Suspeitou-se então do envolvimento das fibras do feixe prosencefálico medial, que passam justamente nas regiões mais laterais do hipotálamo, nos comportamentos apetitivos.
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Como determinar o que está envolvido na sensação de prazer?
Experimentos de estimulação, através de microeletródios implantados no cérebro de ratos, que podiam gerar os impulsos elétricos. (James Olds e Peter Milner, 1954).
Posteriores, variando a posição dos eletródios, possibilitaram mapear as regiões que provocam autoestimulação ou “prazer”. 
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Paralelamente, uma dupla de pesquisadores pioneiros, os canadenses James Olds e Peter Milner, realizava experimentos de estimulação que trouxeram resultados surpreendentes. Implantavam microeletródios no cérebro de ratos sob anestesia e os prendiam permanentemente ao crânio. Depois os ratos tinham à sua disposição, na gaiola, alavancas que podiam manipular à vontade. Primeiro por acaso, depois intencionalmente, os ratos manipulavam as alavancas. Cada vez que isso acontecia, um pulso elétrico de baixa intensidade era automaticamente aplicado ao tecido cerebral onde se localizava a ponta do eletródio. Olds e Milner se espantaram ao relatar que os ratos pareciam gostar do experimento, pois passavam a repetir esse comportamento muitas vezes, ininterruptamente. A interpretação desses pesquisadores foi compatível com as concepções da época: tinham encontrado o "centro do prazer" no cérebro dos ratos. A explicação não satisfez os pesquisadores subsequentes, que repetiram os experimentos variando a posição dos eletródios. Foi possível, assim, mapear as regiões cerebrais que provocavam autoestimulação (para empregar um termo mais cauteloso do que "prazer").
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Dependência
Recompensa e prazer
motivação
Dopamina
movimento
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Dopamina
Neurotransmissor monoaminérgico
Produzida em duas regiões cerebrais
Possui funções notáveis
Deficiência: o que causa?
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Síntese da dopamina
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Fonte:http://www.nibb.ac.jp/annual_report/2004/img/240-01.jpg
Sinapse dopaminérgica
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Sistema Recompensa
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Sistema recompensa ou sistema mesolímbico-mesocortical - refere-se a um grupo de estruturas que são ativadas por estímulos recompensadores ou reforçadores (como drogas aditivas). 
Quando exposto a um desses estímulos, o cérebro responde aumentando a liberação de dopamina, por isso as estruturas associadas ao sistema recompensa são encontradas ao longo das principais vias dopaminérgicas. 
A via mesolímbica conecta a área tegumentar ventral (VTA), uma das principais áreas produtoras de dopamina no cérebro, com o núcleo accumbens, uma área encontrada no estriado ventral fortemente associada à motivação e recompensa. 
A via mesocortical, viaja do VTA para o córtex cerebral e também é considerada parte do sistema de recompensa. Assim, o sistema de recompensa geralmente é considerado como constituído pelas principais vias dopaminérgicas do cérebro (especialmente a via mesolimbica) e estruturas como o VTA e o núcleo accumbens, que estão conectados por essas vias de dopamina.
 
O efeito reforçador positivo das drogas é decorrente da ativação de um substrato neurobiológico comum – o sistema dopaminérgico meso-corticolímbico - e a sensibilização comportamental resulta de alterações moleculares desse sistema, que são induzidas pela exposição prolongada às drogas (Wise e Bozarth, 1987; Robinson e Beridge, 1993). 
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Sistema Recompensa
Como atuam as drogas de abuso no sistema recompensa?
Área tegumentar ventral - libera dopamina na presença de estímulo capaz de proporcionar bem-estar
Núcleo accumbens (NAc) - detecta o aumento dos níveis de dopamina como sinal de recompensa e prazer.
Amígdala - estabelece associações entre o evento motivacional e estímulos ambientais
Córtex prefrontal (CF) - determina o pareamento de memórias de prazer com o ambiente . 
Glutamato - liberado pelo CF; estimula o NAc a deflagrar respostas comportamentais aditivas
	
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As drogas aditivas e comportamentos aprendidos normalmente estimulam os mesmos caminhosneurais. A recompensa neurológica e o sentimento emocional de prazer associado à aprendizagem de comportamentos normais também são estimulados por drogas aditivas. A diferença entre os dois é que as drogas causam um grau muito maior de estimulação da via neuronal e liberação de neurotransmissores. 
Esta inundação de neurotransmissores causa mudanças prolongadas na neurocircuitaria do cérebro responsável ​​pela percepção de satisfação e recompensa e parece desempenhar um papel fundamental no vício.
 
O desenvolvimento do vício ocorre quando as projeções neuronais da área tegumentar ventral (VTA) aumentam a sinalização de dopamina dentro do núcleo accumbens. Esta via é reforçada através de exposições repetidas à substância, o que faz com que o córtex pré-frontal aprenda e, eventualmente, repita o comportamento que levou à liberação do neurotransmissor.
Os circuitos neurais da área tegumentar ventral, núcleo accumbens e córtex pré-frontal são críticos na aprendizagem de comportamentos naturais e aditivos.
 
1- Após a exposição a um estímulo naturalmente recompensador ou a uma droga, há um aumento na sinalização de dopamina da área tegumentar ventral para o núcleo accumbens. O núcleo accumbens "percebe" esse sinal de dopamina e mede o quão satisfatória é essa recompensa com base na quantidade de dopamina liberada.
2- As projeções do núcleo accumbens atuam sobre o córtex pré-frontal para formar lembranças do ambiente e dos comportamentos que levaram à ocorrência do estímulo.
3- O excesso de sinalização dos neurônios glutamatérgicos no córtex pré-frontal estimula o núcleo accumbens a deflagrar respostas comportamentais aditivas, desencadeando comportamentos de busca e dependência à custa de comportamentos naturalmente gratificantes.
 
O vício ocorre como resultado da sinalização de dopamina no núcleo accumbens e as projeções glutamatérgicas do córtex pré-frontal são peças-chave na busca de drogas e na recaída.
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Sistema Recompensa
Existem dois tipos de estímulos motivos para que haja repetição de comportamento por parte do usuário de drogas: 
Reforço positivo - quando está em busca de sentir bem-estar e alegria.
Reforço negativo - quando está triste, deprimido, ansioso ou precisa aliviar os sintomas negativos da interrupção do uso da droga.
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Os dependentes químicos são estimulados a buscarem as drogas quando se expõem às pessoas, locais ou objetos que lembrem a eles as sensações de bem-estar quanto ao seu uso.
Reforço positivo - quando está em busca de sentir bem-estar e alegria.
Reforço negativo - quando há uma condição pré-existente (depressão, doença mental, tristeza, ansiedade) ou precisa aliviar os sintomas negativos da abstinência da droga.
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Sistema Recompensa
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Com a exposição repetida à drogas como a cocaína, o cérebro começa a se adaptar e o sistema recompensa torna-se menos sensível, limitando tanto a sensibilidade aos reforços naturais quanto à própria droga. 
À medida que a sua tolerância aumenta, o usuário precisa de doses mais elevadas e/ou o uso mais frequente para registrar o mesmo nível de prazer experimentado durante o uso inicial. 
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Cocaína
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Cocaína em pó. Fonte: http://www.oleoo.com.br/wp-content/uploads/2016/03/Cientificos-crean-vacuna-para-terminar-con-la-adiccion-a-la-cocaina-1.jpg
Erythroxylum coca. Fonte: https://s-media-cache-ak0.pinimg.com/originals/60/7f/56/607f5651d28622691fa49916c5ec65f5.jpg
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Histórico da cocaína
Brasil é o segundo maior mercado consumidor de cocaína no planeta
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Mecanismo de ação da cocaína
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Efeitos a curto prazo
Acúmulo de dopamina
Sistema Límbico
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Extrema felicidade e energia 
Alerta mental 
Hipersensibilidade à visão, ao som e ao toque 
Irritabilidade 
Paranóia - desconfiança extrema e irracional dos outros 
Efeitos a prazo intermediário
Genes, expressão genética, ΔFosB e o Núcleo Accumbens
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Efeitos a longo prazo
Consumo por via Nasal: perda de sentido do olfato, hemorragias nasais, corrimento nasal frequente e problemas de deglutição.
Consumo por via oral: decadência intestinal grave do fluxo sanguíneo reduzido. 
Injeção de agulhas: maior risco de contrair HIV, hepatite C e outras doenças transmitidas pelo sangue. 
http://www.flickriver.com/photos/neurocurso/15413033539/
http://www.imgrum.org/media/1429320819317742883_4058586704
Mudanças morfológicas nas células neuronais
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Curto Prazo
Médio Prazo
Longo Prazo
Acúmulo de Dopamina
Acúmulo deΔFosB
Alterações morfológicas nas células neurais
Ação no sistema límbico
Alteração na expressão gênica
Formação de espinhas dendríticas
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Efeitos do uso de Cocaína durante a Gravidez
Prematuridade, baixo peso, recém-nascidos taquicárdicos e hipertensos, com dificuldades respiratórias.
Síndrome de abstinência a partir do 2º dia de vida (febre, perda de sono, irritabilidade, excitação, sudorese, tremores, convulsões, vômitos e diarréia). 
Durante o desenvolvimento apresentam déficit de atenção e interação com o meio.
Retardo no desenvolvimento cognitivo até 2º ano de vida. 
Na infância pode apresentar episódios de depressão e, ou hiperatividade.
                                                  
26 de junho, 2007 - 11h21 GMT (08h21 Brasília)
- Mundialmente, 16% das gestantes fazem uso de cocaína.
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Overdose de cocaína
Palpitações, sudorese, cefaleia, tremores
Hiperventilação, espasmos musculares
Taquicardia, arritmias cardíacas, hipertermia
Convulsões,, infarto no miocárdio
Insuficiência cardíaca e respiratória, morte
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Quarto do Chorão. Fonte:http://f.i.uol.com.br/fotografia/2013/03/06/250638-400x600-1.jpeg
Chorão do Charlie Brown Jr. Fonte:https://img.r7.com/images/2015/02/23/vlj3ac5hz_4nsvvh8i1c_file
Abstinência de cocaína
Depressão
Cansaço
Aumento do apetite
Insônia
Pesadelos
Raciocínio e movimentos mais lentos
Inquietação
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http://static.wixstatic.com/media/451d2c_1443f04213db5877169923fb18bed4c1.jpg_srz_615_180_85_22_0.50_1.20_0.00_jpg_srz
Tratamentos farmacológicos 
Não há farmacoterapia sólida com mecanismo de ação eficaz para tratar os usuários de cocaína. 
 TOPIRAMATO 
MODAFINIL
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Tratamentos farmacológicos 
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
VACINA ANTICOCAÍNA
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Fases do tratamento
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Desintoxicação ou promoção da abstinência
Reabilitação
 Cuidados continuados
 Prevenção de recaídas
1)Desintoxicação ou Promoção da abstinência
Fase de abstinência sob supervisão médica dos efeitos do consumo de álcool ou outras drogas. Fisiologicamente esta fase dura poucos dias, porém a vontade de consumo pode persistir por meses. O uso de medicações pode reduzir o desconforto dos usuários ou mesmo minimizar as complicações médicas. A desintoxicação estabiliza o paciente, permitindo que ele ingresse na próxima fase do tratamento. Porém a desintoxicação sozinha tem mínimo impacto na dependência
2) Reabilitação
É a fase do tratamento em que os paciente aprendem como modificar seu comportamento para manter a abstinência. Inúmeras modalidades terapêuticas podem (e devem) ser utilizadas para esta finalidade – aconselhamento individual e familiar, aprendizado sobre dependência e sobre as substâncias que consome, psicoterapia individual e familiar, medicações contra as vontades de consumo que o indivíduo apresenta, treinamento social e vocacional, e outros processos são integrantes desta fase. Grupos de mútua-ajuda devem sempre ser incluídos no processo de reabilitação
3) Cuidados continuados
Muitos dos pacientes dependentes devem se manter em tratamento por um período longo em suas vidas. Esta fase é composta de propostas para a manutenção do estado de sobriedade frente às dificuldades de suas vidas. Participação em grupos de mútua-ajuda é um dos mais conhecidos meios de manutenção dos benefícios conseguidos em um tratamento. Outras possibilidades para esta fase são oferecidas pelas comunidades terapêuticas. Elas oferecem um ambiente bem estruturadopara indivíduos que não disponham destes recursos em sua vida. As internações nestas instituições são freqüentemente longas, possibilitando uma estruturação da vida do indivíduo antes dele retornar ao seu ambiente de vida. Todas as modalidades oferecem suporte moral e encorajamento.
4) Prevenção de recaídas
Estratégias que podem ser aplicadas conjuntamente ou logo após o tratamento primário (desintoxicação ou reabilitação). Em geral estas estratégias têm o objetivo de antecipar (e lidar) com as situações em que os pacientes terão possibilidade de recair, ajudando-os a adquirir instrumentos eficazes para evitar uma recaída, também modificando seu estilo de vida. Assim sendo são efetivas na redução da exposição dos indivíduos às situações de risco, fortalecendo suas habilidades de evitar uma recaída.
Fonte: GREA - Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas
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“Sete regras básicas para interrupção do consumo de cocaína” (Washton, 1989)
1 - O momento de parar é agora;
2 - Deve-se parar o consumo de uma vez;
3 - Parar todas as drogas de abuso, incluindo álcool e maconha;
4 - Mudar o estilo de vida;
5 - Sempre que possível evitar situações, pessoas e ambiente que causem fissuras;
6 - Procurar outras recompensas (fontes de prazer);
7 – Atenção aos cuidados pessoais: aparência, alimentação, exercícios etc.
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Recaída
É um dos maiores problemas enfrentados no combate ao vício das drogas.
Volta ao consumo de drogas de abuso mesmo após longos períodos de abstinência 
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Grupo de pesquisadores dos Estados Unidos liderado por Lin Lu utilizou um modelo animal para estudar a recaída ao uso de cocaína após abstinência
Nature Nauroscience, 2005; 2: 212-219.
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Recaída
Recaída
COCAÍNA
6 HORAS/DIA + LUZ +SOM
TEMPO DE ABSTINÊNCIA VARIÁVEL 
10 DIAS
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Recaída
TESTE DE EXTINÇÃO
LUZ + SOM (PISTAS ASSOCIADAS AO CONSUMO DE COCAÍNA)
NUMERO DE VEZES QUE PRESSIONAVAM = MEDIDA DE ÂNSIA DESEJO
ESTADO DE ÂNSIA DETERMINANTE DO COMPORTAMENTO DE BUSCA PELA DROGA >>> DEFINIDOR DA RECAÍDA
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Recaída
OBSERVADO DO TESTE DE EXTINÇÃO
ÂNSIA/DESEJO MAIOR EM RATOS MANTIDOS MAIS TEMPO EM ABSTINÊNCIA 
Lu et al (2005). Indicam aumento na ativação de uma proteína a amigdala chamada ERK
ERK É UMA PROTEÍNA RELACIONADA A MEMÓRIA E EFEITO DE RECOMPENSA
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Interação Cocaína com Álcool
Cocaína
Etanol
Xu et al, 1994
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Interação Cocaína com Álcool
Mecanismo de ação
→ Menos potente do que cocaína, em doses equivalentes (McCance et al, 1995)
→ É eliminado mais devagar, resultando na sua acumulação ao longo do consumo excessivo de álcool e cocaína
→Demonstra euforia igual a de cocaína (McCance et al, 1995)
→ Efeitos cardiovasculares igual ao da cocaína (McCance et al, 1995)
→Em ratos, cocaetileno e cocaína equipotentes na produção de convulsões (Katz et al 1992).
Xu et al, 1994
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O coca-etileno é menos potente do que doses equivalentes de cocaína (McCance et al 1995; Perez-Reyes et al 1994), mas é eliminado mais devagar, O que poderia resultar na sua acumulação ao longo de Consumo excessivo de cocaína e álcool.
Administração de cocaetileno Demonstrou produzir uma euforia indistinguível Da cocaína e efeitos cardiovasculares semelhantes a Os da cocaína (McCance et al 1995). Estudos de toxicidade em Os ratos mostraram que a cocaína e o coca-etileno são Equipotente na produção de convulsões
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Interação Cocaína com Álcool
Consequências
Aumenta a “fissura” pela Cocaína
Aumenta episódios de perda de controle
Intoxicação mais grave
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Estudo Dirigido
1- Após assistir o primeiro episódio da segunda temporada de CSI Miami, cite os efeitos da cocaína manifestados pelo usuário
2- Descreva a ação da cocaína na sinapse dopaminérgica
3-Como as mudanças causadas nos neurônios pela cocaína estão relacionadas ao vício?
4- Qual a relação entre o pareamento ambiental e a recaída?
5- De que forma a proteína ERK está relacionada com o fenômeno da Recaída?
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