Aula I Fundamentos de Toxicologia e conceitos básicos das vias de exposição

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09/09/2017 
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Toxicologia Ambiental 
Professora Isabele Campos Costa 
E-mail: costa.isabele@gmail.com 
 
UFF - Universidade Federal Fluminense 
Fundamentos da Toxicologia e 
conceitos básicos das vias de exposição 
Toxicologia => Tóxico/Estudo 
 Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos 
adversos/nocivo/tóxicos decorrentes da interação de xenobióticos 
com sistemas biológicos. 
 “Toxicologia é a ciência que integra todas as informações científicas de 
modo a preservar e proteger a saúde e o ambiente da periculosidade por 
agentes químicos e físicos.” 
 
Sociedade Americana de Toxicologia 
Origem da Toxicologia 
 A toxicologia nasceu nos primórdios 
da humanidade, antecipando-se à 
própria história escrita. 
 
 Conhecimento sobre o uso venenos 
de animais e plantas com o 
propósito de auxiliar na caça e pesca, 
e como envenenamento nas 
atividades de guerra. 
Toxicologia Moderna - Paracelsus 
 “Todas as substâncias são veneno. 
Não existe nada que não seja veneno. 
Somente a dose correta diferencia o 
veneno do remédio.” 
 
Dose determina a toxicidade 
 Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim - 
Suíça (1491-1541) 
Toxicologia 
Século XX 
 
 
Farmacêutica 
Alimentos 
Química 
Intoxicações 
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1900 - 1960 
 Grande Crescimento das Industrias Química e 
Farmacêutica 
 
 Guerra Química (1910 -1920) 
 Gás mostarda. 
1900 - 1960 
 Descoberta do DDT (1939) 
(Dicloro-Difenil-Tricloroetano) 
 
 
 Rachel Carson (1907-1964) 
 Inicio do movimento ecológico. 
 
1900 - 1960 
 Talidomida (1957-1960) 
 Foi comercializada pela primeira vez 
da Alemanha em 1957, como fármaco 
sedativo-hipnótico e posteriormente 
como anti-náuseas. 
 
 Em 1961, a FDA cancela a 
comercialização da talidomida. 
 
 
Órgãos Reguladores Responsáveis 
 FDA - Food and Drug Administration (www. fda.gov); 
 EPA - Environmental Protection Agency (www.epa.gov); 
 OSHA - Occupational and Safety Health Administration 
(www.osha.gov); 
 CPSC - Consumer Product Safety Commission (www.cpsc.gov); 
 IARC – International Agency for Research on Cancer 
(www. Iarc.fr). 
Brasil 
 Normas, Leis, Portaria, dos Ministérios da Saúde, 
Agricultura, Meio Ambiente, Trabalho. 
 
 ANVISA – Agencia Nacional de Vigilância Sanitária; 
 
 Norma Regulamentadora (NR) do Ministério do Trabalho; 
 NR-7 PROGRAMA DE CONTROLE MÉDICO DE SAÚDE 
OCUPACIONAL 
 NR-15 ATIVIDADES E OPERAÇÕES INSALUBRES 
 
 Portaria Normativa N.º 348, DE 14 / 03 / 1990 
 Dispõe sobre os padrões de qualidade do ar e as concentrações 
de poluentes atmosféricos - IBAMA 
Grandes Áreas da Toxicologia 
Toxicologia 
Regulatória 
Toxicologia 
Mecanicista 
Toxicologia 
Descritiva 
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Divisão por Campos de Atuação 
Toxicologia 
Clínica ou 
Médica 
Toxicologia 
Analítica ou 
Química 
Toxicologia 
Experimental 
Identificação e 
quantificação dos 
toxicantes e/ou 
seus metabólitos 
Tem por finalidade 
diagnosticar, prevenir e 
dar subsídios para as 
intoxicações. 
TOXICOLOGIA 
Química 
Bioquímica 
Fisiologia 
Patologia 
Imunologia 
Biologia 
molecular 
Epidemiologia 
Farmacologia 
Áreas de Aplicação da Toxicologia 
Toxicologia 
Ocupacional 
Alimentos 
Forense 
Ambiental 
• Eco-toxicologia 
Social 
Medicamentos 
Clínica 
Genética 
Segundo 
ABIQUIM(1999), 
existem mais de 23 
milhões de 
substâncias químicas 
conhecidas, das 
quais cerca de 200 
mil são usadas 
mundialmente. 
Conceitos de Toxicologia 
 Toxicidade 
 É a capacidade inerente de uma substância química em promover 
injúrias às estruturas biológicas, por meio de interações físico-
químicas. 
 
 Risco 
 É o termo que traduz a probabilidade estatística de uma 
substância química provocar efeitos nocivos em condições 
definidas de exposição. 
TOXICIDADE X RISCO 
Perigo x Risco 
Ops!!! 
Conceitos de Toxicologia 
• O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas 
se obtém através de experimentos em laboratório 
utilizando animais. 
 
 
 
 
 
Estudos Pré-clínicos de 
Avaliação de Toxicidade 
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Avaliação de Toxicidade 
• Toxicocinético / Toxicodinâmico 
• Toxicidade aguda 
• Toxicidade sub-aguda 
• Toxicidade sub-crônica 
• Toxicidade crônicos 
• Efeitos locais sobre olhos 
• Sensibilização cutânea 
• Mutagênese e carcinogênese 
• Reprodução e teratogenêse 
Avaliação de Toxicidade 
• Os métodos, empregados com todo rigor científico, tem como 
finalidade: 
 
• Fornecer informações relativas aos efeitos tóxicos; 
• Avaliar o risco no uso de substâncias químicas, que podem 
ser extrapolados ao homem; 
• Estabelecer os limites de segurança para o uso das mesmas; 
 
 
 Permitem a monitoramento e o controle dos limites 
de segurança estabelecidos. 
Avaliação de Risco 
 Os princípios da toxicologia são essenciais no processo 
chamado de Avaliação de Risco; 
 
 
 
 
 
São estimativas dos efeitos 
potenciais a saúde humana e 
o meio ambiente das várias 
substâncias químicas. 
 Dentro do processo de avaliação da toxicidade e da 
avaliação do risco de determinado agente químico é 
necessário conhecer: 
 
 O tipo de efeito que ele produz; 
 A dose; 
 As características do agente; 
 A exposição; 
 A disposição do indivíduo. 
 
Classificação do Agente Tóxico 
 Algumas substâncias químicas podem causar a morte em 
microgramas (µg), sendo extremamente tóxicos, enquanto 
outras em muitos gramas (g), sendo menos tóxicos. 
 
 
 
Como classificar as substâncias químicas? 
Classificação do Agente Tóxico 
A classificação do agente tóxico depende do interesse e 
da necessidade. 
 Órgão alvo 
 Fígado (hepatotóxico) 
 Rins (nefrotóxico) 
 Sistema hematopoiético 
 SNC (Neurotóxico) 
 Material Genético (Genotóxico) 
 
 Estado físico 
 Gás / Vapores 
 Líquido 
 Sólido / Partículas 
 Efeito 
 Carcinogênico 
 Mutagênico 
 Teratogênico 
 Alergênico 
 
 Uso 
 Pesticidas 
 Solventes 
 Aditivos alimentares 
 Medicamentos 
 
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Classificação do Agente Tóxico 
 Fonte 
 Animais 
 Plantas 
 Minerais 
 
 Grupo químico 
 Aminas aromáticas 
 Alcoóis 
 Ésteres 
 
 
 
 Mecanismo de ação 
 Inibidores enzimáticos 
 Inibidores sulfidril 
 Produtores de metahemoglobina 
 
 Potencial de letalidade 
 DL50 ou CL50 
 Dose Letal Oral Humana 
Classificação do Agente Tóxico - Letalidade 
 DL50 – É definido como sendo a dose necessária para matar 
50% da população estudada. 
 
 Dose pode ser definida como a quantidade de substância 
química que é administrada pelo organismo. 
 
 É expressa em mg do toxicante/kg de peso córporeo = mg/kg. 
 
Classificação do Agente Tóxico - Letalidade 
Controle G1 
(2mg/Kg) 
G2 
(4mg/Kg) 
G3 
(6mg/Kg) 
G4 
(8mg/Kg) 
0/50 1/50 13/50 27/50 48/50 
Administração de 4 
doses diferentes, por via 
oral, em grupos de 50 
animais. 
Toxicidade 
Aguda 
Classificação do Agente Tóxico - Letalidade 
Classificação de acordo com a União Europeia. 
Classificação do Agente Tóxico - Letalidade 
Agente DL50 (mg/Kg) 
Álcool etílico 10.000 
Cloreto de sódio 4.000 
Sulfato ferroso 1.500 
Sulfato de morfina 900 
Fenobarbital sódico 150 
Picrotoxina 5 
Sulfato de estricnina 2 
Nicotina 1 
Tubocurarina 0,5 
Hemicolinium-30,2 
Tetradoxina 0,10 
Dioxina 0,001 
Toxina Butolínica 0,00001 
Classificação do Agente Tóxico - Letalidade 
 A DL50 é suficiente para classificar a toxicidade das 
substâncias químicas? 
 
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Classificação dos agentes tóxicos quanto ao 
grau de toxicidade aguda 
 A medida de letalidade aguda como a DL50 não reflete 
totalmente o real e amplo espectro da toxicidade, 
ou perigo associado da exposição ao agente químico. 
 
 
 
Efeitos carcinogênicos ou teratogênicos 
Medida de 
Toxicidade Aguda 
Medidas de 
Toxicidade 
crônica 
Características da Resposta Tóxica 
 A resposta ou efeito tóxico é dependente das 
propriedades químicas e físicas dos agentes, da situação 
da exposição e da susceptibilidades individual. 
 
EXPOSIÇÃO 
DOSE EFEITO 
Características da Exposição 
• Os fatores relacionados a situação da exposição mais 
importantes que influenciam a toxicidade são: 
 
• Via de administração/ exposição 
• Duração e Frequência 
Características da Exposição 
Vias de exposição mais importantes 
 
 Trato gastrointestinal 
 Pulmonar 
 Dérmica 
 Intravenosa 
 
 Os agentes tóxicos produzem efeitos mais rapidamente 
quando administrados diretamente no sangue. 
Características da Exposição 
Velocidade de Absorção = Entrada de uma 
substância no sistema vascular 
 Intravenoso 
 Inalação (gases, vapores e poeiras <10µm) 
 Intraperitoneal 
 Subcutâneo 
 Intramuscular 
 Intradermal 
 Oral 
 Tópico (pele e olhos) 
 
Características da Exposição 
 Vias intramuscular, subcutânea e intradérmica 
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Características da Exposição 
Vias de exposição 
 
 Exposições ocupacionais por agentes tóxicos geralmente 
ocorrem por via inalatória ou por contato direto e 
prolongado da substância com a pele. 
 
 Envenenamentos acidentais ou suicidas ocorrem 
frequentemente por ingestão oral. 
Características da Exposição 
Vias de exposição 
Comparação de diferentes vias de administração 
 
 DL50 Oral = DL50 dérmica 
 
 
 
 
 DL50 dérmica > DL50 oral 
O agente tóxico é 
absorvido facilmente. 
A pele age como 
barreira a absorção 
do agente tóxico. 
Características da Exposição 
 Outras características também podem influenciar na 
absorção: 
 
 Solubilidade; 
 Concentração do agente tóxico no veículo; 
 Volume total do veículo. 
Características da Exposição 
Duração e Frequência 
 Aguda 
 Exposição a substância uma dose única ou doses múltiplas dentro 
de 24h. 
 Subaguda 
 Sucessivas exposições a substância entre período de 24h a 1 
mês. 
 Subcrônica 
 Sucessivas exposições a substância entre período de 1 mês 3 
meses. 
 Crônica 
 Sucessivas exposições a substância por mais de 3 meses. 
Espectro dos Efeitos Indesejáveis 
• Os efeitos tóxicos são produzidos somente pelas 
substâncias químicas ou seus produtos de 
biotransformação que alcançarem os sítios de ação no 
organismo em concentração e tempo de exposição 
suficientes. 
 
Espectro dos Efeitos 
Efeitos adversos 
 
• Na terapêutica, cada droga produz um número de efeitos, mas 
apenas um está relacionado com o papel terapêutico 
procurado. 
 
• Todos os outros efeitos são indesejáveis, para aquela indicação 
terapêutica. No entanto, estes efeitos indesejáveis podem se 
tornar desejáveis para uma outra indicação terapêutica da 
droga. 
 
Atropina 
Tratamento de 
úlceras 
Pré-anestésico 
↓ Secreção gástrica 
Secura na boca 
Indesejável Desejável 
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Espectro dos Efeitos Indesejáveis 
Efeitos Adversos, Nocivos ou Tóxicos 
 
 
 O termo efeito adverso é destinado a substâncias 
farmacologicamente ativas, em sua dose terapêutica. 
Espectro dos Efeitos Indesejáveis 
Efeitos Tóxicos 
 
• O termo efeito tóxico é utilizado para exposições a 
substâncias farmacologicamente ativas, acima de sua 
dose terapêutica. 
 
• Termo também utilizado para substâncias químicas não 
farmacologicamente ativa e são, na maioria das vezes, 
dose-dependentes. 
Classificação dos Efeitos 
• Reações alérgicas 
• Reações idiossincráticas ou Idiossincrasia química 
• Efeito Imediato ou Retardado 
• Efeitos Reversíveis e Irreversíveis 
• Efeitos Locais e Sistêmicos 
• Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
• Tolerância 
 
 
Classificação dos Efeitos 
• Reações alérgicas 
 
• Alergia química é uma reação adversa mediada imunologicamente a 
uma determinada substância química ou a determinado grupamento 
químico; 
 
• Resultado de uma prévia sensibilização a substância ou estrutura 
química similar. 
 
• Não obedecem ou apresentam uma curva dose-resposta / dose-
efeito. 
 
 
• Não são dose dependente como a 
• grande maioria dos efeitos tóxicos. 
Classificação dos Efeitos 
• Tendências de reações alérgicas em seres humanas: 
 
• Pele 
• Dermatite 
• Urticária 
• Coceira 
• Olhos 
• Conjuntivite 
• Choque anafilático 
• Pulmonar 
• Asma e bronquite 
Classificação dos Efeitos 
• Reações idiossincráticas ou Idiossincrasia química 
 
• São respostas quantitativamente anormais a certos agentes 
tóxicos provocados, geralmente, por alterações genéticas. 
 
• O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas 
(não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente 
intensa com doses mais elevadas. 
 
• Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros 
metemoglobinizantes, devido à deficiência, de origem genética, na 
NADH-metemoglobina redutase. O2 nos tecidos 
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Classificação dos Efeitos 
 Efeito Imediato ou Tardio 
 
 Imediatos 
 São aqueles que aparecem imediatamente após uma 
exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre, no 
máximo, em 24 horas. 
 
 Efeitos Tardio 
 São aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, 
exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos. 
Classificação dos Efeitos 
 Efeito Tardio 
 Também ocorrem após um período de latência, mesmo 
quando já não mais existe a exposição. 
 
 O exemplo mais conhecido é o efeito carcinogênico, sendo 
que alguns deles podem ter um período de latência entre 20-
30 anos. 
Exposição Efeito 
Período de Latência 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Reversíveis e Irreversíveis 
 
 A manifestação de um ou outro efeito vai depender, via de 
regra, da capacidade do tecido lesado em se recuperar. 
 
 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Locais e Sistêmicos 
 
 Efeito local 
 Refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato 
entre o agente tóxico e o organismo. 
 Exemplo: agentes cáusticos e corrosivos (bases e ácidos) 
 
 Efeito Sistêmico 
 Exige uma absorção e distribuição da substância, de modo a 
atingir o sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. 
 
 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
Grande número de substâncias químicas 
 
contato com várias substâncias 
 
 
Como essas substâncias podem interagir ? 
 
 O termo interação entre substâncias químicas é utilizado 
todas as vezes que uma substância altera o efeito de outra. 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Como consequência destas interações podem resultar 
diferentes tipos de efeitos: 
 
 Efeito Aditivo ou Adição 
 Efeito Sinérgico ou Sinergismo 
 Potenciação 
 Efeito Antagônico ou Antagonismo 
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Classificação dos Efeitos 
 EfeitosResultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Efeito Aditivo ou Adição (1 + 1 = 2) 
 
 É aquele produzido quando o efeito final dos dois agentes é 
igual à soma dos efeitos individuais, que aparecem quando eles 
são administrados separadamente. 
 
 Ex.: inseticidas organofosforados (inibição da 
acetilcolinesterase) 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Efeito Sinérgico ou Sinergismo (1 + 1 = 10) 
 
 Ocorre quando o efeito dos agentes químicos combinados é 
maior do que a soma dos efeitos individuais. 
 
 Ex.: tetracloreto de carbono e álcool – ambos são hepatotóxicos. 
 Porém a hepatotoxicidade resultante da interação é muito maior 
do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado. 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Potenciação (0 + 1 = 10) 
 
 Ocorre quando um agente químico, que não tem ação sobre 
um determinado órgão, aumenta a ação de um outro 
agente sobre este órgão. 
 
 Ex.: Isopropanol e tetracloreto de carbono 
 O isopropanol, que não é hepatotóxico, porém aumenta 
excessivamente a hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono. 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Efeito Antagônico ou Antagonismo (4 + 6 = 8) 
 
 Ocorre quando dois agentes químicos interferem um com a 
ação do outro, diminuindo o efeito final. 
 
 É, geralmente, um efeito desejável em Toxicologia, já que o 
dano resultante (se houver) é menor que aquele causado pelas 
substâncias separadamente. 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Efeito Antagônico ou Antagonismo (4 + 6 = 8) 
 
 Existem vários tipos de antagonismo: 
 Antagonismo químico 
 Antagonismo funcional 
 Antagonismo não-competitivo, metabólico ou cinético 
(disposicional) 
 Antagonismo competitivo, não-metabólico ou dinâmico (de 
receptor) 
Classificação dos Efeitos 
 Efeito Antagônico ou Antagonismo (4 + 6 = 8) 
 Antagonismo químico 
 Ocorre quando o antagonista reage quimicamente com o 
agonista, inativando-o. 
 Ex.: Agente quelante e metais 
 
 Antagonismo funcional 
 Ocorre quando dois agentes produzem efeitos contrários em 
um mesmo sistema biológico atuando em receptores 
diferentes. 
 Ex.: Barbitúricos PA Noraepinefrina 
 (efeito vasopressor) 
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Classificação dos Efeitos 
 Efeito Antagônico ou Antagonismo (4 + 6 = 8) 
 Antagonismo disposicional ou cinético 
 Ocorre quando uma substância altera a cinética da outra no 
organismo, de modo que menos agente tóxico alcance o sítio 
de ação ou permaneça menos tempo agindo. 
 Ex.: Fenobarbital que aumenta a biotransformação do 
tolueno 
 
 Antagonismo de receptor ou dinâmico 
 Ocorre quando duas substâncias atuam sobre o mesmo 
receptor biológico, um antagonizando o efeito do outro. 
 Ex.: Atropina no tratamento da intoxicação por 
organofosforado ou carbamato. 
 
Classificação dos Efeitos 
 Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos 
 
 Tolerância 
 
 É um estado de resposta diminuída ao efeito de uma 
substância química resultante da exposição prévia a essa 
substância ou uma substância química estruturalmente 
relacionada. 
Relação Dose-Resposta 
 Os estudos de alterações causadas pelas substâncias químicas 
têm por objetivo estabelecer as relações dose-efeito 
e/ou dose-resposta que fundamentam todas as 
considerações toxicológicas necessárias para avaliação do 
risco à saúde. 
 
 
Suposições para construção da Relação Dose-
Resposta 
 A resposta é devido ao químico administrado; 
 
 A magnitude da resposta está relacionada a dose; 
 Existe uma molécula ou sítio receptor que interage com a 
substância química produzindo a resposta; 
 
 A produção da resposta e sua magnitude está relacionada a 
concentração da substância química no sítio receptor; 
 
 A concentração da substância química no sítio receptor está 
relacionada a dose administrada. 
 
 Existência de método analítico preciso para a quantificação. 
Relação Dose-Resposta 
 A relação dose-resposta é uma medida quantitativa da 
relação entre a magnitude da exposição ao agente químico 
e o tipo e grau de resposta numa população exposta a esse 
agente. 
 
 A observação do efeito em um organismo é difícil, devido o 
fato das substâncias químicas terem mais de um efeito. 
 
 
 Cada efeito terá sua relação dose-resposta. 
Relação dose-resposta 
 Os termos Efeito e Resposta, muitas vezes, podem ser 
usados como sinônimos para denominar uma alteração 
biológica, num indivíduo ou numa população em relação a uma 
exposição ou dose. 
 
 O termo “efeito” para denominar uma alteração biológica. 
(Relação dose-resposta individual) 
 
 O termo “resposta” para indicar a proporção de uma população 
que manifesta um efeito definido, ou seja, a resposta é a taxa de 
incidência de um efeito. 
 (Relação dose-resposta quantal) 
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Relação Dose-Resposta 
 Forma da Curva Dose-Resposta 
 
 A curva dose-resposta individual demonstra a relação 
entre a dose e a magnitude de um efeito graduado, em um 
indivíduo. 
 Estas curvas podem adotar distintas formas, lineares ou não. 
 
 A curva dose-resposta quantal representa a relação entre 
a dose e a proporção da população que responde com um 
efeito quântico. 
 Em geral estas curva são sigmóides. 
Relação Dose-Resposta 
 Relação entre a dose de certo inseticida organofosforado e a 
intensidade de inibição enzimática (%) no cérebro e no fígado. 
 
Muitas vezes é necessário utilizar escala logarítimica. 
%
 I
n
ib
iç
ão
 
e
n
zi
m
át
ic
a 
Dose de inseticida 
organofoforado 
(ppm) 
Carboxilesterase 
Acetilcolinesterase 
%
 I
n
ib
iç
ão
 
e
n
zi
m
át
ic
a 
Dose de inseticida 
organofoforado 
(ppm) 
Carboxilesterase 
Acetilcolinesterase 
Relação dose-efeito e dose-resposta 
 A curva sigmóide, como expressão gráfica da relação dose-
resposta, dificulta a visualização da mencionada relação. 
 
 Frequente utilizar-se, na construção da mesma, valores log da 
dose. 
 
 Com esse artifício, a curva sigmóide obtida se aproxima 
bastante da linearidade, facilitando sua interpretação. 
Relação Dose-Resposta 
 Curva dose-resposta 
 
 Relação dose-resposta para uma substância hipotética em uma 
população homogênea (letalidade). 
% resposta 
DL50 Dose (mg/kg) 
50% 
Curva sigmoide. 
Relação Dose-Resposta 
 Curva Gaussiana 
 
 Pela relação dose-frequência de resposta pode-se observar a 
distribuição normal da frequência. 
Fr
e
q
u
ê
n
ci
a 
d
e
 
re
sp
o
st
a 
b 
a 
a = hipersensíveis 
b = resistentes 
Curva de Gauss 
dose 
Relação Dose-Resposta 
 Curva Gaussiana 
 
 Observando-se um dado efeito em uma população, pode-se 
notar que nem todos os membros dela, responderão de 
maneira uniforme a uma dose x. 
 
 
 
 Diferenças na susceptibilidade individual, ou seja, à 
variação biológica dentro de uma espécie animal. 
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Relação Dose-Resposta 
 Para substâncias essenciais, como por exemplo vitaminas, 
doses muito baixas e acima do limiar de segurança podem 
estar associadas aos efeitos tóxicos. 
dose 
Região sem 
efeito 
Região com 
efeito 
Morte 
Nutrientes 
essenciais e 
Hormenis 
Substâncias 
não nutritivas 
Threshold 
Limite do efeitoadverso 
Relação Dose-Resposta 
 NOAEL: Non Observed Adverse Effect Level 
 Nível onde não se observa efeito adverso 
 
 Maior dose administrada num estudo de toxicidade na qual não se 
observa nenhum efeito adverso. 
 
 LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect Level 
 Menor nível onde se observa efeito adverso 
 
 Menor dose administrada num estudo de toxicidade na qual se 
observa um efeito adverso. 
Relação Dose-Resposta 
NOAEL 
LOAEL 
Dose (mg/Kg peso corpóreo) 
E
fe
it
o
 
1 2 4 10 20 
1 mg/Kg pc = dose em que nenhum efeito adverso foi 
observado. 
Extrapolação para doses 
humanas 
IDA = 0,01 mg/kg pc homem 
IDA = NOAEL/Fator de segurança 
Fatores de segurança ou incerteza 
 Exemplo: Adoçante 
 NOAEL = 5000 mg/Kg/dia 
 
 
IDA = 50 mg/Kg 
Fator de segurança = 100 
 Considera-se 10 vezes para extrapolação de inter-espécie 
(animal para homem) e 10 vezes intra-espécie (homem para 
homem). 
Avaliação da Relação Dose-Resposta 
 Potência x Eficácia 
 %
 R
e
sp
o
st
a 
A 
Dose 
B 
 %
 R
e
sp
o
st
a 
Dose 
C 
D 
 A é mais potente que B 
 A e B possuem a mesma 
eficácia 
 C é mais potente que D 
 D á mais eficaz que C 
Parâmetros toxicológicos de segurança 
 Existindo um risco associado ao uso de uma 
substância química em causar determinado efeito, há a 
necessidade de estabelecer condições de segurança. 
 
 Segurança é a certeza prática de que não resultarão 
efeitos danosos para um indivíduo exposto a uma 
determinada substância em quantidade e forma 
recomendada de uso. 
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Intoxicação 
 Manifestação dos efeitos tóxicos. 
 
 
Evidenciado por sinais e sintomas clínicos 
 
 Processo patológico causado por 
xenobióticos, caracterizado por um 
desequilíbrio fisiológico, em 
consequência das alterações bioquímicas o 
organismo. 
 
 
Conceitos básicos 
Fase de 
exposição 
Fase 
toxicocinética 
Fase 
toxicodinâmica 
Fase clínica 
Fases da intoxicação 
Toxicocinética x Toxicodinâmica 
Dose/Exposição 
 
 
 
Concentração plasmática 
 
 
 
Concentração no sítio de ação 
 
 
 
Ação Tóxica/ Ação Efetiva 
 
 
Efeito/ Resposta 
Fase toxicocinética 
Fase toxicodinâmica 
Toxicocinética 
 Diretamente relacionada aos processos ADME em função do tempo. 
 
Absorção 
 Passagem de substâncias do local de contato para a 
circulação sanguínea. 
 Principais vias: dérmica, respiratória e oral. 
Membranas Biológicas 
 O movimento de AT no organismo depende de sua capacidade de 
atravessar as membranas biológicas. 
Dupla camada de fosfolipídios (fosfatidilcolina e fosfatidiletenolamina ) 
Estrutura de membranas celulares: espessura: 7 – 9 nm 
Proteínas: integrais ou periféricas 
Glicolipídeos e glicoproteínas (mecanismos de reconhecimento / sinalização) 
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Mecanismos de Permeabilidade de AT 
em Membranas Biológicas 
 Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes 
mecanismos dependendo de suas propriedades fisico-químicas. 
 
 Transporte passivo 
 Osmose 
 Difusão simples 
 Difusão facilitada 
 
 Transporte Especial 
 Transporte ativo 
 Endocitose 
Mecanismos de Permeabilidade de AT em 
Membranas Biológicas 
 Transporte passivo 
 Movimento espontâneo, que depende 
do gradiente eletroquímico ou de 
concentração e das características 
físico-químicas dos agentes químicos. 
 
 A direção que prevalece é do maior 
potencial elétrico ou da maior 
concentração, para o menor potencial 
elétrico ou menor concentração. 
 
 Sem gasto de energia. 
Mecanismos de Permeabilidade de AT 
em Membranas Biológicas 
 Osmose 
 Osmose é a passagem 
de moléculas de 
água (polares, 
hidrossolúveis), pelos 
poros aquosos da 
membrana plasmática. 
 
 Aquaporinas 
 Aquagliceroporinas 
 
 
Mecanismos de Permeabilidade de AT em 
Membranas Biológicas 
 Difusão passiva 
 É a passagem de moléculas hidrofóbicas através das 
membranas. 
 Fatores: tamanho molecular e solubilidade 
 Eletrólitos fracos: forma ionizada fracamente lipossolúvel 
permeabilidade depende do pKa e pH do meio 
moléculas não-ionizadas são facilmente absorvidas por 
difusão 
Gradiente de concentração 
Mecanismos de Permeabilidade de AT em 
Membranas Biológicas 
 Difusão Facilitada: mediado por proteínas transportadoras 
(permeases) 
 é seletivo e pode ser saturado 
 
Mecanismos de Permeabilidade de AT 
em Membranas Biológicas 
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Mecanismos de Permeabilidade de AT em 
Membranas Biológicas 
 Transporte Ativo 
 Ocorre contra gradiente de 
concentração ou eletroquímico 
(“bombas” ou co-transporte). 
 Saturabilidade a altas concentrações 
de substrato (Capacidade máxima 
de transporte – Tm). 
 Inibição quantitativa por 
antagonistas ou compostos que são 
carreados pelo mesmo 
transportador (seletividade). 
 Consumo de energia 
Mecanismos de Permeabilidade de AT em 
Membranas Biológicas 
 Endocitose 
 Mecanismo especial no qual a membrana celular, sofre um 
processo de invaginação, devido a variações na tensão superficial 
pela presença de macromoléculas no fluido extracelular, e engloba 
partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). 
 Ex.: remoção de material particulado dos alvéolos. 
Absorção oral 
 Importante via de exposição aos toxicantes. 
 Ingestão pode ser acidental (água ou alimentos contaminados) ou 
voluntária (ato suicida ou na ingestão de drogas por indivíduos 
dependentes). 
 
Dependente do pH, irrigação, 
características anatômicas e 
propriedades físico-químicas do 
agente tóxico 
presença de microvilosidades e alta 
vascularização favorecem a absorção 
Absorção oral 
 Estômago 
 Área superficial pequena 
 Trânsito rápido 
 Absorção de formas não 
ionizadas, lipossolúveis, por 
difusão passiva 
 pH 1–3,5: favorece absorção de 
ácidos fracos 
 Intestino 
 Área superficial grande 
 Trânsito lento 
 Absorção de formas não 
ionizadas, lipossolúveis, por 
difusão passiva 
 pH 5–9: favorece absorção de 
bases fracas 
 Absorção ativa através de 
vários transportadores, inclusive 
de formas ionizadas. 
Absorção oral 
Esôfago Estômago Intestino 
delgado 
Intestino grosso 
Absorção oral 
Minutos 
Estômago, pH = 3 
Intestino, pH = 6 
F
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Superfície de contato 
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Absorção oral 
 Ciclo entero-hepático 
 Reabsorção de toxicantes já 
excretados pela bile. 
 
 Substâncias excretadas pela bile, 
em sua forma conjugada (reação de 
fase II), são metabolizadas por 
microorganismos intestinais, 
voltando novamente a forma 
absorvível. 
OBRIGADA!!!