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* * * A Modelagem Molecular como ferramenta no planejamento de fármacos Professor: Ciro Gonçalves e Sá Química Medicinal Avançada * * * Modelagem Molecular segundo a IUPAC “Modelagem molecular, segundo a IUPAC, é a investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso de química computacional e técnicas de visualização gráfica, visando fornecer uma representação tridimensional, sob um dado conjunto de circunstâncias”. ESTUDO ESTRUTURAL (PROPRIEDADES MOLECULARES) QUÍMICA COMPUTACIONAL VISUALIZAÇÃO GRÁFICA REPRESENTAÇÃO 3D Diversos programas de visualização: SPARTAN SYBYL HYPERCHEM CHEMSw CHIMERA PyMOL Viewer Lite (WebLab) Marvin * * Métodos em Modelagem Molecular * Método de Cálculo da Energia •Métodos de Campo de Força: mecânica molecular (MM2, MMFF94, AMBER, CHARMM, GROMOS). •Métodos Quânticos: Semi-empíricos, ab initio, HF, MP, DFT; •Métodos de Simulação: métodos de energia livre, métodos de perturbação termodinâmica, métodos de integração termodinâmica. MECÂNICA QUÂNTICA DINÂMICA MOLECULAR MECÂNICA MOLECULAR Nível de Complexidade A TEORIA POR TRÁS DOS MODELOS MOLECULARES H E = EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER (SOLUÇÃO APENAS PARA O ÁTOMO DE HIDROGÊNIO) Nem sempre uma molécula desenhada inicialmente estará em sua conformação de menor energia A pesquisa dos ângulos diédricos é necessária para hipótese de conformação bioativa * * * Modelagem Molecular em Química Medicinal Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura dos Ligantes (LBDD, do inglês Ligand Based Drug Design) 2. Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura do Receptor (SBDD, do inglês Structure Based Drug Design) A Modelagem Molecular faz uso de diferentes teorias aplicadas em programas de computador para criar modelos da estrutura molecular e prever suas propriedades. Em Química Medicinal, a modelagem molecular é usada para se fazer o Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computadores (CADD, do inglês Computer Assisted Drug Design). As estratégias empregadas para o CADD são divididas em 2 grandes grupos: * * Métodos Baseados no Mecanismo Modelagem por homologia Ligantes conhecidos (estrutura e dados de atividade) Sequência do receptor ou enzima conhecida Modelo do receptor ou enzima Correlação com dados de atividade Interações ligante-receptor ou ligante-enzima (e.g. docking) Estrutura 3D do receptor ou enzima conhecida Mecanismo de ação conhecido Dinâmica das interações, reações Novos ligantes Geração de descritores Métodos Dependentes do Biorreceptor Métodos Independentes do Biorreceptor QSAR (CoMFA, CoMSiA, etc) Métodos de CADD: Visão geral Estratégias de Planejamento Racional * * SBDD: DOCKING (ANCORAMENTO OU ATRACAMENTO MOLECULAR) INVESTIGAÇÃO DE INTERAÇÕES INTERMOLECULARES: ORIENTAÇÕES DE LIGAÇÃO GERALMENTE AUTOMÁTICO MAS PODE SER MANUAL A ENERGIA FAVORÁVEL SUGERE UM LIGANTE EM POTENCIAL (HIT) =ENERGIA!!!!! * * RECONHECIMENTO MOLECULAR FÁRMACO-BIORRECEPTOR Emil Fischer (1894): “CHAVE-FECHADURA” http://www.talkorigins.org/faqs/information/spetner.html, ACESSADO EM 03/08/2015, ÀS 20:30 Koshland (1958): glicose Complexo glicose-hexoquinase: A enzima realiza o encaixe induzido com a glicose para maximizar as interações Perturbação do sistema Complementaridade "induced-fit" * * GOVERNA A INTERAÇÃO ENTRE O LIGANTE E A BIOMACROMOLÉCULA Gligação= H - TS CORRELAÇÃO ENTRE A ENERGIA LIVRE DE LIGAÇÃO E INTERAÇÕES LIGANTE-BIORRECEPTOR H ( INTERAÇÕES POR LIGAÇÃO HIDROGÊNIO, HIDROFÓBICAS, CÁTION-pi, etc. ALÉM DAS ENERGIAS DE DESSOLVATAÇÃO0, S (ENERGIAS TRANSLACIONAL, ROTACIONAL, CONFORMACIONAL E VIBRACIONAL) EXEMPLOS DE FORÇAS ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO LIGANTE-RECEPTOR: TIPO DE LIGAÇÃO FORÇA DA LIGAÇÃO EXEMPLO (Kcal/mol) * * ASSOCIAÇÃO ENTRE PROPRIEDADES MOLECULARES E POTENCIAIS INTERAÇÕES COM O BIORRECEPTOR * * Interações iônicas Interações íon-dipolo Interações dipolo-dipolo Etc. Exemplo: Sulindaco e COX-1 (interação iônica; Interação por ligação hidrogênio e hidrofóbica) Arg120 Tyr355 Glu524 Phe381 Trp387 Tyr385 Val349 Leu384 Ser530 Ile523 Ser353 Leu359 Ala527 Leu531 Val116 INTERAÇÕES DO SULINDACO COM A COX-1: Gbind = Grot+ Ghb+ Gio+ Garo + Glipo CÁLCULO DO G PELO PROGRAMA FLEXE * * * Etapas fundamentais em um estudo de docking Procura de diferentes conformações e orientações Pontuação e classificação de cada conformação encontrada * * DOWNLOAD DA ESTRUTURA PROTÉICA CRIAÇÃO DO ENSEMBLE PROTEIN DATA BANK (PDB) SELEÇÃO DA ESTRUTURA DE REFERÊNCIA “ANCORAMENTO” DOS LIGANTES NO SÍTIO OBTENÇÃO DA ENERGIA LIVRE DE LIGAÇÃO TEÓRICA (Gligação) CONSTRUÇÃO DOS LIGANTES DETERMINAÇÃO DO SÍTIO DE LIGAÇÃO Assinalamento de cargas: GH, MMFF94, AM1 E PM3 Análise e ajuste de parâmetros geométricos com o programa Biopolymer Cargas Amber99/Adição de Hidrogênios Análise conformacional Otimização ESQUEMA GERAL DE DOCKING Programa: FLEXE * * -MUITOS LOCAIS DE INTERAÇÕES POTENCIAIS -ESPAÇO DE BUSCA EXTREMAMENTE AMPLO: -Ambas as moléculas são flexíveis-centenas a milhares de graus de liberdade (DOF) -Número enorme de possíveis “docking poses” GERAL: DOCKING RÍGIDO OU FLEXÍVEL OU MISTURADO... Docking Ligante-Proteína: desafios!!!! * * DOCKING: APLICAÇÕES DOCKING LIGANTE-PROTEÍNA -Compreensão das INTERAÇÕES INTERMOLECULARES (SAR) -IDENTIFICAÇÃO DE “HITS”: TRIAGEM VIRTUAL -PROPOSIÇÃO DE MOLÉCULAS -OTIMIZAÇÃO DA AFINIDADE DE UM PROTÓTIPO: proposta de modificações moleculares -PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS BASEADO NA ESTRUTURA DO BIORRECEPTOR -CORRELAÇÃO COM ki, IC50, EC50, etc. * * DOCKING PROTEÍNA-PROTEÍNA PROTEÍNA-NUCLEOTÍDEO, etc. COMPREENSÃO DOS MECANISMOS DE INTERAÇÃO INTER-RECEPTORES IMPORTANTE NA SINALIZAÇÃO INTER- E INTRACELULAR MECANISMOS DE TRANSPORTE DOCKING: APLICAÇÕES Planejamento de Fármacos? * * SCREENING VIRTUAL Biblioteca de ligantes Proteína alvo Docking HITS 1. Seleção da proteína alvo 2. Seleção da biblioteca de compostos Ex: ZINC library 3. Emprego de filtros para ADME Ex: Regra dos 5 de Lipinsk 4. Estudos de Docking 5. Seleção dos potenciais hits 6. Obtenção comercial ou síntese dos hits selecionados 7. Ensaios farmacológicos 8. Otimização do hit Ensaios biológicos DOCKING: APLICAÇÕES Planejamento de Fármacos? * * DOCKING: APLICAÇÕES Vangrevelinghe, E. et al. Journal fo Medicinal Chemistry, 46, 2656-2662, 2003. Screening virtual – Inibidores de Caseína Cinase II (CK2) Serina/Treonina cinase Novartis - Screening de 400000 compostos PDB 1JWH IC50 = 80nM * * Os inibidores da NA constituem a classe mais moderna de fármacos anti-influenza, que caracterizam-se por sua baixa toxicidade e elevada eficácia profilática e terapêutica no tratamento das infecções causadas pelos vírus Influenza A e Influenza B. PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS Planejamento de inibidores da neuraminidase viral Neuraminidase: Hidrólise do ácido N-acetilneuramínico Planejamento de inibidores de alta afinidade: mimetismo do produto de hidrólise Introdução de um grupo básico capaz de realizar ligações iônicas com a Glu119 : G Itzstein. Nature Rev. Drug Discov. 6, 967, 2007. DOCKING: APLICAÇÕES * * PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS -Neu5Ac Oseltamivir (Tamiflu®, Roche): R = Et GS4071: R = H Zanamivir (Relenza®, GSK) Planejamento de inibidores da neuraminidase viral Oseltamivir + sítio ativo da NA: cinza -Neu5Ac + sítio ativo da NA: verde Cristalografia de raio X Itzstein. Nature Rev. Drug Discov. 6, 967, 2007. DOCKING:APLICAÇÕES * * PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS Resistência do vírus Influenza H5N1 ao oseltamivir A estrutura cristalizada da N9-NA complexada com o inibidor DANA (2,3-didehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid) foi empregada na construção da estrutura 3D da H5N1-NA por modelo de homologia. N9-NA: verde H5N1-NA: vermelho Docking DANA + H5N1-NA Oseltamivir + H5N1-NA Wei et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 344, 1048, 2006. DOCKING: APLICAÇÕES * * SOFTWARES DE DOCKING DOCK FLExX FLEXE AUTODOCK MOLEGRO eHits GOLD GRAMM VirtualDocker MOE DOT ZDOCK GRAMM-X LILACS HADDOCK FTDock MultiDock HEX LIGANTE-PROTEÍNA PROTEÍNA-PROTEÍNA Laboratório Nacional de Computação Científica (LNCC) - Petrópolis-RJ Servidor gratuito de ancoragem ligando-receptor * * Quando não se tem a estrutura critalográfica da proteína? Solução: Modelo por Homologia Princípio do Método * * Avila, C. M. Dissertação de Mestrado (UFRJ), 2010. Tesch,R. Desenho de fármaco baseado na estrutura do receptor – Inibidores de IKK β LASSBio-1524 IC50 IKKβ = 20µM Modelo de homologia de IKKβ criado para o estudo de docking Modelo por Homologia * * DESCRITORES MOLECULARES CORRELAÇÃO COM A ATIVIDADE BIOLÓGICA PREVISÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA DE NOVAS MOLÉCULAS Parâmetros atômicos Ou moleculares ou uma propriedade (e.g. solubilidade): QSPR ou outra propriedade LBDD : MÉTODO INDIRETO ESTUDOS DE QSAR (CORRELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE) QUAIS PROPRIEDADES MOLECULARES ESTÃO CORRELACIONADAS À ATIVIDADE BIOLÓGICA? * * DESCRITORES MOLECULARES y =b0 + b1X1 + b2X2 + ... bnXn Coeficiente Descritor Propriedades obtidas experimentalmente ou calculadas para uma série de moléculas que apresentam atividade biológica/propriedades medidas em um mesmo sistema. Atividade biológica ou outra propriedade EQUAÇÃO OU MODELO DE QSAR (CORRELAÇÕES QUANTITATIVAS ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE) ESTUDOS DE QSAR Descritores moleculares mais utilizados em estudos QSAR: Descritores Gerais (1D) Pka Solubilidade LOGP Descritores (2D) Refratividade Molar (RM) de Hansch de Hammett Descritores Estruturais (2D) Contagem de Àtomos/Ligações Número de átomos ≠ de Hidrogênios Número de ligações rotacionáveis Número de cada grupo funcional Cadeias com 2C, 3C, 4C, 5C, etc. Anéis e seus tamanhos Descritores Estruturais (3D) Número de conformações acessíveis Área da superfície Energia Potencial Energia de Solvatação Área da Superfície de Acesso ao Solvente * * IMPORTANTE: HIPÓTESE FARMACOFÓRICA SÉRIE DE MOLÉCULAS ESCOLHIDA (ATIVIDADE BIOLÓGICA CONHECIDA E OBTIDA DA MESMA FONTE) EM ESTUDOS DE QSAR: PARTE-SE DA PREMISSA DE QUE AS MOLÉCULAS INTERAGEM COM O BIORRECEPTOR DE MODO SEMELHANTE (OU SEJA, POSSUEM O MESMO FARMACÓFORO). H. Kubinyi, Ed. 3D QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications, ESCOM, Science Publishers B.V., Leiden, 1993. * * QSAR “clássico” DESCRITORES (PARÂMETROS) FÍSICO-QUÍMICOS BASEADO NA ESTRUTURA 2-D ATIVIDADE BIOLÓGICA CORRELAÇÃO!!!!!! REGIÕES IMPORTANTES DAS MOLÉCULAS BIOATIVAS SÃO “MAPEADAS” NO ESPAÇO 3D REGIÕES HIDROFÓBICAS, HIDROFÍLICAS, ACEPTORAS/DOADORAS DE LIGAÇÃO HIDROGÊNIO, etc. SÃO DEMONSTRADAS EM SOBREPOSIÇÃO UM PADRÃO 3D GERAL DAS REGIÕES MOLECULARES DE UM FÁRMACO SIGNIFICATIVAS FUNCIONALMENTE SÃO DETERMINADAS QSAR 3D * * Previsão da atividade farmacológica/propriedade levando à síntese de novos análogos (sugestão de modificações moleculares) Previsão de propriedades farmacocinéticas APLICAÇÕES DOS ESTUDOS DE QSAR/QSPR * * ELABORAÇÃO DE MODELOS DE QSAR/QSPR CONJUNTO DE TREINAMENTO ESTATÍSTICA : Valores de q2 acima de 0,5 Boa preditividade para as moléculas do grupo teste (DP= desvio padrão; valores dos resíduos < o dobro) SAR: O modelo fornece informações que explicam a SAR (relação estrutura-atividade) do grupo de moléculas * * ANÁLISE COMPARATIVA DO CAMPO MOLECULAR: CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) Cramer, R.; Patterson, D.; Bunce, J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5959. Fato: Moléculas com estruturas diferentes são capazes de se ligar ao mesmo sítio no biorreceptor-alvo Campos Moleculares: Descrevem melhor o padrão de interação das moléculas com os seus biorreceptores do que os átomos, individualmente. CAMPOS ESTÉRICOS CAMPOS ELETROSTÁTICOS AZUL= aumento da carga + favorece a atividade VERMELHO= aumento da carga – favorece a atividade VERDE= aumento do volume estéerico favorece a atividade AMARELO= aumento do volume estérico diminui a favorece a atividade Mapas de Contorno Estérico/Eletrostático * * METODOLOGIA GERAL DO CoMFA SELEÇÃO DE UM BANCO DE DADOS ALINHAMENTO CÁLCULO DOS CAMPOS MOLECULARES DESCRITORES= ENERGIA DOS CAMPOS MOLECULARES PLS + Validação cruzada Modelo de CoMFA Filtros, redução de “RUÍDO” Hipótese farmacofórica” Homogeneidade Mesmo alvo/mecanismo de ação Grupo de Treinamento e de Teste * * Menegatti, R.; da Silva, G.M.S., Zapata-Sudo, G.; Raimundo, J.M.; Sudo, R.T.; Barreiro, E.J. & Fraga, C.A.M. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 632. CoMFA: APLICAÇÕES Alinhamento dos Ligantes Construção de um Modelo de CoMFA Para Ligantes de Receptor GABA/BZD Hipótese farmacofórica” 2. W= H 3. W= CH3 4. W= Cl 5. W=NO2 Zolpidem (1) Agonista do receptor GABA/BZD q2= 0,841; r2= 0,871 Previsão da Atividade dos Compostos Planejados Frente ao Receptor GABA/BZD (pIC50, µM) 2. 5,77 3. 6,08 4. 5,31 5. 7,88 Efeito hipnótico de 5 foi maior, como antecipado pelos estudos de CoMFA * * PROGRAMAS DE QSAR “FREE” LQTA-QSAR http://lqta.iqm.unicamp.br/portugues/siteLQTA/LQTA_page.html QSAR WORLD http://www.qsarworld.com/free-programs.php * * * Drug-Likeness Compostos que possuem grupos funcionais e/ou propriedades físico-químicas parecidas com a maioria dos fármacos conhecidos; Drug-Score Combinação dos valores de Drug-Likeness, cLogP, peso molecular e riscos toxicológicos em 1 único valor. Toxicity Risk Conjunto de informações toxicológicas precomputadas (lista de fragmentos que se encontram no “Registo de Efeitos Tóxicos de Substâncias Químicas - RTECS”); Predição de propriedades fármaco-similares “Drug-Likeness” Servidor Osiris® (Acetilion Pharmaceutical Ltd.) Introduzir... A modelagem molecular segundo a iupac... Blablabla... Que aparir de Gerando um modelo molecular tridimensional. Assim o um modelo pode ser dito como representação simplificada de algum fenômeno do mundo real. Os modelos têm por objetivo descrever aspectos específicos de certas propriedades do sistema. Cuja base teórica é um conjunto de leis capazes de fornecer resultados e conclusões a partir de um número de variáveis conhecidas. Estudo estrutural de diversas propriedades, •Afinidades electrônicas •Potenciais de ionização •Energias/estabilidades •Estados de transição •Energias de complexação •Acidez, Basicidade (pKa) •Forças de ligação •Efeitos de solvatação •Cargas atómicas •Energias Orbitais •Entalpias, energia livre, etc * MECANICA MOLECULAR MOLÉCULAS REPRESENTADAS DE ACORDO COM AS LEIS DA MECÂNICA CLÁSSICA, onde Molas: representam as ligações químicas e Esferas: representam os átomos. Neste metodo a ESTRUTURA E ENERGIA BASEADAS NO MOVIMENTO DOS NÚCLEOS não considerando assim OS ELÉTRONS EXPLICITAMENTE. OBTENÇÃO DA ENERGIA CONFORMACIONAL ATRAVÉS DO CONCEITO DE CAMPO DE FORÇA (contém parametros para tipos de atomos) Estes permitem realizar o CÁLCULO DE ENERGIA EGEOMETRIA, utlizando PARÂMETROS ATÔMICOS BASEADOS EM VALORES DE EQUILÍBRIO obitidos EXPERIMENTALMENTE. DESVIOS NA GEOMETRIA IDEAL = PENALIDADE ENERGÉTICA (AUMENTO DA ENERGIA CONFORMACIONAL) Principal aplicação da MM: Analise cnformaconal e minimização de energia. A análise conformacional de uma molécula é realizada pela rotação de uma ligação, com mudança paralela dos ângulos torsionais ou diédricosdas ligações, e cálculos correspondentes de energia estérica, decorrente da sobreposição espacial de átomos não-ligados e barreiras torsionais de rotação”. Vantagem: baixo custo computacional; varios grupos de atomos podem ser avaliados Limitações : RESTRITA PELOS PARÂMETROS DAS EQUAÇÕES DOS CAMPOS DE FORÇA NÃO PODE SER UTILIZADA PARA O CÁLCULO DE PROPRIEDADES ELETRÔNICAS DM : DM é uma extensão da Mecânica Molecular, onde o comportamento dinâmico de um sistema molecular é simulado através da integração numérica das equações de movimento. A metodologia da DM é fundamentada nos princípios da Mecânica Clássica e fornece informações sobre o comportamento dinâmico microscópico, dependente do tempo, dos átomos individuais que compõem o sistema Permiti obter a TRAJETÓRIA DOS ÁTOMOS AO LONGO DO TEMPO= COMPORTAMENTO MOLECULAR e CAPACIDADE DE ULTRAPASSAR BARREIRAS DE ENERGIA Aplicações : OBTENÇÃO DE UMA COLEÇÃO DE CONFORMAÇÕES ANÁLISE DE INTERAÇÕES LIGANTE-BIORECEPTOR e.g. Ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas, etc. ESTABILIDADE DE PROTEÍNAS ENOVELAMENTO DE MACROMOLÉCULAS RECONHECIMENTO MOLECULAR ---- limitação: NÃO PODE SER UTILIZADA PARA O CÁLCULO DE PROPRIEDADES ELETRÔNICAS * Modelagem Molecular e sua Aplicabilidade no Planejamento e Otimização de Novos Ligantes A modelagem molecular é uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em química medicinal que possibilita a construção, edição, visualização e análise de sistemas moleculares complexos [1]. O estudo de requisitos estruturais essenciais para o reconhecimento molecular pelo receptor seja ele conhecido ou não, é mais facilmente realizado através da utilização de modelos moleculares. Apesar de não substituir a intuição química, a modelagem molecular auxilia no planejamento de novos ligantes por possibilitar um conhecimento maior sobre o receptor em questão. Uma outra aplicabilidade da modelagem molecular é a otimização do composto-protótipo. Nesta etapa, o emprego das técnicas de química computacional aplicadas ao desenho de fármacos são particularmente úteis, e.g. QSAR, CoMFA, CoMSIA, ancoramento molecular, entre outras. Ademais, a construção de modelos topográficos 3D do sítio de reconhecimento molecular do biorreceptor, através de técnicas como modelagem comparativa ou por homologia, orienta, ao menos teoricamente, as modificações moleculares necessárias à otimização das propriedades farmacodinâmicas do protótipo [20]. A literatura descreve diversos exemplos de protótipos e de fármacos que foram descobertos ou otimizados com o auxílio de técnicas de modelagem molecular, como por exemplo, o inibidor de transcriptase reversa de HIV, rilpivirina [21], o inibidor de protease do HIV, indinavir [22] e o inibidor de aldose redutase, lidorestat [23] (Figura 2). * O planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD: computer-aided drug design) envolve todas as técnicas computacionais utilizadas para descobrir, planejar e aperfeiçoar compostos biologicamente ativos com a possibilidade de serem utilizados como fármacos (SANT’ANNA, 2002) Outra metodologia que pode ser utilizada com este objetivo, mas de forma indireta, são os estudos de abordagem farmacofórica. O termo grupo farmacofórico refere-se ao arranjo tridimensional de átomos ou grupos funcionais que é necessário para que um composto (ou conjunto de compostos) ligue-se a uma enzima ou a um receptor específico e promova determinado efeito biológico. Os modelos criados por esta abordagem podem ser utilizados para pesquisa em quimiotecas de compostos ou para o direcionamento de estudos de síntese * TENTATIVA DE ENCONTRAR O MELHOR AJUSTE ENTRE DUAS MOLÉCULAS . Ancoramento Molecular O ancoramento molecular (“docking”) tem por objetivo identificar as interações de ligantes no sítio ativo de proteínas e predizer a energia de formação do complexo ligante-receptor. Uma das motivações para o uso desta técnica como ferramenta no descobrimento de fármacos é a identificação de esqueletos moleculares que apresentam alta afinidade e seletividade por um receptor juntamente com razoáveis propriedades ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção). A estrutura cristalográfica do receptor é uma das informações mais importantes a respeito das bases do mecanismo de interação entre as partes que constituem o complexo tridimensional ligante-receptor. As interações resultam em uma cascata de eventos e.g. uma reação catalítica como a clivagem de um substrato, a estabilização de um estado de transição ou o bloqueio do sítio ativo de uma proteína através da ligação de um inibidor. O comportamento de pequenas moléculas no sítio receptor pode ser descrito por ancoramento molecular. Através desta técnica pode-se ter informação a respeito das interações responsáveis pela atividade de uma classe de compostos e, dessa forma, realizar modificações estruturais com o intuito de otimizá-los ou planejar novos compostos baseando-se nestas interações * Principio do docking interação F-R FORMA + PRESENÇA DE PARES DE GRUPOS FUNCIONAIS * Vantagens Tempo Custo Compreensão das razões moleculares da ação das moléculas Desvantagens Dinâmica do sistema rígida Supervalorização de falsos positivos * Um portal desenvolvido pelos pesquisadores do Laboratório Nacional de Computação Científica (LNCC) * Algumas técnicas também podem auxiliar na elucidação de informações estruturais sobre o sítio ativo (WATERBEEND, 1994), como a modelagem de proteínas por homologia. Essa técnica utiliza uma proteína homóloga com estrutura tridimensional conhecida como molde na construção de modelos de proteínas-alvo que têm apenas a estrutura primária (sequencia de aminoácidos) conhecida ( . Modelagem Comparativa O mecanismo evolucionário de duplicação gênica, associado às mutações, leva a divergências moleculares e, conseqüentemente, à formação de famílias de proteínas estruturalmente relacionadas. Proteínas derivadas de um ancestral comum são ditas homólogas [32]. A estratégia de modelagem comparativa de proteínas baseia-se no conhecimento de que a conformação estrutural de uma proteína é mais conservada que sua seqüência de aminoácidos durante o processo evolutivo, e que pequenas mudanças na seqüência, em geral, resultam em, apenas, sutis modificações na estrutura tridimensional. Geralmente, o processo de obtenção de um modelo protéico virtual através da execução da estratégia da modelagem comparativa envolve quatro etapas principais: busca de proteínas homólogas, alinhamento das seqüências, construção e otimização dos modelos, e a validação dos mesmos (Figura 3). Os modelos 3D gerados podem auxiliar no planejamento de novos compostos, assim como na otimização de protótipos por orientarem, teoricamente, as modificações moleculares importantes na interação ligante-receptor [32]. * Finalmente, diversas abordagens baseadas apenas na estrutura de ligantes podem ser utilizadas quando não se conhece o alvo terapêutico, tendo como base apenas as variações estruturais apresentadas pelo conjunto de treinamento em estudo e as atividades/potências biológicas determinadas experimentalmente. * BOM MODELO DE QSAR: - Descritores relevantes - Poucas variáveis para selecionar - Poucas variáveis no modelo Validação por LOO, LMO, e “scrambling” MODELO DE QSAR “RUIM”: - Parâmetros artificiais - Muitas variáveis para selecionar - Variáveis demais no modelo - Sem preditividade do conjunto teste (“Kubinyi paradox”) *
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