Apoptose: Morte Celular Programada

Prévia do material em texto

Apoptose
É uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio rigorosamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas capazes de degradar seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. Os fragmentos das células apoptóticas , então se separam mas a membrana plasmática permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e os seus fragmentos tornam-se alvo para ávidos fagócitos. Rapidamente a célula morte é removida antes que seu conteúdo extravase, por isso, não induz reação inflamatória no hospedeiro, sendo essa a principal diferença com a necrose.
Causas da apoptose: A apoptose foi inicialmente reconhecida em 1972 por sua morfologia distinta e nomeada pela designação grega para “decadência”. Ela ocorre normalmente em várias situações graves e serve para eliminar células indesejáveis ou potencialmente danosas e células que já não mais úteis. Também é um evento patológico quando as células são danificadas e não podem mais ser recuperadas, especialmente quando a lesão afeta seu DNA; nessas situações, a célula irremediavelmente danificada é eliminada. A apoptose é responsável por numerosos eventos fisiológicos, de adaptação a patológicos, listados a seguir.
Apoptose em situações fisiológicas
	 A morte por apoptose é um fenômeno normal que elimina células que já não são necessárias como, e.g., durante o desenvolvimento, e para manter um número estável de várias populações celulares nos tecidos.
Caracterizada por: Degradação enzimática de proteínas de DNA, iniciada pelas caspases, reconhecimento e remoção das células mortas pelos fagócitos.
Ela é importante nas seguintes fisiológicas:
A destruição programada de células durante a embriogênese, incluindo a implantação, organogênese, involução inerente ao desenvolvimento e metamorfose. A expressão “morte celular programada” foi cunhada originalmente para descrever a morte de determinados tipos celulares durante o desenvolvimento. 
A involução dependente de hormônios nos adultos, tal como o colapso endometrial durante o ciclo menstrual, a atresia folicular ovariana na menopausa, a regressão da mama lactante após o desmame e a atrofia prostática após a castração.
A perda celular em populações celulares em proliferação, tal como o epitélio da crista intestinal, para manter um número celular constante. 
Morte das células do hospedeiro que já cumpriram seu propósito, tais como os neutrófilos, na resposta inflamatória aguda, e os linfócitos ao final da resposta imunológica. Nessas situações, as células sofrem apoptose, pois são privadas dos sinais necessários para sobreviver, tais como os fatores de crescimento.
Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente danosos, antes ou depois de terem completado seu amadurecimento.
A morte celular induzida pelas células T citotóxicas, um mecanismo de defesa contra vírus e tumores que serve para eliminar células infectadas com vírus ou células neoplásicas. O mesmo mecanismo é responsável pela rejeição celular dos transplantes.
Apoptose em condições patológicas
Lesão do DNA: A radiação e drogas citotóxicas anti-cancerosas, se os mecanismos de reparo não puderem lidar com a lesão, a célula ativa a via de apoptose. Nessas situações, a eliminação da célula pode ser uma alternativa melhor do que arriscar o desenvolvimento de mutações e translocações no DNA danificado, que podem resultar em transformação maligna. Esse estímulos prejudiciais, assim como o calor e a hipóxia, podem induzir a apoptose se a lesão for moderada, mas doses maiores dos mesmos estímulos podem resultar em necrose. 
Acumulo de proteínas mal-dobradas: O estresse do retículo endoplasmático, que pode ser induzido pelo acúmulo de proteínas não dobradas, também estimula a morte celular por apoptose.
Lesão celular em certas infecções: como a hepatite viral, na qual a perda das células infectadas ocorre principalmente por apoptose.
Morfologia da Apoptose.
• Encolhimento celular: citoplasma denso, organelas agrupadas. 
• Condensação da cromatina: agregada na periferia sob a membrana nuclear em massas densas, núcleo pode romper em fragmentos.
• Corpos apoptóticos: bolhas que fragmentam formando corpos apoptóticos ligados a membrana com ou sem fragmentos nucleares.
• Fagocitose das células apoptóticas por macrófagos: degradados nos lisossomos com migração das células adjacentes para substituição.
Vias de apoptose
Via Intrínseca: Mitocondrial. É iniciada pela perda dos sinais de sobrevivência, lesão de DNA e acumulo de proteínas mal dobradas; associada com o extravasamento de proteína pró-apoptotica da membrana mitocondrial para o citoplasma, onde disparam a ativação das caspases, inibida por membros antiapopitoticos da família Bcl, os quais são induzidos por sinais de sobrevivência, incluindo fatores de crescimento.
Via Extrínseca: Via do receptor de morte.É responsável pela eliminação de linfócitos auto-reativos e lesão por linfócitos T citotóxicos; é iniciada pela participação dos receptores de morte pelos ligantes nas células adjacentes.
Remoção das células apoptóticas: Secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos. Isso facilita a remoção imediata da célula antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus conteúdos celulares.
Apoptose e a proteína P53
p53, através dos pontos de checagem de danos ao DNA, induz a parada do ciclo celular para reparo do DNA lesado. 
Isto se dá pela estabilização de p53 que tem seus níveis dramaticamente aumentados após danos ao DNA. 
Se os danos ao DNA são muito extensos e os mecanismos de reparo não podem revertê-los, p53 sinaliza para indução de apoptose.
Esta sinalização ocorre, na maior parte dos casos, devido à ativação transcricional pelo p53 de proteínas envolvidas em apoptose, como Bax, Fas, Killer/DR5 e APAF-1 (fator de ativação de protease apoptótica), entre outros.