SNA colinergico 2017 2 agonistas antagonistas sem anti AChE

Prévia do material em texto

Farmacologia do 
Sistema Nervoso Autônomo e 
Sistema Somático
acetilcolina
2017 – 2 - Claudia Martins - Continuação
Algumas ações mediadas por receptores colinérgicos 
relevantes quando usamos fármacos que atuam nestes receptores
SNA (M): 
•Redução da frequência cardíaca
• Vasodilatação (via endotélio)
• Secreção salivar
• Contração bronquiolar
• Contração da bexiga (músculo detrusor) e musculatura lisa intestinal
• Contração da pupila (miose)
SNSomático (Nm):
Contração da musculatura esquelética
Sistema nervoso autônomo
S
is
te
m
a
 n
e
rv
o
s
o
 a
u
tô
n
o
m
o
Vago
!! Dupla inervação em alguns órgãos. Ex: coração
a
u
tô
n
o
m
o
N
e
u
ro
tr
a
n
s
m
is
s
o
re
s
 d
o
 s
is
te
m
a
 n
e
rv
o
s
o
 a
u
tô
n
o
m
o
 e
 s
o
m
á
ti
c
o
a
u
tô
n
o
m
o
N
e
u
ro
tr
a
n
s
m
is
s
o
re
s
 d
o
 s
is
te
m
a
 n
e
rv
o
s
o
 a
u
tô
n
o
m
o
 e
 s
o
m
á
ti
c
o
Neurotransmissão colinérgica
 Ca2+
acetilcolina
muscarinanicotina
Dale – 1914 – caracterização das ações colinérgicas
(neurotransmissão)
Amanita muscaria 
Nicotiana tabacum
Receptores muscarínicos: acoplados à proteína G
Receptor M1 e M3 (Gq): PLC, IP3 e DAG; Ca2+ e PKC
Receptor M2 (Gi):  AMPc M2: G
Canal K+
Canal Ca2+ VOC
IK-ACh
Receptores 
muscarínicos: 
acoplados à proteína G 
(GPCR)
Receptores colinérgicos
acetilcolina
Receptores metabotrópicos
AMPc
IP3/DAG
Adaptado Goodman e Gilman, 12ª ed.
Via IP3 e Ca
2+
Receptores metabotrópicos 
acoplados à Gq
Receptores metabotrópicos acoplados à Gi
AMPc
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
e dos fármacos parassimpaticomiméticos
Coração: Subtipo: M2 ( AMPc; ativa IK(ACh))
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
  Taxa despolarização diastólica espontânea (redução da frequência cardíaca)
 Velocidade condução (NAV, Purkinje)
 Força contração atrial (e ventricular)
Endotélio
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a6/Blausen_0051_Artery.png
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina (vascular)
efeito vasodilatador indireto - Enzima NOS (eNOS) - efeito parácrino
Furchgott e Zawadzki, 1980 (Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998)
Ex: ACh
SNA - ações cardiovasculares da acetilcolina
Ação muscarínica
SNA - ações cardiovasculares da acetilcolina
Ação muscarínica
• Olho (M3)
miose (contração músculo circular ou músculo constrictor da pupila)
acomodação para visão próxima
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
músculo radial
músculo circular
• Olho (M3)
Favorece drenagem do humor aquoso
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
• Olho (M3)
Favorece drenagem do humor aquoso
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
High pressure damages the sensitive 
optic nerve and results in vision loss.
• Pulmão (M3)
broncoconstricção
 da secreção muco
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
M
M
M
M
M
• Pulmão (M3)
broncoconstricção
 da secreção muco
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
M
M
M
M
M
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
Vago
SECREÇÕES 
Salivares (M3)
SECREÇÕES 
MOTILIDADE
CONTRAÇÃO BEXIGA (M2, M3)
RELAXAMENTO ESFÍNCTER
SECREÇÕES 
MOTILIDADE
SNA - ações muscarínicas da acetilcolina
SECREÇÕES 
MOTILIDADE
F
o
rç
a
 (
m
N
)
SECREÇÕES 
MOTILIDADE
Efeito concentração-dependente do carbacol
na força de contração do músculo intestinal
Fármacos “parassimpáticomiméticos”
• Diretos
Agonistas muscarínicos
• Indiretos
Inibidores da acetilcolinesterase ( ACh na fenda)
acetilcolina
metacolina
carbacol
(carbamoilcolina)
betanecol
pilocarpina
É
s
te
re
s
 d
a
 c
o
lin
a
 
RM RN AChE
+++ +++ +++
+++ + ++
++ +++ -
+++ - -
++ - -
Agonistas Muscarínicos
Ác. carbâmico
acetilcolina
metacolina
carbacol
(cabamoilcolina)
betanecol
pilocarpina
É
s
te
re
s
 d
a
 c
o
lin
a
 
RM RN AChE
+++ +++ +++
+++ + ++
++ +++ -
+++ - -
++ - -
Agonistas Muscarínicos
Agonistas Muscarínicos
Cevimelina
(não no Brasil)
M3
• Ésteres de colina: aminas quaternárias
Absorção via oral: pequena
Distribuição: restrita
Sofrem hidrólise no TGI, metabolismo por esterases
Excreção renal
Vias: oral, tópico, subcutânea
• Pilocarpina: amina terciária
Boa absorção em todas as vias
Excreção renal
Uso tópico
Obs: acetilcolinesterase vs pseudocolinesterase
Agonistas Muscarínicos
Usos clínicos:
• Hipotonia do trato gastrointestinal e retenção urinária
Betanecol
• Xerostomia (ex: Síndrome de Sjögren, pós-irradiação)
Pilocarpina
• Glaucoma
Pilocarpina, carbacol
Agonistas Muscarínicos
Efeitos adversos:
Ativação de úlcera péptica
Cólica abdominal
Hipotensão
Broncoespasmo
Sudorese
Agonistas Muscarínicos
Contra-indicações:
Obstrução do trato intestinal ou urinário
Úlcera péptica
Bradicardia
Hipotensão
hipertireoidismo
Arritmia cardíaca
Asma, DPOC
Agonistas Muscarínicos
Intoxicação: tratamento com antagonista muscarínico
Antagonistas Colinérgicos
- Antagonistas muscarínicos
- Bloqueadores neuromusculares
Atropa belladona Hyoscyamus niger
Atropina e escopolamina (Solanacea)
Antagonistas muscarínicos
(atropina; dl-hiosciamina)
Ác. trópico
Base orgânica
Atropa belladonna (beladona)
Datura stramonium
1867 – Bezold e Bloebaum
Antagonistas muscarínicos
(competitivos; reversíveis; maioria não-seletivos)
naturais semisintético
sintéticos
antag. M1, M4
atropina
d,l-hyoscyamine 
escopolamina
l-hyoscina 
homatropina
pirenzepina
ipratrópio tiotrópio tolterodina
Outros antagonistas muscarínicos
(competitivos; reversíveis; não-seletivos)
oxibutinina 
darifenacina (M3)
tropicamida
ciclopentolato
Ações farmacológicas 
Antagonistas muscarínicos
Via subcutânea. Br J Pharmacol 1958, 13: 184
E pressão arterial?
Principais fármacos e usos clínicos
Homatropina
Apresentação: colírio oftálmico
Menor duração de ação em relação à atropina
Usos clínicos: cicloplegia, midriático
Antagonistas muscarínicos
Tolterodina
Maior ação sobre trato urinário (músculo detrusor da bexiga)
Incontinência urinária: comum em idosos
Fármaco com melhor relação custo-benefício na cognição de idosos
Uso clínico: tratamento da incontinência urinária, 
enurese noturna em crianças
Antagonistas muscarínicos
Brometo de Ipratrópio (não seletivo; tiotrópio: M1 e M3)
Apresentação: aerossol e solução para inalação
90% deglutido
Início de ação: ~30 min; duração: 4 – 6 hs
Usos clínicos: asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
Antagonistas muscarínicos
Atropina e escopolamina (hioscina):
Farmacocinética: boa absorção todas as vias 
Atravessam BHE e placentária
Principais Usos clínicos:
Antiespasmódico (biliar, intestinal, renal) 
e em associação com analgésico (ex: paracetamol ou dipirona)
Anti-diarreico (ex: diverticulite, síndrome do cólon irritável)
Midriático, cicloplegia
Intoxicação com anti-AChE (carbamatos ou organofosforados)
Antiemético (escopolamina)
Antagonistas muscarínicos
ESTÁ CONTRA-INDICADO EM PACIENTES PORTADORES DE
GLAUCOMA DE ÂNGULO AGUDO OU HIPERTROFIA
PROSTÁTICA.
Contra-indicações dos antagonistas muscarínicos:Atenção com crianças (inibição da sudorese)
Glaucoma
Hiperplasia prostática benigna
Retenção urinária/constipação intestinal
Xerostomia
Gravidez, lactação
Atenção com idosos
(memória recente)
vs. medicamentos de venda livre
Efeitos adversos:
Boca seca, constipação intestinal, retenção urinária,
redução da sudorese (hipertermia; atenção com crianças);
agitação psicomotora; midríase
OBS: alguns fármacos de outras classes farmacológicas também possuem
afinidade por receptores muscarínicos causando estes efeitos adversos 
(ex: antidepressivos tricíclicos, antihistamínicos de 1ª geração)
Tratamento em caso de 
intoxicação com antagonistas 
muscarínicos 
(ex: atropina):
fisostigmina
Bloqueadores neuromusculares (BNM)
bloqueiam a neurotransmissão colinérgica
https://en.wikipedia.org/wiki/Curare#History
Claude Bernard 
(1856):demonstração do local 
de ação nas terminações 
nervosas do músculo ou 
próximo a elas
1906 – Langley (placa motora)
1935 – tubocurarina
1942 – uso em anestesiologia
Histórico BNM: curare
Acoplamento excitação-contração no músculo esquelético
Potencial de placa motora: despolarização; em seguida potencial de 
ação muscular e aumento Ca2+ -> contração musculatura esquelética
BNM - Bloqueio competitivo
estruturas grandes e rígidas
presença de N quaternário aumenta a potência
reduz amplitude do sinal
1935
Pancurônio; AE
BIQ
Receptores nicotínicos
X Bloqueio despolarizante
Succinilcolina (suxametônio)
agente classe Ação Início 
(min)
Duração 
(min)
eliminação
succinilcolina Éster 
de 
colina
Despolarizante
curta duração; 
libera 
histamina
1-1,5 5-8 Colinesterase 
plasmática
(OBS: cirrose hepática)
d-tubocurarina BIQ Não 
despolarizante
longo
4-6 80-120 Metabolismo 
hepático, 
eliminação renal
atracúrio BIQ Não 
despolarizante
Intermediário
2-4 30-60 Colinesterase 
plasmática
pancurônio AE Não 
despolarizante
longo
bloqueio M2
4-6 120-180 Renal
(outros da classe: 
metab. Hepático + elim. 
Renal)
Classificação e farmacocinética dos bloqueadores neuromusculares
“A colinesterase plasmática é enzima de grande importância em anestesiologia devido ao seu 
envolvimento com o metabolismo da succinilcolina e outros fármacos, como o mivacúrio”
Pimenta, KB. Rev. 2005. Bras. Anestesiol. 55: 5: 552 - 557. 
Usos clínicos:
Adjuvantes na anestesia cirúrgica para relaxamento da musc. esquelética
Intubação traqueal, broncoscopia
Procedimentos ortopédicos 
(ex: realinhamento de fratura)
Efeitos adversos:
Hipotensão
Hipersensibilidade e Broncoespasmo
Taquicardia (pancurônio)
Reversão do efeito (não despolarizantes):
Anticolinesterásicos 
Sugammadex (amônio esteroidal)
Bibliografia: vide instruções da disciplina