Toxicologia Social e Medicamentosa

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Toxicologia Social e Medicamentosa 
Introdução 
→ Toxicologia social: estuda os efeitos nocivos 
de fármacos ou drogas decorrentes do uso 
não médico, causando danos não somente 
ao indivíduo, mas também à sociedade. 
→ Uso não médico: uso de maneira e período 
de tempo diferente da informada na 
prescrição ou para um pessoa cujo o 
fármaco não sido prescrito 
→ Abuso: quando a pessoa usa uma 
substância não reconhecida de forma 
indiscriminada 
→ Uso indevido: conhece a droga, a 
substância química e seus efeitos com uso de 
forma indiscriminada (dose alta ou sem 
prescrição) 
 Maconha = uso terapêutico x abuso → 
fumar (abuso), mais gotas do que 
devia do óleo (uso indevido); utilizar 
gotas como prescrito (uso terapêutico) 
 Nicotina = abuso x uso terapêutico → 
fumar x adesivo (pouca quantidade) 
 
Medicamentos 
→ Principal agente que causa intoxicação 
→ Sinitox – 1º lugar, principais medicamentos 
do ranking: 
 Benzodiazepínicos 
 Antigripais 
 Antidepressivos 
 Anti-inflamatórios 
 
→ Adulto jovem do sexo feminino, 20 - 29 
anos → 19% 
 Taxa de Tentativa Suicídio: 44% 
→ Crianças de 01-04 anos → 33% 
 Acidentes: 40% 
 
→ Conjunto de sintomas, envolvidos 
principalmente com a incapacidade de 
reduzir ou controlar o uso da droga. 
→ Doença crônica, incurável e sujeita a 
recaída, até mesmo anos após a abstinência 
→ desenvolve um sistema de recompensa. 
→ Opiáceos: heroína, morfina, codeína; 
→ Estimulantes: cocaína, anfetamina, 
cafeína; 
→ Depressores do SNC: barbitúricos, 
benzodiazepínicos, etanol, inalantes; 
→ Tabaco: nicotina; 
→ Cannabis: ∆9-THC; 
→ Psicodélicos: LSD, psilocibina, mescalina; 
 
Teorias da dependência a 
drogas 
 
→ Atua no sistema mesolímbico 
→ Em 1954, o psicólogo americano James 
Olds, ao realizar experiências em um rato, 
para estudar o "estado de alerta, colocou, 
por engano, os eletrodos em uma área 
profunda do cérebro, tida como responsável 
pelas reações emocionais 
→ Os referidos eletrodos estavam 
conectados, através de arames, a uma 
alavanca que permitia, ao animal já 
devidamente treinado, acioná-la, sempre 
que desejasse. 
→ E, então, Olds verificou que o roedor 
passou a acionar o dispositivo 
freneticamente, como se, da estimulação 
cerebral resultante, lhe adviesse uma imensa 
satisfação 
→ Repetindo a experiência com outros ratos, 
idênticos resultados foram obtidos, sendo que 
alguns chegavam a acionar a alavanca 4 a 
5 mil vezes em uma hora. 
→ E o prazer que obtinham devia ser de uma 
tal intensidade, que nem a fome nem 
estímulos dolorosos conseguiam interromper 
o processo. 
→ Eles somente paravam de se auto estimular 
quando vencidos pela exaustão. 
→ Olds havia descoberto as áreas cerebrais 
responsáveis pela sensação de recompensa! 
 
→ Sistema dominante de recompensa → 
assegurar a sobrevivência 
→ Recompensas naturais: Memória de um 
acontecimento feliz → fonte de reforço para 
repetir determinada ação; Evita-se que 
atividades vitais torne-se aborrecidas 
 Alimentos, Água, Sexo, Maternidade 
→ Uso de fármacos/drogas → recompensa 
ao usuário 
 Sensações de prazer 
 Alívio de tensão 
 Alteração agradável de humor e 
percepção 
→ Propriedades gratificantes de fármacos/ 
drogas facilitam a instalação da 
dependência → não determinante 
→ Recompensa obtida por fármacos/drogas: 
 Auto-administração 
 Exposição repetida 
 Neuroadaptação 
→ Fármacos/Drogas X Reforçadores Naturais 
→ Liberação de dopamina (DA) 
significantemente maiores → Alimentos: 
aumento de 45% dos níveis de dopamina no 
sistema mesolímbico; Cocaína e anfetamina: 
aumento de 500% do nível de dopamina → 
Sistema mesolímbico dopaminérgico reforça 
comportamento e sinais associados com os 
estímulos cruciais para a sobrevivência → 
Consumo de drogas: registro no cérebro 
como de importância crucial 
 
Mecanismo de atuação de fármacos/drogas 
no sistema mesolímbico: 
→ Cocaína: 
 Inibe recaptação de DA 
 Prolonga efeitos da DA liberada 
→ Anfetamina 
 Inibe recaptação de DA 
 Prolonga efeitos da DA liberada 
 Aumenta liberação de DA 
→ Opiáceos 
 Inibe os interneurônios GABAérgicos 
 Desinibem os neurônios dopanérgicos 
 Indiretamente, aumenta liberação de DA 
 Recompensa independente da DA 
 
Potencial de Reforço de um Fármaco 
→ Mais rápido o fármaco produzir os efeitos 
reforçadores → maiores chances de 
consumo repetido 
 Cocaína e heroína causam mais 
dependência que o fenobarbital e 
metadona 
→ Via de administração → velocidade de 
reforço 
 Via intravenosa > via pulmonar > via 
intranasal > via oral 
PORTANTO: 
→ Metanfetamina: 
 Injetada ou fumada: efeito imediato, 
intenso e dura poucos minutos 
 Aspirada: sensação 3 a 5 minutos 
 Via oral: efeito em 15 a 20 minutos, 
efeitos menos intensos 
 
→ A droga é consumida de maneira 
contínua, como um meio de evitar as 
consequências aversivas da abstinência 
(reforço negativo) 
→ O comportamento compulsivo inclui uma 
mudança gradual de reforço positivo 
(impulsividade) para reforço negativo 
(compulsividade) 
→ Manutenção do consumo 
 
 
→ Adaptações fisiológicas neurais 
progressivas opostas aos efeitos causadas 
pelas drogas, de forma a contrabalançar o 
efeito. 
→ Essas alterações tendem a compensar o 
efeito da droga e produzir um estado 
funcional aparentemente normal durante a 
presença dele (tolerância farmacodinâmica) 
→ Quando a droga é retirada, as mesmas 
alterações dão origem a uma 
hiperexcitabilidade (de rebote) → Síndrome 
de abstinência 
Tolerância 
→ Diminuição no efeito do fármaco/droga a 
despeito da dose ser mentida ou torna-se 
necessário um aumento de dose para 
alcançar o mesmo grau de efeito 
 
→ Tolerância Inata ou Natural 
 Sensibilidade determinada 
geneticamente 
 Observada na primeira administração 
 Polimorfismos que codificam enzimas 
envolvidas na biotransformação 
→ Tolerância Farmacodinâmica 
 É causada por alterações na interação 
droga receptor 
 Essas alterações podem incluir a 
diminuição do número de receptores ou 
uma modificação na via de transdução 
do sinal 
→ Tolerância Farmacodinâmica Aguda ou 
Taquifilaxia 
 Tolerância farmacodinâmica que se 
desenvolve rapidamente com doses 
repetidas em uma única ocasião 
 “Binge” → excessiva quantidade de 
fármaco em curto período de tempo 
 Ex. Cocaína 
→ Tolerância Metabólica, Farmacocinética 
ou Disposicional 
 Alterações na farmacocinética do 
agente 
 Necessidade de doses maiores 
 Ex. Indução do sistema 
 
→ Sensibilização ou Tolerância reversa 
 Aumento da resposta ao efeito de um 
fármaco/droga após administração 
repetida 
 Alterações neuroquímicas, inclusive na 
expressão gênica, têm sido implicadas 
nesse fenômeno. 
→ Tolerância Cruzada 
 Tolerância a um fármaco/droga → 
tolerância a outro fármaco/droga 
 Tolerância farmacodinâmica: 
propriedades farmacológicas 
semelhantes. 
 Ex. etanol, barbitúricos e 
benzodiazepínicos 
 Tolerância metabólica: aumento da 
velocidade de biotransformação (CYP-
450). 
 Ex. etanol, barbitúricos e 
benzodiazepínicos 
→ Tolerância Condicionada (tolerância 
ambiente-específica) 
 Fármaco/droga administrado sempre na 
presença do mesmo estímulo ambiental 
 Odor da preparação da droga, visão 
da seringa 
 Adaptações fisiológicas no organismo → 
Antes da substância atingir o sítio de 
ação 
 Por exemplo, a visão dos acessórios 
associados ao uso de uma droga 
como a cocaína (que causa 
taquicardia) pode provocar uma 
bradicardia preventiva 
 
→ Fármaco/princípio ativo: substância de 
estrutura química definida que, quando em 
contato ou introduzida em um sistema 
biológico, modifica uma ou mais de suas 
funções. 
 Etanol, cocaína, anfetamina, morfina, 
etc.; 
→ Droga: é a matéria-prima de origem 
mineral, vegetal ou animal quem contém um 
ou mais fármacos. 
 Folha de coca e maconha 
 
Ação anestésica 
→ Ação namembrana da célula neuronal: 
cocaína inibe a entrada de sódio pelo seu 
receptor na célula, não ocorre 
despolarização → efeito anestésico local 
→ Cocaína tem afinidade com membrana, 
com receptor, podendo bloqueá-lo 
 
 
Sistema Nervoso Central 
→ A estimulação do cérebro ocorre de 
maneira rostral a caudal. 
→ O córtex é estimulado primeiro: excitação, 
inquietação e aumento da atividade motora 
→ A estimulação subsequente dos centros 
motores inferiores: convulsões tônico-clônicas 
→ A medula é inicialmente estimulada, 
resultando em um aumento da frequência 
respiratória inicial, seguido de depressão com 
insuficiência respiratória resultante 
 
 
Ação dopaminérgica 
→ Bloqueia a recaptação de DA pois inibe o 
receptor causando a intensificação do efeito 
→ Os agonistas do receptor de D2 acentuam 
o desejo de cocaína, enquanto os agonistas 
de D1 diminuem esse desejo 
→ De modo geral, esses núcleos ajudam a 
iniciar e a controlar ações corticais: 
movimento voluntário; comportamento e 
certos aspectos rudimentares da cognição 
 
→ A via mesolímbica está associada à 
recompensa e aos comportamentos 
aprendidos. 
 A disfunção nesse caminho está 
associada a vícios, esquizofrenia e 
psicoses (incluindo depressão bipolar) e 
déficits de aprendizado. 
→ As projeções mesocorticais são 
importantes para funções cognitivas de 
"ordem superior“: 
 Incluindo motivação, recompensa, 
emoção e controle de impulsos; 
 Também estão envolvidos em psicoses, 
incluindo esquizofrenia, transtorno de 
déficit de atenção/hiperatividade. 
→ A cocaína também bloqueia a 
recaptação de NE e 5HT, e o uso crônico 
leva a alterações nesses sistemas de 
neurotransmissores: 
 A cocaína produz um aumento 
dependente da dose na frequência 
cardíaca e pressão sanguínea; 
 Aumento da excitação, desempenho 
aprimorado em tarefas de vigilância e 
alerta e uma sensação de 
autoconfiança e bem-estar. 
 Doses mais altas produzem euforia, que 
tem uma duração curta e é 
frequentemente seguida por um desejo 
por mais drogas. 
 Doses repetidas de cocaína podem 
levar a atividade motora involuntária, 
comportamento estereotipado e 
paranoia. 
 
Sistema cardiovalcular 
→ DA é capaz de ativar os receptores 
adrenérgicos beta aumentando 
contratilidade cardíaca. 
→ Em concentrações muito altas, o DA 
circulante ativa os receptores α adrenérgicos 
na vasculatura, causando vasoconstrição; 
assim, altas concentrações de DA aumentam 
a pressão sanguínea 
 
Sintomas clínicos 
→ Hipertermia - Isso resulta de 
 Aumento da produção de calor devido 
ao aumento da atividade psicomotora 
 Diminuição da dissipação de calor 
devido a vasoconstrição 
 Efeito pirogênico direto devido à ação 
nos centros termorregulatórios do 
hipotálamo. 
 Estimulação da atividade calorigênica 
do fígado 
→ Efeitos no SNC: 
 Cefaleia; 
 Ansiedade e agitação; 
 Hiperatividade e inquietação 
 Tremor e hiperreflexia 
 Convulsão 
 Acidente cerebrovascular não é comum 
 
→ Efeito psiquiátrico: 
 Estado paranoico com suspeita, 
hipervigilância, ansiedade. 
 Estereotipia. 
 Alucinações. 
 Delírio tóxico 
 
Dose Fatal Usual 
→ Cerca de 500 mg (oral). 
→ Cerca de 100 mg (contato mucoso). 
→ Nível sanguíneo letal: 0,2 mg / 100 ml 
 Usuários crônicos de cocaína podem 
tolerar doses muito mais altas. 
 
Constituintes 
→ Até hoje, foram identificados 489 
compostos naturais da Cannabis sativa L., 
sendo que 70 são fitocanabinóides 
pertencentes a diferentes tipos ou subgrupos: 
Δ9-THC, Δ8-THC, canabinol (CBN), canabidiol 
(CBD), canabigerol (CBG), canabicromeno 
(CBC), canabiciclol (CBL), canabielsoin 
(CBE), canabinodiol (CBDL) e canabitriol 
(CBTL) 
→ Tetraidrocanabinol – principal composto 
químico com efeito psicoativo. 
→ Maiores concentrações nas inflorescências 
 
 
Sistema endocanabinoide 
→ A maior densidade de receptores ocorre 
nos gânglios da base e na camada 
molecular do cerebelo 
 Correlaciona-se com sua interferência 
na coordenação motora. 
→ Níveis intermediários de ligação foram 
encontrados no hipocampo giro dentado e 
camadas I e IV do córtex: 
 Consistentes com efeitos na memória e 
cognição de curto prazo. 
→ Baixa densidade de receptores é 
observada nas áreas do tronco cerebral: 
 Controlam as funções cardiovasculares 
e respiratórias, que se correlacionam 
com a conhecida falta de letalidade 
dos canabinoides 
 
Receptor CB1: 
• São os mais abundantes acoplados à 
proteínas G do SNC; 
• Expressos em terminais pré-sinápticos; 
• Abundantes em regiões: controle do 
movimento do corpo; coordenação motora; 
aprendizagem e memória; funções 
cognitivas; prazer 
 
Receptor CB2: 
• São expresso principalmente nas células 
imunes periféricas; maiores concentrações no 
baço, tonsilas e timo; 
• Envolvidos na modulação do sistema 
imune; 
• Não produzem efeitos psicoativos, e sim 
suprimem a função imune 
 
Mecanismo de ação 
→ Ativação receptor acoplado à proteína G: 
canal de cálcio é bloqueado, com isso há 
menos cálcio em terminal pré-sináptico e 
não há liberação de neurotransmissor → sem 
função motora do neurônio pós-sináptico → 
diminui AMPc e abre os canais de potássio 
havendo mais potássio, há o decréscimo da 
transmissão do impulso nervoso
 
 
Efeitos tóxicos 
→ Curto prazo: 
 Quando se fuma 1 cigarro (500 mg de 
erva - 1 a 2 % de Δ9-THC: 
 Euforia seguida de relaxamento, 
sonolência ou depressão 
 Perda da discriminação de tempo e 
de espaço 
 Coordenação motora diminuída 
 Prejuízo na memória recente 
 Falha nas funções intelectuais e 
cognitivas 
 Retardo na capacidade sensorial, 
intensificando as sensações, os 
sentidos e exagerando a sensibilidade 
 Taquidardia 
 Hiperemia das conjuntivas 
 P.A. inalterada (em altas doses – 
hipotensão hortostática) 
 Aumento de apetite com secura na 
boca e garganta 
→ Longo prazo: 
 Sistema pulmonar: maior risco de tosse 
crônica, bronquite, enfisema e câncer 
 Sistema cardiovascular: HbCO2 4 vezes 
maior, aumento da frequência 
cardíaca. Risco de um ataque cardíaco 
quadruplica durante a 1ª hora após o 
fumo de 1 cigarro. 
 Sistema imune: maior risco de infecções 
bacterianas e tumores 
 Psicopatologias: depressão, ansiedade e 
alterações da personalidade; 
Precipitação de esquizofrenia 
 Anormalidades comportamentais do 
recém-nascido → mãe dependente 
pode passar para os filhos 
 
(Papaver somniferum)
Padrões de uso 
→ Efeitos euforizontes e analgésicos → Goma 
ou solução (terapêutico) 
→ Pode ser fumado em cachimbos especiais 
→ China e Índia, América (AIDS) 
→ EUA (Séc. XVIII) → Fármacos → diarreia, 
tosse, dores em geral, sedativos e calmantes 
para crianças continham ópio 
→ Principal alcalóide isolado do ópio = 
morfina (hidrossolúvel) –atravessa lentamente 
a barreira hematoencefálico (efeito 
anestésico prolongado) 
→ Semissintéticos obtidas por modificação 
parcial da substância original da papoula 
(Heroína - lipossolúvel: penetra a BHE) 
 
 
Mecanismo de ação 
→ Receptores acoplados a Proteína G 
 Agem inibindo a adenil ciclase 
 Abertura reduzida de canais Ca2 + 
voltagem dependentes (reduz a 
liberação de neurotransmissores dos 
terminais pré-sinápticos) 
 Estimulação da corrente K+ através de 
vários canais (hiperpolariza e inibe 
neurônios pós-sinápticos) 
 
 
→ Dose fatal usual: 200mg; dose de uso 
terapêutico: 10 a 15 mg 
 
→ Principal alcalóide isolado do ópio = 
morfina (hidrossolúvel - lentamente na BHE). 
→ Semissintéticos obtidas por modificação 
parcial da substância original da papoula 
(Heroína - lipossolúvel: penetra facilmente a 
BHE)