Toxicologia

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O que
é toxicologia ?
Estudo dos efeitos adversos das substâncias químicas no organismo .
Áreas da toxicologia
. Descritiva
Realiza testes de toxicidade para obter informações que possam ser utilizadas
na avaliação dos riscos que a exposição a químicos representa .
• Mecanística
Tenta identificar e compreender como as substâncias químicas exercem efeitosdeletériossobre a saúde humana
,
ou seja , os mecanismos pelos quais os químicos exercem
efeitos adversos .
. Regulatória
Toma decisões com base nos dados descritivos e mecanística se um químicopossuirisco suficientemente baixo para ser comercializado .
Áreas de atuação
. Toxicologia de medicamentos e cosméticos : toxicologia
de alimentos
. Toxicologia ocupacional oseicdogia ambiental
. Toxicologia social . Ecotonicdogia
conceitos básicos
. Agente tóxico
Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico , alterando
uma função ou levando - o a morte , sob certas condições de exposição .
. Xemdiótico
Termo usado para designar substâncias químicas estranhas no organismo . Não
possui papel fisiológico conhecido .
• Toxina
Refere - se à substância tóxica produzida por um sistema biológico .
• Veneno
Termo de uso popular utilizado para designar a substância química , que provoca
a intoxicação ou morte em baixas doses .
Segundo alguns autores , é um termo utilizado especificamente para designarsubstânciasprovenientes de animais e plantas , nos quais teriam importantes funções deautodefesaou predação .
• Fármaco
Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar
o sistema fisiológico ou patológico , em benefício do organismo receptor .
• Droga
Toda substância capaz de explorar ou modificar o sistema fisiológico ou estado
patológico , utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor .
Risco x Segurança
• Probabilidade de um agente químico produzir efeitos adversos numa dadapopulaçãoem determinadas condições de exposição .
. Probabilidade de um agente químico não produzir efeitos adversos em determinadas
condições de exposição .
Toxicidade
capacidade inerente a um agente tóxico de produzir um efeito deletério noorganismo
.
Ou seja , é a medida relativa do potencial tóxico da substância .
• Toxicidade aguda
Aquela que resulta de uma única dose ou de administração fracionada em um
período de 24 horas .
→ Classificação
× extremamente tóxica : DLSO menor ou igual a 1mg/kg
× altamente tóxica : DL SO entre 1 e 50 mg/kg
× moderadamente tóxica : DL SO entre SO e sao mg/kg
× levemente tóxica : DL SO entre 0,5 e 5 g / kg
× relativamente não tóxica : DL SO acima de 5 g) kg
. Toxicidade crônica
→ efeitos sobre o desenvolvimento → teratogeni cidade
→ efeitos sobre a fertilidade → imunotoxi cidade
→ desregulador endócrino → mutageni cidade
→ neurotoxidade → carcinogenicidade
Classificação dos agentes tóxicos
De acordo com :
. Órgão - alvo . Características químicas
. Efeitos . Reatividade química
. Uso . Mecanismos bioquímicos de ação
. Origem . Potencial de envenenamento
. Estado físico
Características da exposição
. O que
é preciso para que ocorram efeitos
adversos ?
Um
efeito adverso só
ocorrerá no organismo caso o agente ou o seu metabólito ativo
atinja o sítio correto de ação daquela determinada substância no corpo , na dose
correta e com duração suficiente para produzir manifestação tóxica .
• Principais fatores que influenciam a toxicidade
→ Propriedades físico - químicas do agente
→ vias de metabolização
→ Susceptibilidade do organismo
→ Situação de exposição
. dias de exposição
→ Ingestão → Tópico → Exposição ocupacional : inalação de ar
→ Inalação → Intravenosa contaminado e contato direto eprolongado
com a derme .
. Duração da exposição
→ Aguda : menos de 24 horas → subcrônico : entre 1 e 3 meses
→ Subaguda : até 1 mês → crônica : mais de 3 meses
Interação entre agentes
Devido ao grande número de diferentes substâncias químicas que o indivíduo
pode entrar em contato é necessário considerar como os diferentes químicosinteragem. A resposta do organismo pode estar aumentada ou diminuída devido as
respostas toxicológicas no local de ação .
• Adição
O efeito de duas substâncias administradas simultaneamente corresponde a soma
das respostas obtidas com cada uma isoladamente .
• Sinergismo
O efeito combinado de resposta a duas substâncias dadas simultáneamente é maior
que a resposta observada com cada uma isoladamente .
. Potencialização
Ocorre quando uma substância isoladamente não apresenta efeito mas quando
administrada simultaneamente
,
aumenta o efeito de uma outra .
. Antagonismo
Quando duas substâncias são administradas juntas e uma interfere de forma
negativa no efeito isolado da outra .
. Antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico , atuando sobre o próprio
toni -
cante .
. Antagonista é a substância que exerce uma ação oposta
à do agente tóxico .
• Tolerância ocorre quando a resposta a um determinado antígeno encontra - sediminuída
,
devido à exposição prévia ao próprio agente ou a substância com estruturaquímicasemelhante .
Relação dose - resposta
• Individual - GRADED
Resposta individual a várias doses de um químico . são respostas gradativas por
que o efeito medido é contínuo dentro das variações de dose . É caracterizado por
um aumento relacionado na severidade da resposta . Essa relação geralmente resulta
de uma alteração em processo químico .
• Populacional - QUANTA
Distribuição de respostas para diferentes doses em uma população de indivíduos .
. Dose letal é aquela capaz de causar morte de sai da população exposta .
As inclinações das retas nos gráficos podem predizer o perigo das substânciastóxicas
,
uma vez que essas inclinações representam a distância existente entre a dose
segura e a tóxica .
RESPOSTA A
Maiores inclinações indicam que ocorre
absorção mais rápida da substância , assim B C
como rapidez no começo dos efeitos tóxicos . se
• panão designa a amana ação ou age
necessária de uma droga para esta produ - ao se
Eu SO % do seu efeito máximo . A
= B 7 C .
• Eficácia máxima reflete o limite da relação dose - resposta no eixo das respostas a
um certo químico . A 7 B
= C .
• Índice terapêutico expressou a segurança relativa de uma droga . Quanto maior o
índice
,
mais seguro o fármaco , ou seja , mais distantes as doses terapêuticas estariam
daquelas que causam efeito tóxico . Não diz sobre eventuais diferenças entre asinclinaçõesdas curvas relativas ao efeito terapêutico e ao efeito tóxico .
• Margem de segurança expressa a magnitude da diferença entre a dosemaximamente
efetiva e aquela minimamente tóxica .
Segurança x eficácia
. Estudos pré - clínicos
. Estudos clínicos
→ Fase 1 : avaliação preliminar de segurança .
→ Fase 2 : demonstrar atividade e avaliar segurança do ativo .
→ Fase 3 : eficácia e segurança a longo prazo .
→ Fase 4 : estudo de fármaco - vigilância após comercialização .
Estudos pré - clínicos farmaco - toxicológicos
.
Obtem o perfil toxicológico que permite a primeira administração em
humanos
.
. Complementa estudos clínicos de segurança que não são
éticos em humanos .
. Esclarece mecanismos de ação do novo produto .
Toxicidade aguda
Aquela que resulta de uma Única dose ou de administrações fracionadas em um
período de 24 horas .
A substância deve ser administrada pela via clássica e por uma alternativa , em
espécies roedoras e não roedoras , de ambos os sexos . O período de observação é de 14 dias
e devem ser notadas mortes e efeitos não letais .
É possível determinar a relação dose -
efeito e a DLSO .
Toxicidade de doses repetidas
Avalia os efeitos adversos que resultam de várias doses .
A substância é administrada pela via clássica em espécies de roedores e nãoroedores
,
de ambos os senos . O tempo de tratamento varia de 2 semanas a 6 meses .
. Objetivos
→ Identifica órgãos alvos para a ação tóxica e os mecanismos de ação .
→ Estabelece relação dose - efeito e determina o NOAEL .
→ Seleção de doses para estudos subsequentes .
• Avaliação
→ sinais de toxicidade →hematologia
→ Peso dos órgãos → Histopatologia
→ Bioquímica do sangue e urina
Toxicidade genética
Analisa se uma substância química é capaz de produzir alterações nomaterialgenético , contido em células somáticas ou germinativas , implicando em riscopotencialde câncer para a geração atual e mutações para as gerações futuras ,respectivamente.
Carcinogenicidade
Capacidade de substâncias químicas ou outros fatores ambientais de induzir oaparecimentode neoplasias malignas .
Toxico cinética
Estudo do movimento de substâncias químicas no organismo .
Avalia :
Absorção
Distribuição metabólitos como sangue e urina
Metabolismo # enzimas envolvidas na biotrans formação
Eliminação - polimorfismos
Toxicidade reprodutiva
Analisa os efeitos adversos sobre o processo reprodutivo , incluindo a fertilidade , o
acasalamento
,
desenvolvimento embrio - fetal , parto e o desenvolvimento pós - natal dos
descendentes até a maturidade reprodutiva .
Avaliação de risco
Processo
que
estima a probabilidade que um composto químico apresenta deproduzir
efeitos adversos numa dada população , em determinadas condições de exposição .
Estabelece a relação entre o risco e os benefícios de produtos e serviços de saúde ou
de interesse da saúde .
• Risco superestimado x Risco subestimado
• Identificação da periculosidade : A exposição a uma dada substância causaefeitosadversos à saúde ?
• Avaliação da enposição : Qual o nível da exposição está sendo vivenciado pelapopulação
,
em diferentes condições de exposição ?
→ vias de exposição → Persistência e acumulação no ambiente
→ Duração da exposição → Absorção pela pele
→ Número de indivíduos expostos → Bioacumulação na cadeia alimentar
→ Degradação biótica ou abiótico
• Avaliação dose - efeito : qual a relação entre a dose e a incidência de reaçõesadversas
no homem ?
→ NOAEL : nível máximo de dose
que
não se observa efeito adverso .
→ LOAEL : menor nível de dose em que se observa efeito adverso .
• Caracterização do risco : qual a incidência estimada de efeitos adversos em uma
determinada população , sob determinadas condições de exposição ?
Ingestão diária
• aceitável
Nível de ingestão diária , expresso em mg/kg de peso , de um dado agentequímico
,
em que não se observa
risco à saúde
,
levando em consideração a exposição por
toda a vida do indivíduo
.
I DA = NO
fator de incerteza
• Tolerável
Para poluentes ambientais , utiliza - se o termo ZDT , e parte - se do princípio de que
a adição do composto não ocorre intencionalmente .
ID T = NO
fator de incerteza
Avaliação de risco gerenciamento de risco
exercício científico x julgamento subjetivo
O gerenciamento de risco depende de condições culturais e sócio - econômicas . Sãotomadasdecisões sob o controle de risco
,
de acordo com os dados técnicos daavaliaçãocom fatores conjunturais de ordem cultural , econômica e política .
Efeitos adversos sobre o processo reprodutivo , incluindo a fertilidade , oacasalamento
,
desenvolvimento embrio - fetal , parto , desenvolvimento pós - natal dosdescendentesaté maturidade reprodutivo .
áreas
• Embriofetotoxi cidade : retardo do crescimento intra - uterino e embridetalidade
. Alteração no desenvolvimento pós - natal .
• Alterações comportamentais
• Redução da fertilidade
• Teratogênese : processo de formação in útero das anomalias congênitas .
Teratologia
• Dietilestilbestrol
Usado para prevenção de aborto espontâneo resultou no aparecimento deadenocarcinomade vagina em mulheres que foram expostas in útero .
• loarfina
Anticoagulante que promove defeitos esqueléticos e viscerais , como
: deformidadenasal
, hipoplasia do nariz , atrofia ótica , retardo mental , problemas na calcificação
óssea .
• Ácido valproico
Anticonvulsivante que gera defeitos no tubo neural .
• Isotretinoína
Análogo sintético da vitamina A usado no tratamento da acne . Promove elevado
índice abortivo e malformações congênitas , como fenda palatina , hidrocefalia eretardomental .
• Drogas sociais
→ álcool
O etanol atravessa a barreira placentária , reduz o fluxo placentário , e uma vez
que constrange os
vasos sanguíneos promove hipoxia e desnutrição fetal .
Ocorre síndrome fetal alcoólica : microcefalia , anomalia cardiovascular , retardofísico
e mental
, nariz curto e hipoplasia maxilar .
→ Nicotina
Mesma ação do etanol .
Mulheres fumantes têm maior chance de aborto e a nicotina consumida pode ser
detectada nos pulmões , rins , traquéia , intestinos e glândulas adrenais das crianças .
Os recém natos possuem menor peso, estatura e circunferência de cabeça .
• Poluentes ambientais
→ Metil mercúrio
Usado como fungicida , sofre bioacumulação e atravessa a barreira placentária .
Causa a síndrome de Mina mata
, que promove desordem no sistema nervosocentral
.
• Rubéola
A epidemia de rubéola gerou crianças com malformação ocular , cardiovascular ,
surdez e retardo mental .
• Toxoplasmose
Promove hidrocefalia , microftalmia , lesão cerebral e sequelas em múltiplos órgãos .
• Sífilis
Se for adquirida durante a gravidez , geralmente o feto é infectado . causamalformaçãono baço e fígado .
• Citomegalovírus
Provoca cegueira , microcefalia e retardo mental .
Diretrizes para avaliação
• Segmento 1
Analisa os efeitos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral .
Os parâmetros avaliam desenvolvimento de gametas , fertilidade , viabilidade pré e
pós implantação , nascimento e lactação .
• Segmento 2
Embriotoxi cidade .
Os parâmetros são o peso do útero e dos fetos vivos , o número de implantações ,
reabsorção , fetos vivos e mortos .
• Segmento 3
Toxicidade peri e pós - natal .
Analisa a mortalidade
, ganho de peso e marcos do desenvolvimento .
É a medida e a avaliação de agentes no ambiente para estimar a exposiçãoambiental
e o risco à saúde por comparação dos resultados com referênciasapropriadas
.
O monitoramento ambiental
,
entretanto
,
ao estimar a intensidade daexposição
,
não é inteiramente satisfatório para evitar o risco decorrente da exposição
ocupacional ou ambiental a rendióticos .
Objetivos
. Verificar se as concentrações dos agentes químicos determinados estão de acordo
com os padrões de segurança estabelecidos .
• Estabelecer a relação entre a concentração de agentes químicos no ambiente e o
estado de saúde dos indivíduos expostos .
• verificar a eficiência de medidas de controle dos agentes químicoscontaminadosdo meio .
• Determinar as fontes que veiculam
substâncias tóxicas para organismos vivos .
• Avaliar a necessidade de controle de uma fonte específica de emissão .
• Determinar os problemas específicos de contaminação por substâncias químicas em
diferentes regiões .
Indicador biológico
O termo biomarcador é utilizado para representar qualquer medida quereflitauma interação entre um sistema biológico e um agente ambiental químico ,
físico ou biológico .
No específico âmbito da exposição aos agentes químicos , consideram - se trêsindicadores
.
• Exposição ou dose interna
compreende todo e qualquer remdiótico ou seu produto de biotram formação ,assimcomo qualquer alteração bioquímica precoce cuja determinação nos fluídos
biológicos , tecidos ou ar escalado avalie a intensidade da exposição ao agente
químico contaminante . Pode refletir a dose real da substância no sítio onde
ela exerce a sua ação , ou estimar de forma indireta o grau de exposiçãodesde
que o nível
da substância no material biológico esteja correlacionado com
a concentração ambiental .
O parâmetro está relacionado com os efeitos nocivos à saúde e não tanto ao
monitoramento ambiental .
→ Agente erógeno não alterado
→ Agentes metabolizados
→ Moléculas produzidas endogenamente
→ Alterações metabólicas
→ Alterações celulares ou teciduais
• Efeito
Alteração bioquímica , fisiológica , comportamental ou de outra natureza ,
quantificável , que , dependendo da magnitude pode ser reconhecida como asso -
ciada com uma possível alteração de saúde ou doença .
Fornece melhor informação sobre a quantidade do agente químico queinterajacom o sítio de ação .
É considerada nãonociva quando :
→ Ao ser produzida numa exposição prolongada , não resultou emtranstornosda capacidade funcional ou do organismo para compensar nova sobre -
MITE - reversível e não diminui a capacidade do organismo manter suahomeostase
.
→ não aumenta a susceptibilidade do organismo aos efeitos indesejáveis de
outros fatores de risco ambiental , tais como os físicos , químicos , biológicos ou
sociais .
• Susceptibilidade
Indicador de uma capacidade inata ou adquirida de um organismo para
responder ao impacto da exposição a uma substância xenobiótica .
A avaliação da exposição , associada aos conhecimentos relativos aos efeitos na
saúde e os limites considerados seguros , permite estabelecer as prioridades e asformasde intervenção efetiva para proteger uma população dos riscos químicos .
Os estudos dos efeitos das substâncias químicas sobre a saúde possibilitaavaliaro risco da população exposta e constitui o primeiro passo na fixação denormasambientais para o contaminante químico .
A detecção precoce de uma exposição perigosa pode diminuirsignificativamente
a ocorrência de efeitos adversos na saúde .
Monitorização da exposição ambiental
A exposição pode ser avaliada por medida da concentração do agentequímicoem amostras ambientais
,
como ar
,
ou através da medida de parâmetros
biológicos , os biomarcadores .
A detecção dos efeitos adversos indica que a exposição é ou tem sido excessiva
e
,
além disso
,
tal medida é
.
mais apropriada para ser incluída em programa
de detecção precoce de prejuízo à saúde , devido à exposição precoce a umadeterminadasubstância química e não para fins de prevenção .
avaliação biológica
só é possível quando estiverem disponíveis informações toxicológicas suficientesreferentesa :
• mecanismo de ação e toxicinética dos agentes químicos em exposição .
• via de absorção e compartimentalização no organismo .
• formas de liotramformação , eliminação , acumulação e tóxico cinética .
Biomarcadores
compreende toda substância ou seu produto de liotramfoumação , assim como
qualquer alteração bioquímica precoce , cuja determinação nos fluidos biológicos ,
tecidos ou ar escalado
,
avalia a intensidade da exposição e risco à saúde .
vários são os parâmetros que podem estar alterados como consequência dainteraçãoentre o agente químico e o organismo . A determinação quantitativadessesparâmetros só é possível se existir correlação entre o biomarcador , aintensidadede exposição e efeito biológico .
A utilização dos biomarcadores tem como finalidade elucidar a relaçãocausa/ efeito e dose / efeito na avaliação de risco à saúde , para fins dediagnósticoclínico e monitorização biológica .
•
Características
→ a quantificação do indicador deve :
× refletir a interação do sistema biológico com a substância química .
× ter sensibilidade e especificidade para a interação .
× ser reprodutível qualitativa e quantitativamente .
→ Estar contido em um meio biológico acessível de análise , considerando anecessidadede manutenção da integridade da amostra entre a coleta e a análise ,
e
,
de preferência , sem ser invasivo .
→ A medição analítica deve apresentar enatidão e precisão .
→ conhecer os valores normais do indicador em populações não expostas ao agente .
Biomarcadores de Exposição
Podem ser usados para confirmar e avaliar a exposição individual ou de um
grupo , para uma substância particular , estabelecendo uma ligação entre aexposiçãoexterna e quantificação interna .
Estima a dose interna através da determinação da substância química ou
de seu produto de biotrans formação em fluídos biológicos , possibilitandoquantificara substância no organismo , quando a toxico cinética é conhecida .Refletema distribuição da substância química ou seu metabólico através doorganismo.
O marcador pode refletir a quantidade absorvida imediatamente antes da
amostragem ou a quantidade da substância armazenada noscompartimentosdo organismo .
Consequentemente , a dose externa se refere à concentração do agente químico
presente no ambiente em contato com o organismo .
Biomarcadores de Efeito
Podem ser usados para documentar as alterações pré - clínicas ou efeitos adversos
à saúde decorrentes da exposição e absorção da substância química . Dessaforma
,
a ligação dos biomarcadores entre exposição e efeito contribui para adefiniçãoda relação dose / resposta .
Este biomarcador é um parâmetro biológico , medido no organismo , no qual
reflete a interação da substância química com os receptores biológicos . Podem
confirmar um diagnóstico clínico mas , para propósito de prevenção , devemedira alteração biológica em um estágio reversível .
Se considerarmos que
estas alterações precedem um dano estrutural , a detecção
destas alterações permite a identifica cação precoce de uma exposição excessiva eintervençãopara prevenir um efeito irreversível , a doença . Estratégia baseada na
identificação das alterações bioquímicas por indicadores sensíveis e específicos .
. Nefrotoxi cidade
São bem validados os marcadores de cádmio
,
mas não de mercúrio echumbo
.
→ marcadores funcionais : creatinina sérica
→ Proteínas : albumina ; transferrina ; globulina
→ marcadores de cito toxicidade
→ Enzimas urinárias
• lhepatotoxi cidade
Os efeitos das substâncias são medidos pela determinação de diversas enzimas
hepáticas .
A hepatotoxi cidade é causada por várias substâncias que são metabolizadas
pelo sistema citocromo p - 450 a intermediários reativos .
• Genotoxicidade
Técnicas sensíveis baseadas em métodos físico químicos ou imunoquímicos para a
detecção de uma variedade de substâncias carcinogênicas , como hidrocarbonetos ,
aminas e agrotóxicos .
Estes biomarcadores incluem aductos de DNA e proteína ( hemoglobina ealbumina)
, que se referem à ligação do renoliótico ou de seus metabólitos a estas
moléculas .
→ Micronúcleos
pequena massa nuclear delimitada por membrana ,separadado núcleo principal e formada durante o processo de divisão celular
como resultado de fragmentos cromossômicos acêntricos ou de cromossomosinteiros
que não foram incluídos ao
núcleo principal . Representa perda de cro -
matina devido ao dano cromossômico estrutural ou dano no aparelhomitótico
.
•
Neurotoxidade
A complexidade das funções do sistema nervoso , os eventos neurotóxicos denaturezamúltipla , a variabilidade e inacessibilidade dos sítios celulares emolecularesdeste órgão são fatores que limitam o estabelecimento deindicadores
para avaliar a ação neurotóxica dos agentes . Além disso , os efeitosneurotóxicosgeralmente se iniciam tardiamente , após exposições prolongadas ou até
mesmo um período de latência .
→ Acetilcolinesterase ( AC he ) : enzima responsável por hidrdisar oneurotransmissoracetilcolina nas sinapses colinérgicos .
Biomarcador de susceptibilidade
Embora alguns indivíduos experimentem exposição ambiental similar , diferenças
genéticas no metabolismo podem produzir doses marcadamente diferentes no sítio
crítico e
, consequentemente , níveis diferentes de resposta . A predisposição genética ,
além de fatores externos como idade , dieta , estilo de vida , podem influenciar /
afetar a susceptibilidade de indivíduos expostos à substâncias químicas .
Estes são fatores pré - existentes e não dependem da exposição . Sãopredominantementegenéticos , embora a patologia , alterações fisiológicas , medicamentos eexposiçãoa outros agentes também possam alterar a susceptibilidade individual .
Identificam indivíduos na população que têm uma diferença genética ouadquiridana susceptibilidade para os efeitos das substâncias químicas . Indicam
quais os fatores podem aumentar ou diminuir um risco individual nodesenvolvimentoda resposta do organismo decorrente da exposição aos agentes .