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O Processo de Invenção de O Processo de Invenção de Novos FármacosNovos Fármacos DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental (NT) / 2017-1 Carlos Alberto Manssour Fraga Professor Titular Programa de Graduação em Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Medicamentos fazem parte do Medicamentos fazem parte do nosso dianosso dia--aa--dia.....dia..... Inovação e o Mercado Farmacêutico MundialInovação e o Mercado Farmacêutico Mundial (US$ 936 bilhões - em 2014) “Top-Selling Drugs” em 2014 Name Sales ($ Billion) Rank Generic Brand® Disease 2014 1 Adalimumab Humira RA, CD, Ps 11.84 2 Insulin Glargine Lantus Diabetis 10.33 3 Sofosbuvir Sovaldi Hepatitis C 9.37 4 Aripiprazole Abilify Schizophrenia 9.28 5 Etanercept Enbrel RA, CD, Ps 8.70 6 Fluticasone /Salmeterol Seretide Asthma / COPD 8.65 7 Rosuvastatin Crestor Cholesterol 8.43 8 Inflimixab Remicade RA, CD, Ps 8.09 9 Esomeprazole Nexium Ulcer 7.68 10 Rituximab Mabthera Cancer 6.55 Fonte: IMS Health MIDAS, December 2015 Fármacos Inovadores: Radical ou Incremental? 10 Rituximab Mabthera Cancer 6.55 11 Bevacizumab Avastin Cancer 6.07 12 Pregabalina Lyrica Neuropathic Pain 6.00 13 Traztuzumab Herceptin Cancer 5.56 14 Tiotropium Bromide Spiriva COPD 5.48 15 Sitagliptin Januvia Diabetis 4.99 16 Acetato de Glatirâmer Copaxone Multiple Sclerosis 4.78 17 Insulin Aspart Novorapid Diabetis 4.71 18 Pegfilgrastim Neulasta Cancer 4.62 19 Budesonid / Formoterol Symbicort Asthma / COPD 4.53 20 Ranibizumab Lucentis Macular Degeneration 4.43 ca. 500 Biorreceptores alvo Pesquisa e Desenvolvimento de Novos Fármacos: Sinais de Pesquisa e Desenvolvimento de Novos Fármacos: Sinais de Declínio na Produtividade das “BigDeclínio na Produtividade das “Big--Pharmas”Pharmas” Booth & Zemmel (2004) Nature Rev. Drug Discovery 3, 451; A. Mullard (2011) Nature Rev. Drug Discovery 10, 82. Evolução das Estratégias de Triagem Evolução das Estratégias de Triagem para a Identificação de Candidatos a Fármacos para a Identificação de Candidatos a Fármacos Identificação baseada em evidência clínica Bioensaios Protótipo Otimização do protótipo Estudos pré-clínicos e clínicos Fármaco Abordagem Histórica Biologia Molecular Ensaios de Otimização Estudos Fármaco (Alta Taxa Abordagem Atual (Baseada no Alvo Molecular de Ação) Alvo Molecular Validado Clinicamente in vivo Molecular (Seleção do Alvo Molecular) Ensaios de “HTS” baseado no alvo “Hit” Otimização do “hit” / ligante Estudos pré-clínicos e clínicos Fármaco (Alta Taxa de Insucesso) Sistemas Celulares Humanos “Hit” Biológico (Protótipo) Otimização do ligante / protótipo Estudos pré-clínicos e clínicos Fármaco Abordagem Futura (Baseada em Sistemas Celulares) Alvo Molecular Validado “Clinicamente” Butcher, E. C. (2005) Nature Rev. Drug Discov. 4, 461. “Recent studies suggest that primary human cell systems can be designed to model many aspects of disease biology, and robust, automated assays can be engineered to detect and discriminate a surprising breadth of disease-relevant pathways and mechanisms.” in vitro ex vivo “Network “Network PharmacologyPharmacology”” Hopkins, A. L. (2008) Nature. Chem. Biol. 4, 682. Knowledgebases of disease-related genes “Druggable Targets” SequênciaSequência do Processo para Descoberta e Desenvolvimento de do Processo para Descoberta e Desenvolvimento de Novos FármacosNovos Fármacos Compound Hit Compound HTS Pritchard, J. F. et al. (2003) Nature Rev. Drug Discovery 2, 542. Compound Library Compound Library O Paradigma do Composto-Protótipo “A drug prototype is considered to be the first pure compound to have been discovered in any Fármaco hit ligante protótipo In vivo discovered in any series of chemically or developmentally related therapeutic agents” Sneader, W. Drug Prototypes and Their Exploitation, John Wiley- Sons, 1996. Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63. hit In vitro O O ProcessoProcesso de de DescobertaDescoberta Lead Optimization Lead Generation Process Optimization Design Synthesis Evaluation Design Synthesis Evaluation Design Synthesis Evaluation PRODUCT DECREASING NUMBER OF CANDIDATES INCREASING VALUE Synthesis Evaluation Synthesis Evaluation Synthesis Evaluation Candidate AttritionCandidate Attrition The Reality of Our BusinessThe Reality of Our Business 12 10 8 6 On Average, it takes 12 drug candidates to yield one marketed product Animal Toxicity, Chemical Stability, Superior Compound Human PK, Toleration, Formulation6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pre-Clin Phase I Phase II Phase III Registration Market Formulation Efficacy, Safety Differentiation, Dose Long-term Safety Non-approval O OH3C O O H AAS BIOFASE p.o. pH Posologia: concentração tempo de meia-vida metabólito ativo (?) metabólito tóxico (?) outras atividades (?) Coeficiente de partição lipossolúvel Fatores Farmacocinéticos absorção xenobiótico PM 180 0,100g 0,55 mM URINA Fígado Retículo microssomal Enzimas oxidativas Citocromo P-450 pH Sangue Coeficiente de partição hidrossolúvel Fármaco: ativo inativo Bioativação Biotransformação eliminação ADME Rins Minimum 10-12 years and over 1 billion US$ % de Gastos em Diferentes Fases do Processo de Desenvolvimento de Fármacos 35% 14%11% 16% 19% 5% Discovery Preclinical Phase I Phase II Phase III 14%11% Phase III Regulatory Gasto Total approx US$ 1 Billion Rick NG (2004) “Drugs: From Discovery to Approval”, Wiley, New Jersey. Distribuição do Mercado Farmacêutico MundialDistribuição do Mercado Farmacêutico Mundial América Latina 7% Asia, Africa e Australia 17% Japão 12% América do Norte 36% Europa 28% Fonte: IMS Health Market Prognosis, Maio de 2012 BRICS Participação de Pesquisadores Brasileiros na Participação de Pesquisadores Brasileiros na Produção de Conhecimento NovoProdução de Conhecimento Novo ....e a Inovação ? Pesquisa Médica, 17, Jan-Mar/2011 Política de Desenvolvimento Tecnológico Lei de Propriedade Industrial (9279/96) Promulgada (1996) Entra em Vigor (1997) Lei de Inovação (10.973) Promulgada (2004) Entra em Vigor (2005) 2004 Lei dos Medicamentos Genéricos (9787/99) Tranferência de Tecnologia Público-Privado Ampliação dos Gastos Privados em P&D FÁRMACOS / “Pipeline” Fármacos e Medicamentos passam a ser Área Estratégica da Política Industrial de Governo 2004 COMPETITIVIDADE = CAPACIDADE DE INOVAÇÃO Gastos com P&D (Brasil): Públicos/Estatais Gasto Empresas (Brasil): 0,3% PIB Gasto Empresas (EUA): 2,2% PIB “A elevada proteção do mercado doméstico e a orientação “para dentro” não incentivaram as empresas a investirem em P&D nem buscarem uma inserção diferenciada no mercado internacional, estratégia que requereria capacidade autônoma de inovação” Buainain, A. M. et al. (2002) www.desenvolvimento.gov.br Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento de Principais Lacunas no Processo de Desenvolvimento de FármacosFármacos ADMET Scale-Up Inovação Radical Inovação Radical vsvs Incremental: DefiniçõesIncremental: Definições "Innovation encompasses both the development and application of a new product, process, or service. It assumes novelty in the device, theapplication, or both. Thus, innovation can include the use of an existing type of product in a new application or the development of a new device for an existing application. Innovation encompasses many activities, including scientific, technical, and market research; product, process, or service development; and manufacturing and marketing to the extent they support dissemination and application of the invention.“ “Economic success comes not from doing what others do well, but from doing what other cannot do, or cannot do as well” John Kay ►► Inovação Radical (Inovação Radical (BreakthroughBreakthrough InnovationInnovation)) ►► Inovação Incremental (Inovação Incremental (MeMe--BetterBetter)) ►► Inovação Aditiva (Inovação Aditiva (MeMe--TooToo)) ►► Inovação ComplementarInovação Complementar the extent they support dissemination and application of the invention.“ US Office of Technology Assessment Inovação Radical Inovação Radical vsvs Incremental: Incremental: Vantagens e DesvantagensVantagens e Desvantagens Cohen, F. J. (2006) Nature Rev. Drug. Discov., 5, 285-194 Foco: Produtos sem Antecedentes de Performance (Nova Tecnologia) Foco: Custo ou Melhora de Performance de Tecnologia já Existente Evolução Temporal do Processo de Descoberta de Fármacos Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63. A DESCOBERTA DE FÁRMACOSA DESCOBERTA DE FÁRMACOS A busca por substâncias terapeuticamente úteis era centrada na investigação de plantas que cresciam em jardins de instituições religiosas Uma importante mudança de paradigma ocorreu no momento em que os alcalóides foram isolados e moléculas simples como o ácido acetil salicílico foram sintetizadas 300 a.C. Theophrastus papoula 1000 a.C.5100 a.C. N N O HNO OH Pen ts'ao Shen Nung Dichroa febrífuga Gh’ang Shan febrifugina N H N O OCH3 O OCH3 OCH3 OCH3 O H3CO H3CO H H H reserpina Chen, K.K. (1925) J. Am. Pharm. Assoc., 14, 189.Chen, K.K. (1925) J. Am. Pharm. Assoc., 14, 189. Jang, C.S., Jang, C.S., et al.et al. (1946) Science, 103, 59.(1946) Science, 103, 59. GrobGrob, D. (1955) J. Chronic Diseases, 1, 229., D. (1955) J. Chronic Diseases, 1, 229. Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10.Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10. Rauwolfia serpentina (1) (2) opióideshindus 17851633500 Alexander de Tralles Colchicum autumnale Calancha N HO H3CO N colchicina O NH CH3 O H3CO H3CO OCH3 OCH quinina Cinchona Digitalis purpurea R=OH Digoxina R=H Digitoxina (3) (4) (5) (6) O O CH3 R CH3 H O O O O O OH H3C OH H3C OH H3C OH O NOCH3 Futuro1900 Início dos fármacos sintéticos e da Química Medicinal Início dos fármacos sintéticos e da Química Medicinal Tracy, J.W. & Webster, L.T. (1993) Tracy, J.W. & Webster, L.T. (1993) emem The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, Nova The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, Nova TorkTork, 965., 965. Hoffman, B.F. & Bigger, T. (1991) Hoffman, B.F. & Bigger, T. (1991) emem As Bases As Bases FarmacológicasFarmacológicas dada TerapêuticaTerapêutica, Guanabara , Guanabara KogaanKogaan, Rio de Janeiro, 536., Rio de Janeiro, 536. Newman, D.J.; Newman, D.J.; CraggCragg, G.M.; , G.M.; SneaderSneader, K.M. (2004) J. Nat. Prod., 66, 1022., K.M. (2004) J. Nat. Prod., 66, 1022. Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10.Silverman, R.B. (2004) The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Elsevier, San Diego, 10. Burger, A. (1980) Burger’s Medicinal Chemistry, Willey, Nova York, 23.Burger, A. (1980) Burger’s Medicinal Chemistry, Willey, Nova York, 23. (8) ácido acetil salicílico sulfonamidas HO H Descoberta de Fármacos “SCREENING SISTEMÁTICO” Esta estratégia consiste de um screening sistemático de um grupo de moléculas escolhidas arbitrariamente pela sua diversidade. “MECHANISM BASED DRUG DESIGN” (PLANEJAMENTO RACIONAL) A melhor caracterização dos receptores, ou de métodos computacionais avançados, tem permitido um planejamento racional de novos compostos bioativos com maior base científica. Estratégias Empregadas na Descoberta de Novos Fármacos “SERENDIPITY” Esta estratégia envolve a utilização de informações biológicas que resultam de descobertas feitas em testes de rotina. “... in “... in thethe recentrecent yearsyears thethe paradigmsparadigms ofof drugdrug research research changedchanged significantlysignificantly...” ...” KubinyiKubinyi, H., 1995, H., 1995 “ME-TOO” “The most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with na old drug.” Sir James Black – Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2005) Química Nova 28 (Supl.), S56-S63. “SERENDIPITY” A word coined by Horace Walpole, who says (Let. to Mann, 28 Jan. 1754) that he had formed it upon the title of the fairy-tale ‘The Three Princes of Serendip', the heroes of which ‘were always making discoveries, by accidents and sagacity, of things they were not in quest of” WermuthWermuth, C.G. (2004) , C.G. (2004) J. Med. Chem., 47,J. Med. Chem., 47, 1303.1303. Fleming, A. (1929) Br.Fleming, A. (1929) Br. J. Exp. J. Exp. PatholPathol., 10, ., 10, 226.226. TerretTerret, N.K. (1996) , N.K. (1996) BioorgBioorg. Med. Chem. . Med. Chem. LettLett., 6, 1819.., 6, 1819. “Screening Sistemático” Nakamura, C.E. & Nakamura, C.E. & Abeles, R.H. (1985) Abeles, R.H. (1985) Abeles, R.H. (1985) Abeles, R.H. (1985) Biochemistry, 24, Biochemistry, 24, 1364.1364. Liu, K. Liu, K. et alet al. (2000) J. . (2000) J. Med. Chem.,43, 3487.Med. Chem.,43, 3487. Doman, T.N. Doman, T.N. et alet al. . (2002) J. Med. Chem., (2002) J. Med. Chem., 45, 2213.45, 2213. Drews, J. (2003) Drug Drews, J. (2003) Drug Disovery Today, 8, 411.Disovery Today, 8, 411. “Me-Too’s” Wermuth, C.G. (2004) Wermuth, C.G. (2004) Cimetidina - SK&F N H N CH3 S N H N H CH3 N O N H3C S N H N H CH3 NO2 CH3 CN Ranitidina - Glaxo Wermuth, C.G. (2004) Wermuth, C.G. (2004) J. Med. Chem., 47, J. Med. Chem., 47, 1303.1303. Raju, T.N.K. (2000) Raju, T.N.K. (2000) Lancet, 355, 121.Lancet, 355, 121. Cushman, D.W. & Cushman, D.W. & Ondetti, M.A. (1991) Ondetti, M.A. (1991) Hypertension, 17, 589.Hypertension, 17, 589. Tobert, J.A. (2003)Tobert, J.A. (2003) Nat. Rev. Drug Disc. 2, Nat. Rev. Drug Disc. 2, 517.517. N H N CH3 S N H N H CH3 N CN Robin Robin GanellinGanellin etet al.al., 1974, 1974 US 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975). CimetidinaCimetidina RanitidinaRanitidina BBarryarry J. J. PricePrice etet al., al., 1978 1978 US 4128658 1978 US 4128658 1978 -- Allen & Allen & HanburysHanburys Brit. J. Pharmacol. 66, 464 (1979) O N H3C S N H N H CH3 N+ CH3 O O- Cimetidina Glaxo 1987: Top One a a b b Ranitidina Cimetidina (SK&F) Vendas em 1976: US$ 386 milhões Vendas em 1980: US$ 580 milhões Top em 1983: US$ 1 bilhão FAMOTIDINA N S S NH2 NH NN SO2NH2 H2N NH2 NIZATIDINA N S S CH3 H N NH HC N NO2CH3 H3C ICI Eli-Lilly Efeitos Colaterais da Efeitos Colaterais da CimetidinaCimetidina Principais Efeitos Colaterais Em Homens: Crescimento de Seios (Ginecomastia) Perda da Libido Impotência Interações Medicamentosas com vários outros fármacos metabolizadospor oxidação hepática Cimetidina - oxidação hepática (CYP450) Biossíntese de Testosterona “O processo moderno da descoberta de fármacos, baseado no mecanismo de ação, visa a identificação de novos compostos bioativos através do desenho planejado de sua arquitetura molecular, ou a identificação de um bioligante eficiente, cuja Planejamento Baseado no Mecanismo de Ação Cushman, D.W. & Cushman, D.W. & OndettiOndetti, M.A. (1999) Nature, 5, 110; Ferreira, S.H. (1965) Br. J. Pharm., 24, 163; , M.A. (1999) Nature, 5, 110; Ferreira, S.H. (1965) Br. J. Pharm., 24, 163; WermuthWermuth, C.G. (1996) The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, , C.G. (1996) The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, LondresLondres.. bioligante eficiente, cuja arquitetura molecular é planejada com base na estrutura de um biorreceptor conhecido, empregando estratégias de complementaridade molecular” Fraga, C. A. M. & Barreiro, E. J. (2001) Química Medicinal, ArtMed, Porto Alegre, p.17. A Descoberta do Imatinibe Binding of Imatinib to the TK Abl. Only the catalytic domain of the tyrosine protein kinase Abl is shown. Imatinib binds the ATP binding pocket of the kinase in its inactive conformation (PDB 1OPJ). Foremen, J.; Johansen, T.; Gibb, A., Textbook of Receptor Pharmacology, 3rd Ed., CRC Press, 2010. Imatinibe Gleevec®-Novatis
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