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SUMÁRIO: ANATPAT: Problema 1 Problema 2 Problema 3 Problema 4 Problema 5 ROBBINS: Problema 1 Problema 2 Problema 3 Problema 4 Problema 5 PATOLOGIA ETAPA 4 - MÓDULO 2 - SAÚDE DA MULHER Problema 1 - Anatpat Lâmina A313 Doença de Paget da mama A doença de Paget (pronúncia pêidjet, descrita originalmente por Sir James Paget, cirurgião inglês [1814-1899]) é uma variedade de carcinoma ductal in situ da mama que se caracteriza por infiltrar a epiderme da região do mamilo e aréola, causando intenso prurido e levando à ulceração da pele. As células neoplásicas (células de Paget) provêm de um carcinoma ductal profundo, e crescem ao longo dos ductos mamários em direção à superfície. Tanto nos ductos como na epiderme, as células de Paget não atravessam a membrana basal, ficando contidas no interior do ducto ou distribuídas entre os queratinócitos, especialmente entre os das camadas profundas da epiderme. A presença do tumor e a ulceração da epiderme causam intenso infiltrado inflamatório crônico inespecífico na derme. REGIÃO SUPERFICIAL DO MAMILO - EPIDERME FINA E EROSADA. A pele mostra extensas áreas de erosão da epiderme, devidas em parte à presença de células neoplásicas no epitélio (ver abaixo) e ao prurido. Na derme das áreas erosadas nota-se tecido de granulação com intenso infiltrado inflamatório crônico inespecífico. CÉLULAS DE PAGET. As células de Paget são adenocarcinomatosas. Situam-se predominantemente na parte profunda da epiderme, junto à camada basal. Destacam-se por seu núcleo volumoso com cromatina frouxa, nucléolo evidente, e apresentam mitoses , por vezes atípicas. O citoplasma é abundante e claro por conter muco. Crescem comprimindo e distorcendo os queratinócitos, o que eventualmente leva à ulceração da epiderme. Os queratinócitos possuem desmossomos (junções intercelulares) facilmente observáveis. Feixes de músculo liso são normais na derme profunda do mamilo. CARCINOMA DUCTAL IN SITU EM DUCTOS PROFUNDOS. Na parte mais profunda do corte (ou seja, a mais distante da epiderme) é possível encontrar vários ductos contendo células neoplásicas que provêm de um carcinoma no interior da mama. Em 50-60% dos casos de doença de Paget há massa palpável. O tumor original geralmente é um carcinoma ductal, in situ ou invasivo. Notar que as células neoplásicas preenchem os ductos mas não ultrapassam a membrana basal (contorno dos ductos mantém-se regular), daí a classificação da doença de Paget como um tipo de carcinoma ductal in situ. Pode haver necrose na região central do ducto (comedonecrose). Lâminas A46/56 Adenocarcinoma da mama CARCINOMA DUCTAL INVASIVO DA MAMA : PARTE CENTRAL DO TUMOR INFILTRAÇÃO NA PERIFERIA Lâm. A. 46/56. Adenocarcinoma da mama. O carcinoma da mama é o tumor maligno mais freqüente no sexo feminino (30% de todos os cânceres) e afeta uma em cada nove mulheres ao longo da vida. A grande maioria corresponde ao tipo carcinoma ductal invasivo, que é usado aqui como exemplo. O tumor é pouco diferenciado. As células formam cordões sólidos que infiltram difusamente o tecido mamário. É característico que haja extensa reação desmoplásica do tecido infiltrado, ou seja, proliferação fibroblástica e produção de colágeno, o que dá ao tumor consistência dura na macroscopia. Na periferia, o tumor é mal delimitado e sem cápsula, infiltrando o tecido adiposo e o tecido mamário pré-existente. Problema 2 - Anatpat Lâmina A33 e A43 Quadro comparativo entre mama normal e doença fibrocística Um corte de doença fibrocística é mais celular e apresenta maior número de estruturas glandulares e ductais que na mama normal, devido à hiperplasia do tecido mamário por ação estrogênica. Os lóbulos na doença fibrocística freqüentemente mostram adenose, que é o aumento numérico do número de ácinos em relação à mama normal. Há, portanto, aumento de volume dos lóbulos. Na doença fibrocística há hiperplasia tanto das células glandulares (internas) dos ácinos como das mioepiteliais, externas e de citoplasma claro. Cistos são um importante componente da doença fibrocística e originam-se de ácinos. Em muitos observa-se metaplasia apócrina. Lâmina A33 Mama normal Lâm. A. 33. Glândula mamária feminina adulta jovem normal, fora da gravidez. Neste corte de mama normal observa-se o sistema secretor, composto por lóbulos e ductos e situado no estroma interlobular. Na mulher jovem, o estroma interlobular é composto predominantemente por tecido fibroso denso, com alguns adipócitos, daí a consistência da mama ser firme. Após a menopausa predomina o tecido adiposo. LÓBULOS MAMÁRIOS OS LÓBULOS MAMÁRIOS são a unidade secretora da mama. São estruturas de contorno mais ou menos circular, circundados por estroma interlobular (tecido fibroso denso). Cada lóbulo é constituído por ácinos situados no estroma intralobular. Neste, o tecido conjuntivo é mais frouxo e contém uma população fisiológica de células inflamatórias crônicas, principalmente linfócitos. Este estroma responde às variações hormonais do ciclo menstrual normal, sendo mais edemaciado e com mais linfócitos na segunda metade do ciclo (influência combinada de estrógenos e progesterona). Fora da gravidez, como neste caso, os ácinos estão quiescentes. DUPLA POPULAÇÃO CELULAR DOS ÁCINOS MAMÁRIOS. Cada ácino é composto por dois tipos de células: uma camada interna de células epiteliais e uma camada externa de células mioepiteliais, que se destacam pelo citoplasma ser mais claro. A função das células mioepiteliais é contrair-se, promovendo a extrusão do leite secretado. Em lesões proliferativas da mama, a perda da dupla população é um importante elemento a favor de neoplasia. DUCTOS MAMÁRIOS OS DUCTOS MAMÁRIOS drenam os lóbulos. Têm contorno irregular ou estrelado e também são constituídos por dupla população, de células epiteliais de revestimento (internas) e mioepiteliais (externas). Estas não formam uma camada contínua e se destacam pelo citoplasma claro, freqüentemente vacuolado. Lâmina A43 Doença fibrocística da mama A displasia mamária ou doença fibrocística é a doença mais comum da mama. Inicia-se entre os 20 e 40 anos, com máxima sintomatologia antes da menopausa. As causas incluem excesso de estrógenos ou uma maior resposta do tecido mamário aos estrógenos circulantes. A doença fibrocística tem comportamento benigno. Contudo, quanto mais acentuados os fenômenos proliferativos do epitélio, maior o risco de transformação carcinomatosa. Histologicamente, a doença fibrocística caracteriza-se por hiperplasia tanto do estroma quanto do epitélio mamários, em proporções variáveis. Pode haverfibrose tanto do estroma interlobular como do intralobular. Ainda outro importante componente da doença fibrocística sãocistos pequenos ou volumosos, derivados de ácinos, e cujo epitélio de revestimento apresenta a chamada metaplasia apócrina. Detalhes a seguir. ADENOSE. Na adenose há aumento do volume dos lóbulos mamários por aumento numérico dos ácinos. Isto pode acompanhar-se ou não por fibrose intralobular (ou mazoplasia). Lembrar que o estroma intralobular normal é frouxo. Aqui, torna-se semelhante ao estroma interlobular, de tecido fibroso denso. OUTROS EXEMPLOS DE ADENOSE HIPERPLASIA DAS CÉLULAS MIOEPITELIAIS. Na adenose há preservação da dupla população celular dos ácinos e ductos, como já descrito na mama normal. As células mioepiteliais, que se situam na parte periférica do ácino, podem hiperplasiar-se e tornar-se mais proeminentes que no lóbulo mamário normal (página anterior). ADENOSE ESCLEROSANTE. Fala-se em adenose esclerosante quando os ácinos proliferados estão distorcidos e comprimidos pela fibrose do estroma. O contorno do lóbulo torna-se anguloso e irregular. MAZOPLASIA OU FIBROSE DO ESTROMA INTRALOBULAR. O termo mazoplasia significa hiperplasia só do estroma do lóbulo. É freqüentemente empregado como fibrose intralobular, mas às vezes é usado como sinônimo da doença fibrocística como um todo. METAPLASIA APÓCRINA DO EPITÉLIO DOS CISTOS. Os cistos são um importante componente da displasia mamária. Os maiores podem chamar a atenção pelo caráter nodular à palpação, que levanta suspeita de carcinoma. O mecanismo de sua formação não é bem compreendido. Originam-se de ácinos, mediante proliferação epitelial e compressão pelo tecido fibroso hiperplásico. Macroscopicamente são translúcidos e de cor azulada. É comum que o epitélio de revestimento destes cistos seja constituído por uma única camada de células colunares volumosas, com citoplasma fortemente eosinófilo e abundante. Diz-se que estas células apresentam metaplasia apócrina, por se assemelharem às de glandulas sudoríparas da axila. Metaplasia apócrina é uma alteração benigna, às vezes encontrada também na mama normal. A formação de projeções papilíferas, como observado aqui, não altera o bom prognóstico. Lâmina A150 Fibroadenoma da mama TECIDO MAMÁRIO NORMAL LÓBULO MAMÁRIO NORMAL FIBROADENOMA COMPARAÇÃO Lâm. A. 150. Fibroadenoma da mama (neoplasia benigna originada no estroma [tecido conjuntivo] mamário). O fibroadenoma é o tumor benigno mais comum da mama feminina e ocorre durante a idade fértil. É composto por estroma fibroso e glândulas. Alguns fibroadenomas correspondem a hiperplasias, mas muitos são neoplasias benignas verdadeiras, originadas no estroma intralobular da mama. Nestes casos, as células da parte conjuntiva do tumor são monoclonais, as da parte epitelial são policlonais. Isto indica que estas últimas não são propriamente neoplásicas, mas proliferam em resposta a estímulos químicos secretados pelas células do estroma. (Durante muito tempo se pensou que o fibroadenoma era um tumor misto com duas linhagens de células neoplásicas; hoje isto não é mais aceito). O tumor forma um nódulo bem delimitado do tecido mamário adjacente, notando-se uma delicada cápsula fibrosa. Na microscopia, o componente epitelial forma túbulos ramificados e dilatados, em meio ao estroma. Comparar com o tecido mamário vizinho, onde as glândulas se organizam em lóbulos, o que não ocorre no fibroadenoma. No fibroadenoma, o estroma é frouxo, composto por células estreladas separadas por material intersticial levemente basófilo. O aspecto lembra o do estroma intralobular do lóbulo mamário normal, onde o tumor se origina. No componente epitelial do fibroadenoma pode-se observar a dupla população celular (células epiteliais e mioepiteliais) como no tecido mamário normal. As células epiteliais secretam o leite (nos lóbulos) ou o conduzem (nos ductos). As células mioepiteliais são contráteis, ajudando a extrusão do produto. A dupla população é um importante elemento a favor da benignidade do tumor, pois mostra que as células se diferenciam em dois tipos topograficamente relacionados entre si. Num tumor maligno as células tendem a ser indiferenciadas, isto é anárquicas, sem relações topográficas ou funcionais definidas umas com as outras. Ver a este respeito a lâmina de carcinoma da mama, A. 46/56 . P53??? Não sei fazer até hoje essa p@ Problema 3 - Anatpat Lâmina A107 Leiomioma uterino MIOMÉTRIO NORMAL Leiomioma Lâm. A. 107. Leiomioma uterino. O leiomioma é um tumor benigno originado em musculatura lisa. O exemplo mais comum é o leiomioma uterino, que ocorre em até 1/4 das mulheres em idade reprodutiva, constituindo a neoplasia mais comum da espécie humana. São freqüentemente múltiplos, e podem causar dores pélvicas e sangramento abundante durante o período menstrual (designado pelos termos sinônimos de hipermenorréia, polimenorréia ou menorragia) ou fora dele (metrorragia). Há também leiomiomas no tubo digestivo e mais raramente em outros locais. A figura em cima, uma imagem escaneada da lâmina, mostra um nódulo neoplásico bem delimitado, mas não encapsulado, constituído por tecido muscular liso muito semelhante ao tecido de origem (o miométrio). Em seguida, fotos em aumentos crescentes do miométrio (em cima) e do leiomioma (embaixo). O leiomioma é constituído por fibras musculares lisas maduras, arranjadas em feixes em várias direções. A semelhança entre os tecidos não neoplásico e neoplásico é grande, a ponto de ser difícil distingüí-los, especialmente em aumento maior. No leiomioma, a celularidade (quantidade de núcleos por unidade de área) é um pouco maior e o arranjo em feixes mais nítido (os feixes se cruzam às vezes em ângulo reto) que no miométrio normal. A boa delimitação do tumor e a ausência de invasão dos tecidos vizinhos sugerem benignidade. Também não há atipias, mitoses ou necrose. Problema 4 - Anatpat Lâmina A348 Vilosite e infartos placentários VILOSITE. Vilosite é inflamação crônica das vilosidades coriais. É menos comum que a corioamnionite (ver página anterior) e, ao contrário desta, ocorre por via hematogênica a partir de uma infecção materna, como sífilis, toxoplasmose, doença de Chagas, citomegalovirose, rubéola, etc. O exame sorológico é fundamental no diagnóstico etiológico mas, em muitas vilosites, a causa permanece obscura mesmo assim. As vilosidades apresentam-se aumentadas de volume e com infiltrado crônico inespecífico (linfoplasmohistiocitário), podendo ter também neutrófilos. As conseqüências podem ser desde mínimas até retardo do desenvolvimento fetal, malformações ou óbito intraútero. INFARTOS PLACENTÁRIOS. Infartos ocorrem em 25% das placentas normais, ficando restritos a pequenaárea (< 5% da superfície). Quando superam 10% podem causar hipóxia, retardo do crescimento e morte do feto. São mais comuns em pacientes hipertensas e na toxemia gravídica. SINAIS DE RETENÇÃO. A placenta é um órgão fetal, porém nutre-se do sangue materno. Após a morte do feto intrautero, pára de circular sangue fetal pelas vilosidades, mas estas não degeneram, pois são mantidas pelo sangue materno que continua a circular pela câmara vilosa. A parada da circulação fetal leva a trombose de vasos placentários nos troncos vilosos. Nas vilosidades, os vasos são substituídos por tecido fibroso. Há calcificação do tecido mesenquimal da vilosidade, na forma de grânulos basófilos, e mais acentuada a nível da membrana basal, que serve de limite entre o trofoblasto e o mesênquima. A calcificação da membrana basal é visível como uma fina linha sinuosa e basófila. Como o feto morreu e não foi eliminado (aborto) fala-se em retenção fetal ou feto morto retido. As alterações na placenta são ditas sinais de retenção. Lâmina A347 A corioamnionite é a infecção mais comum da placenta e decorre da ruptura precoce da bolsa amniótica, que contém o feto. A ruptura leva à perda do líquido amniótico (relatada pela paciente) e permite a entrada de bactérias na cavidade amniótica, provenientes da vagina. Isto causa uma infecção aguda do âmnio (membrana fina revestida por epitélio cúbico) e do cório (tecido conjuntivo vascularizado), ambos de origem fetal, resultando em exsudato purulento que recobre a face fetal da placenta e o cordão umbilical. Nesta lâmina, o âmnio mostra espessa camada de exsudato fibrino-purulento e o epitélio amniótico normal praticamente desapareceu. A lâmina presta-se também para observar aspectos normais da placenta (detalhes nos quadros abaixo). PLACA CORIÔNICA DA PLACENTA COM CORIOAMNIONITE. A placa coriônica corresponde à superfície da placenta voltada para a cavidade uterina e, portanto, para o feto. Normalmente tem superfície lisa e brilhante, dada pelo âmnio. Neste caso houve infecção ascendente da cavidade amniótica, e o âmnio foi parcialmente destruído pelo exsudato purulento, que aparece como uma camada basófila na superfície. ÂMNIO, CÓRIO E CORIOAMNIONITE PLACA BASAL. O restante desta placenta tem aspecto normal e compatível com o segundo trimestre da gestação. A superfície materna da placenta é chamada de placa basal (enquanto que a superfície fetal chama-se placa coriônica). Os septos conjuntivos que vão da placa coriônica à placa basal são os septos placentários, onde estão os vasos fetais mais calibrosos. Dos septos vilosos ramificam-se as vilosidades coriais. O espaço entre os septos vilosos é chamado câmara vilosa, e é preenchido por sangue materno proveniente das artérias uterinas, que banha as vilosidades mais finas (até 3a. ordem de ramificação). Na placa basal, as vilosidades chegam até a decídua, que é o endométrio gravídico. Neste não se observam glândulas, e as células do estroma endometrial ficam volumosas, com núcleos grandes e hipercromáticos e citoplasma abundante, sendo o contorno arredondado. São chamadas células deciduais. VILOSIDADES CORIAIS. As vilosidades coriais são formadas por uma haste central conjuntiva, onde estão os vasos fetais, e que é recoberta por cito- e sincíciotrofoblasto. O sangue fetal que passa pelos vasos das vilosidades faz trocas com o sangue materno que circula no espaço interviloso e banha as vilosidades. À medida que a gravidez avança, o número de vasos nas vilosidades aumenta e diminui o tecido mesenquimal, facilitando as trocas. CÉLULAS DO TROFOBLASTO As células das vilosidades são de dois tipos, o citotrofoblasto e osinciciotrofoblasto. O sinciciotrofoblasto é mais abundante e forma a superfície externa das vilosidades, em contato direto com o sangue materno. São células multinucleadas e sua espesssura é variável, às vezes muito fina. Várias células do sinciciotrofoblasto são mais globosas e com muitos núcleos aglomerados. São chamados nós sinciciais e seu número aumenta com a progressão da gravidez. As células do citotrofoblasto são bem menos numerosas. Situam-se abaixo do sinciciotrofoblasto, são individualizáveis, globosas, com núcleo redondo e cromatina mais frouxa. Nelas podem-se observar figuras de mitose, que não ocorrem no sinciciotrofoblasto. PULMÃO FETAL - PNEUMONIA INTRAÚTERO A presença de bactérias na cavidade amniótica após a ruptura da bolsa leva à infecção do pulmão fetal, ou seja, a pneumonia intraútero. O pulmão do feto neste caso ainda é imaturo e lembra o aspecto de uma glândula. Os espaços interalveolares são espessos e as células de revestimento alveolar são cúbicas. Portanto, a estrutura ainda não é adequada para trocas respiratórias. A penetração de bactérias causa afluxo de neutrófilos nas luzes alveolares, como numa pneumonia alveolar comum. O resultado pode ser fatal para a criança pois, além de dificultar ainda mais a hematose após o nascimento, propicia a disseminação sistêmica da infecção e choque séptico. Problema 5 - Anatpat Lâmina A70 Mola hidatiforme Mola hidatiforme. Ocorre em uma a cada 1000 ou 2000 gravidezes e caracteriza-se por grande aumento de volume das vilosidades, que se tornam visíveis macroscopicamente e císticas. Microscopicamente, há degeneração hidrópica do tecido conjuntivo da vilosidade, com ausência dos vasos fetais. Tanto o cito- como o sinciciotrofoblasto mostram hiperplasia e atipias celulares em graus variáveis. Não há formação de embrião. Clinicamente, a manifestação mais freqüente é no 4o ou 5o mês com sangramento vaginal, aumento excessivo do volume uterino e ausência de batimentos fetais. O tratamento é por curetagem uterina. A complicação mais séria das molas é a transformação em coriocarcinoma (2% dos casos). O aspecto histológico não permite prever o prognóstico. Assim, as pacientes devem ser acompanhadas periodicamente com dosagem de gonadotrofina coriônica humana no plasma (b-HCG); aumento dos níveis sugere que um remanescente de mola tenha-se transformado em coriocarcinoma. A origem mais aceita para a mola aqui demonstrada, dita mola completa, é a androgênese: desenvolvimento a partir apenas de cromossomos paternos, tendo o óvulo fertilizado perdido seu núcleo. O cariótipo é diplóide [46 XX (90%) ou 46 XY]. Outro tipo mais raro de mola, não mostrado aqui, é a mola parcial, em que o cariótipo é triplóide (p. ex., 69 XXY) e atribuído a fertilização de um óvulo por dois espermatozóides. Na mola parcial as alterações são mais leves: só algumas vilosidades são edemaciadas, a proliferação trofoblástica é focal, pode haver formação de embrião (não viável) e a transformação em coriocarcinoma é rara. Lâmina A174 Coriocarcinoma (metástase pulmonar)● O coriocarcinoma é um tumor maligno originado no trofoblasto, com grande potencial invasivo e metastatizante. Contudo, quimioterapia pode levar a cura em 80% dos casos. ● Metade dos casos de coriocarcinoma origina-se de uma mola hidatiforme (1 em cada 40 molas transforma-se em coriocarcinoma). 1/4 ocorre após abortos e o outro quarto como complicação de gravidez normal (só 1 caso de coriocarcinoma a cada 150.000 gravidezes normais). ● Clinicamente há elevação dos níveis de gonadotrofina coriônica humana (b-HCG), como na mola hidatiforme. ● Geralmente, quando o tumor é descoberto já há metástases, principalmente para vagina, pulmão, cérebro e fígado. Como o trofoblasto normal tem capacidade de invadir o endométrio para nidação do embrião, o coriocarcinoma mostra intensa propensão a destruir tecidos, provocando extensa necrose e hemorragias. Nestas imagens, chama a atenção que quase todo o material é constituído por sangue, restando pouco tecido pulmonar. As áreas de tumor viável são pequenas e é necessário procurá-las; mostram-se formadas por cito- e sinciciotrofoblasto. Ao contrário da mola hidatiforme, não há formação de vilosidades coriais. O tumor não possui vasos próprios, e se nutre invadindo e destruindo os vasos do tecido onde se localiza. COMPONENTE DE CITOTROFOBLASTO:células neoplásicas individualizadas à maneira de epitélio, núcleo volumoso, cromatina frouxa, nucléolo evidente. COMPONENTE DE SINCICIOTROFOBLASTO: células gigantes multinucleadas. Problema 6 - Anatpat - NÃO TEM????????????????????????????????????????????? PROBLEMA 1 - Robbins Câncer de Mama Esporádico Os maiores fatores de risco para câncer de mama esporádico estão relacionados à exposição hormonal: sexo, idade da menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos. Em sua maioria, os cânceres esporádicos ocorre em mulheres pós-menopausadas e são RE-positivos. A exposição hormonal aumenta o número de células alvo em potencial, pela estimulação do crescimento mamário durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez. A exposição também guia ciclos de proliferação que colocam células em risco para dano do DNA. Uma vez que células pré-malignas ou malignas estejam presentes, os hormônios podem estimular seu crescimento, assim como o crescimento de células epiteliais e estromais normais que podem ajudar e favorecer o desenvolvimento do tumor. O estrogênio pode, também, desempenhar um papel mais direto na carcinogênese. Os metabólitos do estrogênio podem causar mutações ou gerar radicais livres causadores de dano no DNA em células e em sistemas de modelos animais. Também foi proposto que variantes dos genes envolvidos na síntese e metabolismo estrogênicos podem aumentar o risco de câncer de mama. Essas variantes podem ser análogas aos alelos citocromo P-450 que alteram o metabolismo do tamoxifeno em algumas mulheres. Discussão da Carcinogênese e Progressão Tumoral As diversas características histológicas dos carcinomas e supostas lesões precursoras são as manifestações exteriores das complexas mudanças genéticas e epigenéticas que guiam a carcinogênese. Um modelo de carcinogênese postula que uma célula normal deve adquirir várias novas capacidades para se tornar maligna (Cap. 7).28,29 Cada uma pode ser adquirida por uma mudança na atividade de um dentre muitos genes que regulam atividades celulares comuns. Populações de células que abrigam algumas, mas não todas, as mudanças genéticas e epigenéticas necessárias para a carcinogênese dão surgimento às lesões mamárias morfologicamente reconhecidas (discutido anteriormente) que estão associadas a um risco aumentado de progressão do câncer. Muito cedo essas alterações são mudanças proliferativas, as quais podem provir da perda dos sinais de inibição do crescimento, aumentos aberrantes nos sinais pró-crescimento, ou decréscimo da apoptose. Por exemplo, muitas lesões iniciais (como hiperplasia ductal atípica e hiperplasia lobular atípica) mostram aumento da expressão dos receptores hormonais e regulação anormal da proliferação.10,30 A perda da heterozigosidade hormonal (LOH) é raramente detectada em uma alteração proliferativa típica, mas torna-se mais frequente em hiperplasias atípicas e está quase universalmente presente no carcinoma in situ. Profunda instabilidade do DNA na forma de aneuploidia, que se manifesta morfologicamente por aumento nuclear, irregularidade e hipercromia, é observada somente em altos graus de CDIS e em alguns carcinomas invasivos. Em algum ponto durante a progressão do tumor, o clone maligno também se torna imortal e adquire a habilidade de guiar a neoangiogênese. As características morfológicas e biológicas dos carcinomas são usualmente estabilizadas no estágio in situ, já que a maioria dos casos de lesões in situ lembram de perto os carcinomas invasivos acompanhados. A célula de origem dos cânceres mamários é de interesse, já que tem importantes implicações para a etiologia e o tratamento. A “hipótese da célula-tronco cancerígena” propõe que as alterações malignas ocorrem em uma população troncular celular que tem propriedades particulares, distinguindo-as das células mais diferenciadas.31,32 Embora a maioria das células tumorais não consista em células tronculares progênicas, somente as células tronculares malignas irão contribuir para a progressão do tumor ou recorrência. O tratamento eficaz precisará atingir somente esta população, o que hoje em dia tem sido difícil de definir. O tipo celular mais comum de origem da maioria dos carcinomas é a célula luminal RE-expressiva, já que em sua maioria dos cânceres são RE-positivos e lesões precursoras, como as hiperplasias atípicas, são mais similares a este tipo de célula (Fig. 23-15). Carcinomas RE-negativos podem nascer de células mioepiteliais RE-negativas.33,34 Isso explicaria por que muitas proteínas achadas nas células mioepiteliais são as compartilhadas pelos cânceres “triplo-negativo” ou basal-símile. Uma possibilidade alternativa é uma origem de precursores RE-positivos que perdem a expressão RE.10,35 A lesão precursora de tumores RE-negativos é desconhecida (Fig. 23-15). O passo final da carcinogênese, a transição de carcinoma in situ para carcinoma invasivo, é o mais importante e infelizmente o último entendimento. Marcadores genéticos específicos para carcinomas invasivos têm sido difíceis de identificar. É importante lembrar que a estrutura e função da mama normal dependem de um complexo interligado entre células luminais, mioepiteliais e estromais. Os mesmos eventos moleculares que permitem a formação normal de novos pontos de ramificação ductais e lóbulos, durante a puberdade e gravidez – violação da membrana basal, proliferação aumentada, escape da inibição do crescimento, angiogênese e invasão do estroma – podem ser recapitulados durante a carcinogênese.2 A remodelação da mama, que envolve reações tissulares infl amatórias e do tipo “cura de ferimentos”, podem explicar o aumento transitório dos cânceres mamários durante e logo após a gravidez, já que estas alterações podem facilitar a transição de carcinoma in situ para carcinoma invasivo.5,36,37 O que se pode subentender dessa discussão é que existem muitos caminhos que podem levar ao desenvolvimento do câncer de mama. O câncer de mama não é uma única doença, mas muitas, cada uma com suas característicasclínicas próprias e adequada prevenção e estratégias de tratamento. Este reconhecimento tem levado à introdução de sistemas de classifi cação molecular, que serão discutidos a seguir. CLASSIFICAÇÃO DO CARCINOMA MAMÁRIO Mais de 95% das malignidades mamárias são adenocarcinomas, que são divididos em carcinomas in situ e carcinomas invasivos. O carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica que está limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal. O carcinoma invasivo (sinônimo de carcinoma “infiltrante”) penetrou da membrana basal para o estroma. Aqui as células têm potencial para invadir a vasculatura e, consequentemente, atingir linfonodos regionais e sítios distantes. Apesar da evidência de que todos os carcinomas mamários se originam de células da unidade terminal ductal lobular38, persiste o uso dos termos lobular e ductal para descrever ambos os carcinomas, in situ e invasivos. O carcinoma in situ foi originalmente classifi cado como ductal ou lobular, com base na semelhança dos espaços envolvidos com os ductos ou lóbulos normais. Entretanto, hoje se reconhece que padrões variados de crescimento in situ não estão relacionados ao sítio ou origem da célula, mas refletem melhor as diferenças na biologia celular tumoral, assim como se as células tumorais expressam ou não a proteína de adesão celular E-caderina. Por convenção atual, o termo “lobular” se refere aos carcinomas de um tipo específco, e “ductal” é mais genericamente usado para adenocarcinomas que não têm outra designação. Carcinoma in Situ - Carcinoma Ductal In Situ (Cdis; Carcinoma Intraductal) Com o advento do screening mamográfico, o diagnóstico do CDIS rapidamente aumentou de menos de 5% de todos os carcinomas para 15% a 30% dos carcinomas em populações bem investigadas (Fig. 23-13).39 Dentre os cânceres detectados mamograficamente, quase a metade são CDIS. Muitos são detectados como resultado das calcificações; menos comumente, a fibrose periductal que circunda o CDIS forma uma densidade mamográfica ou uma massa palpável vaga. Raramente, o CDIS (frequentemente do tipo micropapilífero) produz descarga papilar ou é detectado como um achado incidental em biópsias para outras lesões. O CDIS consiste em uma população clonal maligna de células limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana basal. As células mioepiteliais estão preservadas, apesar de poderem estar em menor número. O CDIS pode se espalhar pelos ductos e lóbulos e produzir lesões extensas envolvendo um setor inteiro da mama. Quando o CDIS envolve lóbulos, os ácinos estão usualmente distorcidos e abertos, e adquirem o aspecto de pequenos ductos. Morfologia. Histologicamente, o CDIS tem sido dividido em cinco subtipos arquiteturais: comedocarcinoma, sólido, cribriforme, papilífero e micropapilífero. Alguns casos de CDIS têm um padrão de crescimento único, mas a maioria mostra uma mistura de padrões. Comedocarcinoma é caracterizado pela presença de massas sólidas de células pleomórficas com núcleo hipercromático de “alto grau” e áreas de necrose central (Fig. 23-16C). As membranas das células necróticas comumente calcificam e são detectadas na mamografia como microcalcificações agrupadas ou lineares e ramificadas (Fig. 23-16A). Fibrose periductal concêntrica e inflamação crônica são comuns, e lesões extensas são algumas vezes palpáveis como uma área de vaga nodularidade (Fig. 23-16B). CDIS não comedo consiste em uma população monomórfica de células com graus nucleares variando de baixo a alto. Muitas variantes morfológicas podem ser vistas. No CDIS cribriforme, os espaços intraepiteliais são uniformemente distribuídos e regulares na forma (como um cortador de biscoito) (Fig. 23-17A). O CDIS sólido preenche completamente os espaços envolvidos (Fig. 23-17B). O CDIS papilífero cresce nos espaços ao longo dos eixos fibrovasculares que tipicamente carecem do revestimento celular mioepitelial normal (Fig. 23-18A). O CDIS micropapilífero é reconhecido pelas protrusões bulbares sem eixos fibrovasculares, frequentemente arranjadas em complexos padrões intraductais (Fig. 23-18B). As calcificações podem estar associadas a necrose central, porém mais comumente se formam em secreções intraluminais. Doença de Paget do mamilo é uma rara manifestação de câncer de mama (1% a 4% dos casos) e se apresenta como uma erupção eritematosa unilateral com uma crosta escamosa. Prurido é comum, e a lesão pode ser confundida com eczema. Células malignas (células de Paget) se estendem do CDIS dentro do sistema ductal, via seios galactíferos, para a pele do mamilo, sem atravessar a membrana basal (Fig. 23-19). As células tumorais rompem o epitélio de barreira normal, permitindo que o fluido extracelular se infiltre na superfície do mamilo. As células de Paget são prontamente detectadas pela biópsia do mamilo ou preparados citológicos do exsudato. Uma massa palpável está presente em 50% a 60% das mulheres com doença de Paget e quase todas essas mulheres têm um carcinoma invasivo subjacente. Em contraste, a maioria das mulheres sem massa palpável tem somente CDIS. O carcinoma é, com frequência, pobremente diferenciado, RE-negativo, e superexpressa HER2/neu. O prognóstico da doença de Paget depende das características do carcinoma subjacente e não é afetado pela presença ou ausência de CDIS envolvendo a pele quando ajustado com outros fatores prognósticos. CDIS com microinvasão é diagnosticado quando existe uma área de invasão pela membrana basal para o estroma, medindo não mais que 0,1 cm. A microinvasão é mais comumente vista em associação com comedocarcinoma. Se apenas um ou poucos focos de microinvasão estão presentes, o prognóstico é muito similar ao do CDIS. A história natural do CDIS tem sido difícil de determinar porque, até recentemente, todas as mulheres eram tratadas com mastectomia e a prática corrente de excisão cirúrgica, usualmente seguida de irradiação, é largamente curativa. Se não tratadas, as mulheres com um CDIS pequeno, de baixo grau, desenvolvem câncer invasivo na proporção de 1% ao ano.40 Em sua maioria, esses cânceres estão no mesmo quadrante e têm um grau similar e padrão de expressão de RE e HER2/neu, como no CDIS. Presume-se que as mulheres com alto grau ou extensos CDIS progridam para carcinoma invasivo em maiores taxas. Características biológicas específicas que predizem recorrência ou progressão para invasão estão sendo buscadas, assim como tratamento alvo para essas pacientes.35 A mastectomia para CDIS é curativa em cerca de 95% das pacientes. Raras recorrências e/ou mortes são usualmente devidas ao CDIS residual nos ductos, em tecido adiposo subcutâneo que não foi removido durante a cirurgia, ou foco oculto de invasão que não foi detectado durante o diagnóstico. A conservação da mama é apropriada para muitas mulheres com CDIS, mas resulta em um leve aumento do risco de recorrência. Os principais fatores de risco para recorrência são (1) grau, (2) tamanho e (3) margens. Entretanto, se amplas margens (i.e., no mínimo 1 cm) podem ser obtidas, a taxa de recorrência é muito baixa. A completa excisão do CDIS representa um desafi o, pois sua extensão só pode ser realmente prevista pela avaliação patológica. A radioterapia pós-operatória e o tamoxifeno também reduzem o risco de recorrência. O benefício do tamoxifeno pode estar restrito a mulheres com CDIS RE-positivo.41 Se o CDIS é tratado adequadamente, o risco de recorrência para subsequente carcinoma na mesma mama é apenas levemente maior que o risco na mama contralateral.42 Qualquer que seja o tratamento, as mortes por câncer de mama são muito incomuns, ocorrendo em menos de 2% das mulheres com CDIS. - Carcinoma Lobular in Situ (CLIS) O CLIS é sempre um achadoincidental de biópsia, já que não está associado a calcifi cações ou reações estromais que produzem densidades mamográficas. Como resultado, sua incidência (1% a 6% de todos os carcinomas) não tem sido afetada pela introdução do screening mamográfico. Quando ambas as mamas são biopsiadas, o CLIS é bilateral em 20% a 40% dos casos, em comparação com 10% a 20% dos casos de CDIS. O CLIS é mais comum em mulheres jovens, com 80% a 90% dos casos ocorrendo antes da menopausa. As células do CLIS e do carcinoma lobular invasivo são idênticas no aspecto e dividem anormalidades genéticas, como aquelas que levam à perda de expressão da E-caderina, uma proteína de adesão celular transmembrana que contribui para a coesão normal das células epiteliais mamárias. Morfologia. Hiperplasia lobular atípica, CLIS e carcinoma lobular invasivo, todos consistem em células discoesas com núcleo oval ou arredondado e nucléolo pequeno (Fig. 23-20A). As células são desprovidas da proteína de adesão celular E-caderina, resultando em células aparentemente arredondadas, sem aderência em células adjacentes (Fig. 23-20B). Células mucino-positivas em anel de sinete estão comumente presentes. O CLIS raramente distorce a arquitetura subjacente, e o ácino envolvido permanece reconhecido como lóbulo. O CLIS quase sempre expressa RE e RP* A superexpressão do HER2/neu não é observada. Mulheres com CLIS desenvolvem carcinoma invasivo com uma frequência similar à das mulheres com CDIS não tratado. Em pacientes sob observação por mais de 20 anos, um carcinoma invasivo desenvolve-se em 25% a 35%, ou cerca de 1% ao ano. Apesar de ambas as mamas estarem sob risco aumentado, o risco é levemente maior na mama ipsilateral.42-44 Carcinomas invasivos que se desenvolvem em mulheres após um diagnóstico de CLIS tendem três vezes mais a serem do tipo lobular, mas a maioria não mostra morfologia lobular específi ca. O tratamento de escolha inclui mastectomia profi lática bilateral, tamoxifeno e, mais tipicamente, follow-up clínico rigoroso e screening mamográfi co. Raros casos de carcinoma in situ desprovidos de E-caderina têm núcleo de alto grau e/ou necrose central. As células podem ser RE-negativas, e algumas superexpressam HER2/neu. A história natural deste tipo de CIS ainda não é bem conhecida e pode também ser diferente da história do CLIS típico.44 Carcinoma Invasivo (Infiltrante) Na ausência do screening mamográfico, o carcinoma invasivo quase sempre se apresenta como uma massa palpável. Tumores palpáveis estão associados a metástases linfonodais axilares em mais de 50% dos pacientes. Carcinomas grandes podem estar fixos na parede torácica ou causar reentrâncias na pele. Quando o tumor envolve a porção central da mama, pode ocorrer retração do mamilo. Os linfáticos podem estar tão envolvidos que bloqueiam a área local de drenagem da pele e causam linfedema e espessamento da pele. Nesses casos, aderências da pele à mama pelos ligamentos de Cooper mimetizam o aspecto de casca de laranja, uma aparência denominada peau d’orange. A B FIGURA 23–20 Carcinoma lobular in situ. A, Uma população monomórfica de células pequenas, arredondadas, com perda da coesão, preenche e expande o ácino de um lóbulo. A arquitetura lobular subjacente ainda pode ser reconhecida. As células se estendem para o lóbulo adjacente pela extensão pagetoide. B, Um estudo pela imunoperoxidase mostra células luminais normais E-caderina-positivas que foram solapadas por células CLIS E-caderina-negativas, que se propagam através da membrana basal. Em mulheres idosas que fazem mamografia, os carcinomas invasivos mais comumente se apresentam como massas radiodensas (Fig. 23-21A). Cânceres mamograficamente detectados têm, na média, metade do tamanho dos cânceres palpáveis. Menos de 20% terão metástases linfonodais. Os carcinomas invasivos que apresentam calcifi cações mamográficas sem associação com densidade são muito pequenos em tamanho e as metástases são incomuns. O termo carcinoma infl amatório é reservado a tumores que se apresentam com uma mama intumescida, eritematosa. Essa aparência macroscópica é causada por extensa invasão e obstrução dos linfáticos dérmicos pelas células tumorais. O carcinoma subjacente é, com frequência difusamente inf ltrativo e tipicamente não forma uma massa palpável discreta. Isso pode resultar em confusão com condições inflamatórias reais e retardar um diagnóstico. Muitas pacientes têm metástases no diagnóstico ou recorrência rápida, e o prognóstico na totalidade é pobre.45 Raramente, o câncer de mama se apresenta como uma metástase linfonodal axilar ou metástases a distância antes de ser detectado na mama. Em muitos casos, o carcinoma primário é pequeno ou obscurecido pelo tecido mamário denso. O número de carcinomas primários que permanecem ocultos nesses casos tem sido minimizado com o uso da imagenologia pela mamografia, ultrassom e RNM. Os tipos histológicos mais comuns de adenocarcinoma mamário estão listados na Tabela 23-3. É importante saber reconhecer esses tipos especiais devido às suas associações clínicas específicas. - Carcinoma Invasivo, Nenhum Tipo Específico (NTE; Carcinoma Ductal Invasivo) Os carcinomas invasivos sem nenhum tipo específi co incluem a maioria dos carcinomas (70% a 80%). Morfologia. Em um exame macroscópico, muitos tumores são de firmes a endurecidos e têm bordo irregular (Fig. 23-21B). Quando cortados ou raspados, eles tipicamente produzem um som irritante característico (similar ao de se cortar uma castanha), devido ao pequeno foco central em ponta de alfinete, ou raias de estroma elástico brancocalcário e pequenos focos de calcificação ocasionais. Menos frequentemente, os carcinomas tem um bordo bem circunscrito e uma consistência mais macia. Existe uma vasta gama de características histológicas. Carcinomas bem diferenciados mostram formação tubular proeminente, núcleos pequenos arredondados e raras figuras mitóticas (Fig. 23-22A). Carcinomas moderadamente diferenciados podem ter formações tubulares, mas agrupamentos sólidos ou células infiltrantes únicas também estão presentes. Estes tumores tem um alto grau de pleomorfismo nuclear e contém figuras mitóticas (Fig. 23-22B). Carcinomas pouco diferenciados frequentemente invadem como nichos desorganizados ou lâminas sólidas de células com núcleo aumentado e irregular. São comuns uma taxa proliferativa alta e áreas de necrose tumoral (Fig. 23-22C). Técnicas desenvolvidas recentemente que examinam o DNA, RNA e proteínas de carcinomas globais têm provido um sistema para novas classificações moleculares deste grupo de cânceres mamários (Fig. 23-23). O perfil de expressão genética, o qual pode medir as quantidades relativas de mRNA para essencialmente qualquer gene, tem identificado cinco maiores padrões de expressão genética no grupo NTE: luminal A, luminal B, normal, basal-símile e HER2 positivo.46 Essas classes moleculares se correlacionam com o prognóstico e resposta à terapia, e ainda têm assumido importância clínica. - “Luminal A” (40% a 55% dos cânceres NTE): Este é o maior grupo e consiste em cânceres que são RE-positivos e HER2/ neu negativos. A assinatura do gene é dominada por dúzias de genes sob o controle do RE (Fig. 23-23). Carcinomas RE-positivos também mostram transcrição aumentada dos genes, o que é entendido como característico de células luminais normais. A maioria é bem ou moderadamente diferenciada e muitos ocorrem em mulheres pós-menopausadas. Esses cânceres geralmente têm crescimento lento e respondem bem aos tratamentos hormonais. Inversamente, apenas um pequeno número irá responder à quimioterapia convencional. Testes comerciais, alguns já disponíveis para o uso com tecidos formalino-fixados, têm sido desenvolvidos para identifi car esta e outrasclasses moleculares.47 Adicionalmente, testes clínicos procuram identificar diferentes tipos ou combinações de agentes quimioterápicos que podem ser eficazes para cânceres RE-positivos. - “Luminal B” (15% a 20% dos cânceres NTE): Este grupo de cânceres também expressa RE, mas geralmente é de maior grau, tem maior taxa proliferativa e frequentemente superexpressa HER2/neu. Eles são algumas vezes referidos como cânceres triplo-positivos. Eles compõem o maior grupo de cânceres RE-positivos que têm mais probabilidade de ter metástases linfonodais e podem responder à quimioterapia. - “Mama normal-símile” (6% a 10% dos cânceres NTE): Este é um pequeno grupo de cânceres usualmente bem diferenciados RE-positivos, HER2/neu-negativos, caracterizados pela similaridade de seu padrão de expressão genética ao do tecido normal. Ainda não está claro se este é ou não um padrão específico de expressão tumoral. - “Basal-símile” (13% a 25% dos cânceres NTE): Estes cânceres são notabilizados pela ausência do RE, RP e HER2/neu e expressão de marcadores típicos das células mioepiteliais (p. ex., queratinas basais, P-caderina, p63 ou laminina), células progenitoras, ou supostas células-tronco (p. ex., citoqueratinas 5 e 6) (Fig. 23-23). “Basal” foi escolhido como um termo generalizado que cobre todos estes tipos celulares. Por estrita definição, este grupo é definido pelo seu padrão de expressão genética. Cânceres basal-símile são um subgrupo de carcinomas RE-RP-HER/neu “triplo-negativos”.48,49 Membros deste grupo incluem carcinomas medulares, carcinomas metaplásicos (p. ex., carcinomas de células fusiformes ou carcinomas produtos de matriz) e carcinomas com foco central fibrótico. Cânceres basal-símile são de particular interesse devido à sua genética distinta e aspectos epidemiológicos. Muitos carcinomas que se originam em mulheres com mutações BRCA1 são deste tipo. Existe, também, uma incidência aumentada em certos grupos étnicos e em mulheres jovens. Estes cânceres são geralmente de alto grau e têm alta taxa de proliferação. Eles estão associados a um curso agressivo, metástases frequentes para vísceras e cérebro, e um prognóstico pobre. Entretanto, aproximadamente 15% a 20% terão uma resposta patológica completa à quimioterapia; a cura pode ser possível neste subgrupo quimiossensível. “HER2 positivo” (7% a 12% dos cânceres NTE): Este grupo compreende carcinomas RE-negativos que superexpressam proteína HER2/neu. Em mais de 90% dos cânceres HER2/neu positivos, a superexpressão é devida à amplificação do segmento do DNA no 17q21 que inclui o gene HER2/neu e variáveis números de genes adjacentes. Este amplicon* domina a assinatura genética deste grupo (Fig. 23-23). Os experimentos HER2/neu, que incluem medidas do número de cópias do gene por hibridização fluorescente in situ, nível de mRNA por disposição do gene e proteína por imuno-histoquímica, são todos anormais na maioria destes cânceres. Em raros casos, pode ocorrer a superexpressão da proteína HER2/neu como resultado de outros mecanismos que não amplificação genética. 50 Esses cânceres são usualmente pouco diferenciados, têm alta taxa proliferativa e estão associados a alta frequência de metástases cerebrais. O Trastuzumab (Herceptin®) é um anticorpo monoclonal humanizado específi co para HER2/neu. A combinação entre trastuzumab e quimioterapia é altamente efetiva no tratamento de carcinomas que superexpressam HER2/neu. Por terem demonstrado o primeiro agente terapêutico gene-alvo para um tumor sólido, esses resultados têm criado grande entusiasmo na comunidade de clínicos e cientistas envolvidos no tratamento de pacientes com câncer. Infelizmente, o trastuzumab não atravessa a barreira sanguínea cerebral, deixando os pacientes suscetíveis a doença metastática neste local. Novos agentes, como o duplo inibidor de tirosina cinase inibidor lapatinib, que atinge tanto EGFR quanto HER2/neu, irão esperançosamente ultrapassar essas limitações.51 Outros genes no mesmo segmento do DNA amplificado podem influenciar a sensibilidade dos tumores HER2 a esses agentes. - Carcinoma Lobular Invasivo Os carcinomas lobulares invasivos usualmente se apresentam como uma massa palpável ou uma densidade mamográfica com bordos irregulares. Entretanto, em cerca de um quarto dos casos o tumor infiltra-se difusamente no tecido e causa pequena desmoplasia. Estes tumores são difíceis de serem detectados pela palpação e podem causar somente alterações mamográficas muito sutis. As metástases também podem ser difíceis se determinar clínica e radiologicamente por causa desse tipo de invasão. Os carcinomas lobulares têm sido descritos como carcinomas que apresentam uma maior incidência de bilateralidade. Entretanto, muitos estudos têm sido influenciados pela alta possibili- (*Nota da Tradução: Amplicon é um produto do PCR ou LCR; um pedaço do DNA que foi sintetizado usando-se técnicas de amplificação). dade de se realizar cirurgia contralateral em mulheres com carcinoma lobular. A fração atual de mulheres que desenvolvem carcinomas invasivos na mama contralateral é somente 5% a 10%, que é similar à incidência para carcinomas NTE. Morfologia. A peculiaridade histológica é a presença de células tumorais infiltrativas incoesas, frequentemente arranjadas em fileiras simples, ou em aglomerados discoesos, ou em lâminas (Fig. 23-23). Não há formação tubular. O aspecto citológico é idêntico ao das células da hiperplasia lobular atípica e CLIS. São comuns células em anel de sinete contendo uma gotícula de mucina intracitoplasmática. Desmoplasia pode ser mínima ou estar ausente. O carcinoma lobular invasivo é graduado usando-se os mesmos critérios aplicados aos outros carcinomas mamários.52 Os carcinomas lobulares invasivos bem diferenciados e moderadamente diferenciados são usualmente diploides RE-positivos e associados ao CLIS. É muito rara a superexpressão HER2/neu. Esses cânceres têm um perfil de expressão genética similar ao dos cânceres luminal A (Fig. 23-23).53 Em contraste, os carcinomas lobulares pouco diferenciados são geralmente aneuploides, muitas vezes desprovidos de receptores hormonais, e podem superexpressar HER2/neu. Se coincidentes pelo grau e estágio, têm o mesmo prognóstico dos carcinomas NTE. Os carcinomas lobulares têm um diferente padrão de metástases em relação aos outros cânceres mamários. As metástases tendem a ocorrer no peritônio e retroperitônio, nas leptomeninges (carcinoma meníngeo), no trato gastrointestinal e nos ovários e útero.53 Em alguns casos, o carcinoma lobular metastático pode ser confundido com o carcinoma de células em anel de sinete do trato gastrointestinal, que é muito semelhante. A semelhança morfológica desses dois tumores não é coincidência, mas sim reflete uma etiologia molecular comum por debaixo. Ambos, carcinoma lobular e carcinoma de células em anel de sinete do trato gastrointestinal, são caracterizados pela perda da E-caderina, uma molécula de adesão celular que funciona como um tumor supressor. No carcinoma lobular a perda bialélica da expressão do CDH1, o gene que decodifica cadeias de E-caderina, origina-se de uma combinação de deleções, mutações, e promotor silencioso via metilação. A perda da E-caderina também é vista em hiperplasia lobular atípica e CLIS, indicando que esta alteração é relativamente um evento precoce no desenvolvimento do carcinoma lobular. Os raros pacientes com mutações germinativas heterozigóticas no CDH1 têm altíssimo risco de desenvolver carcinoma lobular (em mulheres) e carcinoma gástrico de células em anel de sinete (homens e mulheres), enfatizando a estrita relação molecular entre esses dois tumores e a importância da perda da E-caderina na sua patogênese.54,55 PROBLEMA 2 - Robbins - A MAMAFEMININA A classe Mamanolia (mamíferos) é distinguida dos outros animais pelo alto desenvolvimento dos apêndices modificados da pele, conhecidos como glândulas mamárias ou mamas, que proporcionam uma completa fonte de alimentação e importante grau de proteção imunológica para a prole. Em humanos, as glândulas mamárias pareadas repousam no músculo peitoral na parede torácica superior. As mamas são compostas de epitélio e estroma especializados, que podem dar origem a lesões benignas e malignas (Fig. 23-1). Doenças da mama são mais bem entendidas no contexto da sua anatomia normal. A mama humana contém seis a dez sistemas de ductos principais. O epitélio escamoso queratinizado da pele de revestimento mergulha nos orifícios do mamilo e, então, abruptamente modifica-se para uma dupla camada de epitélio cuboidal, revestindo os ductos. Uma sucessiva ramificação dos ductos maiores, finalmente, leva à formação da unidade ductal lobular terminal. Em mulheres adultas, o ducto terminal se ramifi ca em um conglomerado de pequenos ácinos, em forma de cacho de uva, para formar o lóbulo (Figs. 23-1 e 23-2B). Cada sistema ductal tipicamente ocupa mais de um quadrante da mama e os sistemas extensivamente se sobrepõem um ao outro. Em algumas mulheres, os ductos se estendem para o tecido subcutâneo da parede torácica e para a axila. Dois tipos de células revestem os ductos e lóbulos. Células mioepiteliais contráteis contendo miofilamentos repousam num padrão em forma de rede na membrana basal. Essas células auxiliam na ejeção do leite durante a lactação e fornecem suporte estrutural aos lóbulos. Células epiteliais luminais revestem as células mioepiteliais. Somente as células lobulares luminais são capazes de produzir leite. Pressupõe-se que uma célula-tronco compromissada no ducto terminal dê origem às células luminais e mioepiteliais. Existem também dois tipos de estromas mamários. O estroma interlobular consiste de denso tecido conjuntivo fibroso, misturado com tecido adiposo. O estroma intralobular envolve o ácino dos lóbulos e consiste de células similares aos fi broblastos, com resposta hormonal mamária específica, misturadas com linfócitos dispersos. Existe um importante cruzamento de informações entre o epitélio mamário e o estroma, que promove a estruturação e funcionamento normal da mama.2 Na mama pré-puberal em homens e mulheres, o sistema do ducto principal termina nos ductos terminais com mínima formação lobular. As mudanças na mama são mais dinâmicas e profundas durante os anos reprodutivos (Fig. 23-2). Assim como o endométrio cresce e declina em cada ciclo menstrual, também o faz a mama.3 Na primeira metade do ciclo menstrual, os lóbulos são relativamente inativos. Depois da ovulação, sob a infl uência do estrogênio e aumento dos níveis da progesterona, a proliferação celular aumenta, assim como o número de ácinos por lóbulo. O estroma intralobular também fica marcadamente edemaciado. Durante a menstruação, a queda dos níveis de estrogênio e progesterona induz a regressão dos lóbulos e o desaparecimento do edema estromal. Somente com o início da gravidez é que a mama se torna completamente madura e funcional. Os lóbulos aumentam progressivamente em número e tamanho. Como consequência, ao final da gravidez a mama é composta quase que inteiramente por lóbulos separados por relativamente escasso estroma (Fig. 23-2C). Imediatamente após o nascimento do bebê, as células luminais dos lóbulos produzem colostro (rico em proteínas), que se transforma em leite (rico em gordura e calorias) durante os próximos dez dias, enquanto os níveis de progesterona caem. Não surpreendentemente, levando em conta essas profundas mudanças morfológicas, a mama terminal diferenciada tem um padrão específico de expressão genética.4 O leite materno não só fornece completa nutrição do nascimento até alguns anos de idade, como também fornece proteção contra infecções, alergias e algumas doenças autoimunes. Anticorpos maternos (principalmente IgA secretora), vitaminas, enzimas e numerosos outros mediadores (p. ex., citocinas, antioxidantes, fibronectina e lisozima) aumentam o desenvolvimento próprio das defesas imunológicas do lactente. Entretanto, certas drogas, compostos radioativos administrados durante procedimentos diagnósticos e vírus podem também ser passados para o lactente através do leite materno. No término da lactação, o epitélio mamário e o estroma entram em excessiva remodelação.5 As células epiteliais entram em apoptose, os lóbulos regridem e atrofiam e o volume total das mamas diminui. Entretanto, a regressão total não acontece e, como resultado, a gravidez causa aumento permanente no tamanho e número dos lóbulos. Após a terceira década, muito antes da menopausa, os lóbulos e seu estroma especializado começam a involuir. A atrofia lobular pode ser quase completa em mulheres idosas (Fig. 23-2D). O estroma interlobular também muda, até que o estroma fibroso radiodenso da mulher jovem (Fig. 23-2A) é progressivamente substituído pelo tecido adiposo radioluscente (Fig. 23-2E). Distúrbios do Desenvolvimento Remanescentes Mamários. Mamilos ou mamas supranumerários resultam da persistência do espessamento epidérmico ao longo da linha mamária, que se estende da axila ao períneo. Os distúrbios que afetam a mama normalmente situada raramente comprometem a mama heterotrópica, com focos hormôniodependentes, que mais comumente chama a atenção como resultado de uma intumescência pré menstrual dolorosa. Tecido Mamário Axilar Acessório. Em algumas mulheres, o sistema ductal normal se estende para o tecido subcutâneo da parede torácica ou para a fossa axilar (a “cauda axilar de Spence”). Este epitélio pode sofrer mudanças lactantes (resultando numa massa palpável) ou originar carcinomas fora da própria mama. Por isso, mastectomias profiláticas notadamente reduzem, mas não eliminam completamente o risco de câncer de mama. Mamilo Invertido Congênito. A falha do mamilo em se everter durante o desenvolvimento é comum e pode ser unilateral. Mamilos invertidos congênitos usualmente se corrigem espontaneamente durante a gravidez, ou, às vezes, podem se everter por simples tração. A retração adquirida do mamilo é mais preocupante, já que pode indicar a presença de câncer invasivo ou, doença infl amatória (p. ex., abscesso subareolar recorrente ou ectasia ductal). Lesões Epiteliais Benignas Uma grande variedade de alterações benignas nos ductos e lóbulos são observadas nas mamas. Algumas chamam a atenção clínica quando detectadas pela mamografia ou como achados incidentais em espécimes cirúrgicos. Essas lesões têm sido divididas em três grupos, de acordo com o risco subsequente de desenvolvimento de câncer mamário: (1) alterações mamárias não proliferativas, (2) doença mamária proliferativa e (3) hiperplasia atípica. ALTERAÇÕES MAMÁRIAS NÃO PROLIFERATIVAS (ALTERAÇÕES FIBROCÍSTICAS) Este grupo inclui um número de alterações morfológicas muito comuns que são frequentemente agrupadas sob o termo alterações fi brocísticas. Para o clínico, o termo pode signifi car mamas “nodulosas irregulares” à palpação; para o radiologista, uma mama densa com cistos; e para o patologista, achados histológicos benignos. Estas lesões são denominadas não proliferativas para distingui-las das alterações “proliferativas”, que estão associadas a aumento do risco de câncer mamário. Morfologia. Existem três principais alterações morfológicas: (1) alteração cística, muitas vezes com metaplasia apócrina; (2) fibrose e (3) adenose. Cistos. Pequenos cistos são formados pela dilatação e desenvolvimento dos lóbulos e, em uma ocasião, podem coalescer para formar cistos maiores. Cistos íntegros contêm fluido turvo, semitranslúcido, que produzem umacoloração marrom ou azul (cistos de cúpula azul) (Fig. 23-7B). Os cistos são recobertos por um epitélio atrófico plano ou por células apócrinas metaplásicas. Estas últimas células, que têm um abundante citoplasma granular, eosinofílico e núcleo arredondado, parecem muito com o epitélio apócrino normal das glândulas sudoríparas (Fig. 23-7C). Calcificações são comuns e podem ser detectadas pela mamografia (Fig. 23-7A). “Leite de cálcio” é um termo que os mamografistas usam para descrever as calcificações que revestem o fundo de um cisto arredondado. Os cistos são alarmantes quando são solitários e firmes à palpação. O diagnóstico é confirmado pelo desaparecimento do cisto após a aspiração de seu conteúdo com agulha fina. Fibrose. Os cistos frequentemente rompem, liberando material secretor para o estroma adjacente. A resultante inflamação crônica e fibrose contribuem para um endurecimento palpável da mama. Adenose. A adenose é definida como um aumento no número de ácinos por lóbulo. Uma adenose fisiológica normal ocorre durante a gestação. Em mulheres não grávidas, a adenose pode ocorrer como uma alteração focal. O ácino está frequentemente aumentado (adenose por ducto-aumentado), mas não está distorcido como visto na adenose esclerosante, descrita mais adiante. Calcificações estão ocasionalmente presentes ao longo dos lumens. Os ácinos são recobertos por células colunares, que podem parecer benignas ou apresentar características atípicas (“atipia epitelial plana”). Estas lesões podem ser o precursor reconhecido mais precoce de neoplasia epitelial.8-10 Adenomas da Lactação se apresentam como massas palpáveis em mulheres grávidas ou lactantes. Eles são formados por tecido mamário de aspecto normal com adenose fisiológica e alterações lactacionais. Estas lesões provavelmente não são neoplasmas verdadeiros, mas uma resposta focal exagerada às influências hormonais. - DOENÇAS MAMÁRIAS PROLIFERATIVAS SEM ATIPIA Estas alterações são comumente detectadas como densidades mamográficas, calcifi cações, ou como achados incidentais em espécimes de biópsias realizadas por outros motivos. Apesar de cada uma poder ser achada isoladamente, tipicamente mais de uma lesão está presente, frequentemente em associação com alterações mamárias não proliferativas. Estas lesões são caracterizadas por proliferação do epitélio ductal e/ou estroma, sem características citológicas ou arquiteturais sugestivas de carcinoma in situ. Morfologia Hiperplasia Epitelial. Os ductos e lóbulos mamários normais são revestidos por uma dupla camada de células mioepiteliais e células luminares (Fig. 23-8A). A hiperplasia epitelial é definida pela presença de mais de duas camadas celulares. As células adicionais consistem de ambos os tipos celulares luminais e mioepiteliais, que preenchem e distendem os ductos e lóbulos. Lumens irregulares podem frequentemente ser reconhecidos na periferia das massas celulares (Fig. 23-8B). A hiperplasia epitelial é usualmente um achado incidental. Adenose Esclerosante. O número de ácinos por ducto terminal está aumentado no mínimo duas vezes o número encontrado em lóbulos não envolvidos. O arranjo lobular normal está mantido. O ácino está comprimido e distorcido nas porções centrais da lesão, mas caracteristicamente dilatado na periferia. Células mioepiteliais são usualmente proeminentes. Nesta ocasião, a fibrose estromal pode comprimir completamente os lumens para criar o aspecto de cordões sólidos ou duplas fileiras de células repousando em um estroma denso, um padrão histológico que algumas vezes mimetiza intimamente o aspecto do carcinoma invasivo (Fig. 23-9). A adenose esclerosante pode chamar a atenção como uma massa palpável, uma densidade radiológica, ou calcificações. Lesão Esclerosante Complexa. Lesões esclerosantes complexas têm componentes de adenose esclerosante, papilomas e hiperplasia epitelial. Um membro deste grupo, a lesão esclerosante radial (“cicatriz radial”), é a única lesão benigna de ocorrência comum que forma massas irregulares e pode intimamente mimetizar carcinoma invasivo mamograficamente, macroscopicamente e histologicamente (Fig. 23-10). Existe um nicho central de glândulas emaranhadas em um estroma hialinizado com longas projeções radiais para o estroma. O termo cicatriz radial é errôneo, já que essas lesões não estão associadas a trauma anterior ou cirurgias. Papilomas. Os papilomas são compostos de múltiplos eixos ramificados fibrovasculares centrais, cada uma tendo um eixo de tecido conjuntivo revestido por células luminares e mioepiteliais (Fig. 23-11). O crescimento ocorre dentro de um ducto dilatado. Hiperplasia epitelial e metaplasia apócrina estão frequentemente presentes. Grandes papilomas ductais são usualmente solitários e situados nos seios lactíferos do mamilo. Pequenos papilomas ductais são comumente múltiplos e localizados profundamente ao longo do sistema ductal. Mais de 80% dos papilomas ductais grandes produzem descarga papilar. Papilomas grandes podem infartar, possivelmente pela torção do pedículo, resultando em uma descarga sanguinolenta. Descargas não sanguinolentas provavelmente resultam de intermitente bloqueio e liberação das secreções mamárias normais, ou irritação do ducto pelo papiloma. Os papilomas ductais grandes remanescentes e muitos dos papilomas ductais pequenos chamam a atenção clínica como massas palpáveis, ou como densidades ou calcificações vistas nas mamografia. - DOENÇAS MAMÁRIAS PROLIFERATIVAS COM ATIPIA As doenças proliferativas com atipia incluem hiperplasia ductal atípica e hiperplasia lobular atípica. A hiperplasia ductal atípica está presente em 5% a 17% do material de biópsias realizadas para calcifi cações e é menos frequentemente encontrada em material de biópsias para densidades mamográficas ou nódulos palpáveis. Ocasionalmente, a hiperplasia ductal atípica está associada a calcifi cações radiológicas; mais comumente, ela está adjacente a outra lesão calcificada. A hiperplasia lobular atípica é um achado incidental e é encontrada em menos de 5% dos materiais de biópsias realizadas por qualquer razão. Morfologia. A hiperplasia atípica é uma proliferação celular que se assemelha ao carcinoma in situ, mas tem poucas características suficientemente qualitativas ou quantitativas para o diagnóstico de carcinoma. Diferentemente de outras lesões benignas, as hiperplasias atípicas hospedam algumas das mesmas perdas e ganhos genéticos que estão presentes no carcinoma in situ. A hiperplasia ductal atípica é reconhecida pelos suas semelhanças histológicas com o carcinoma ductal in situ (CDIS). Ela consiste em uma proliferação relativamente monomórfica das células regularmente espaçadas, às vezes com espaços cribiformes. É distinguida do CDIS por ser limitada em extensão e preencher apenas parcialmente os ductos (Fig. 23-12A). A hiperplasia lobular atípica é definida como uma proliferação de células idênticas àquelas do carcinoma lobular in situ (CLIS, descrito adiante), mas as células não preenchem ou distendem mais de 50% dos ácinos em um lóbulo (Fig. 23-12B). A hiperplasia lobular atípica pode, também, envolver ductos contíguos através da extensão pagetoniana, na qual as células lobulares atípicas repousam entre a membrana ductal basal e as células ductais epiteliais normais sobrejacentes. - SIGNIFICADO CLÍNICO DAS ALTERAÇÕES EPITELIAIS BENIGNAS Múltiplos estudos epidemiológicos têm classificado alterações histológicas benignas na mama e determinado sua associação ao desenvolvimento tardio de câncer invasivo11-13 (Tabela 23-1). Alterações não proliferativas não aumentam o risco de câncer. A doença proliferativa está associada a leve aumento do risco, enquanto a doença proliferativacom atipia oferece um aumento moderado do risco. Ambas as mamas estão sob risco aumentado, se bem que um pouco mais dos carcinomas subsequentes ocorrerem na mesma mama.14 A diminuição do risco pode ser adquirida pela mastectomia profilática bilateral ou tratamento com antagonistas do estrogênio, como o tamoxifeno.15 Entretanto, mais de 80% das mulheres com hiperplasia atípica não desenvolverão câncer de mama e muitas escolhem vigilância clínica e radiológica cuidadosas ao invés de intervenção. Alguns fi broadenomas são hiperplasias policlonais do estroma lobular, devido a alguns tipos de estímulo. Por exemplo, quase a metade das mulheres que recebem ciclosporina A depois de um transplante renal desenvolvem fibroadenomas. Nessa situação, os tumores são frequentemente múltiplos e bilaterais. A regressão pode ocorrer depois da parada do tratamento com ciclosporina. Outros fibroadenomas são neoplasmas benignos associados a aberrações clonais citogenéticas, que estão confinadas ao componente estromal. Nenhuma alteração citogenética consistente foi encontrada. Os fibroadenomas são originalmente agrupados com outras “alterações proliferativas sem atipia” por conferirem um aumento mediano do risco de câncer subsequente. Entretanto, em um estudo, o risco aumentado estava limitado aos fibroadenomas associados a cistos maiores que 0,3 cm, adenose esclerosante, calcifi cações epiteliais, ou alteração apócrina papilífera (“fibroadenomas complexos”) (Tabela 23-1).65 Tumor Filóide Os tumores filóides, assim como os fibroadenomas, originam-se do estroma intralobular. Embora possam ocorrer em qualquer idade, muitos se apresentam na sexta década, 10 a 20 anos depois da idade pico para fibroadenomas.66 A maioria é detectada como massas palpáveis, mas alguns poucos são encontrados pela mamografia a. O termo cistosarcoma phyllodes é algumas vezes usado para essas lesões. Entretanto, o termo tumor filoide é preferido, desde que a maioria desses tumores se comporta em um estilo relativamente benigno, e muitos não são císticos. Morfologia. Os tumores variam de tamanho de poucos centímetros a lesões maciças envolvendo toda a mama. As maiores lesões geralmente têm protrusões bulbosas (phyllodes em grego é “como uma folha”), devido à presença de nódulos de estroma proliferativo cobertos por epitélio (Fig. 23-27). Em alguns tumores, essas protrusões se estendem para um espaço cístico. Esse padrão de crescimento pode, ocasionalmente, ser visto em grandes fibroadenomas e não é uma indicação de malignidade. Os tumores filóides são distinguidos dos fibroadenomas mais comuns na base da celularidade, taxa mitótica, pleomorfismo nuclear, crescimento excessivo do estroma e bordos infiltrativos. Lesões de baixo grau parecem fibroadenomas, mas são mais celulares e contêm figuras mitóticas. Lesões de alto grau podem ser difíceis de serem distinguidas de outros sarcomas de tecidos moles e podem ter foco na diferenciação mesenquimal (p. ex., rabdomiossarcoma ou lipossarcoma). A frequência das alterações cromossomiais aumenta com a graduação e a maioria das lesões de alto grau é descrita como portadora de amplificação do EGFR.67 Tumores filoides recorrentes são frequentemente de um grau mais alto que a lesão atual. Os tumores filóides devem ser excisados com amplas margens, ou por mastectomia, para evitar recorrência local. A dissecção dos linfonodos axilares não está indicada porque a incidência de metástases linfonodais (assim como para outras malignidades estromais) é excessivamente pequena. A maioria é de tumores de baixo grau que podem ter recorrência local, mas raramente metastizam. Raras lesões de alto grau se comportam agressivamente, com frequentes recorrências locais e metástases hematogênicas distantes em cerca de um terço dos casos. Somente o componente estromal metastiza. Lesões Estromais Benignas Tumores do estroma interlobular mamário são compostos de células estromais sem acompanhamento do componente epitelial. Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa e tumores fibrosos se apresentam como massas palpáveis circunscritas ou densidades mamográficas, em mulheres pré-menopausadas ou mulheres idosas em terapia de reposição hormonal, e são proliferações benignas dos fibroblastos e miofibroblastos interlobulares. O miofibroblastoma consiste em miofibroblastos e é incomum, já que é o único tumor mamário que é mais comum em homens. Os lipomas e hamartomas são frequentemente palpáveis, mas também podem ser detectados mamograficamente como lesões que contêm gordura. A única importância dessas lesões está em serem distinguidas das malignidades. A fibromatose é uma proliferação clonal de fibroblastos e miofibroblastos. Apresenta-se como uma massa irregular, infiltrativa, e pode envolver tanto pele quanto músculo. Apesar de localmente agressiva, esta lesão não da metástase. Muitos casos são esporádicos, mas alguns ocorrem como parte de polipose adenomatosa familiar, síndrome desmoide hereditária e síndrome de Gardner. Você deve lembrar que a polipose adenomatosa familiar é causada por mutações no gene polipose adenomatosa coli (PAC), que negativamente regula a translocação nuclear da β- catenina. A presença anormal da β-catenina no núcleo é um aspecto diagnóstico útil.68 Tumores Estromais Malignos Os tumores estromais malignos incluem angiossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, leiomiossarcoma, condrossarcoma e osteossarcoma. Os sarcomas usualmente se apresentam como massas volumosas palpáveis. Linfonodos metastáticos são raros; a propagação hematogênica para o pulmão é comumente vista. Os angiosarcomas da mama podem ser esporádicos ou se originar como uma complicação da radioterapia.69 Muitos angiosarcomas esporádicos ocorrem em mulheres jovens (média de 35 anos), são de alto grau e têm prognóstico pobre. Existem aproximadamente 0,3% de risco de sarcoma após radioterapia para câncer de mama, com muitos casos aparecendo 5 a 10 anos após o tratamento. Dois terços são angiosarcomas, muitos deles originados na pele sobreposta. Os angiosarcomas também podem se originar na pele de um braço que sofreu linfedematose crônica por prévia mastectomia e dissecção linfonodal (síndrome de Stewart-Treves). Felizmente, essa complicação tem se tornado menos comum com melhores técnicas cirúrgicas. OUTROS TUMORES MALIGNOS DA MAMA Os tumores malignos podem se originar da pele da mama, glândulas sudoríparas, glândulas sebáceas e pelos; esses tumores são idênticos aos homólogos achados em peles de qualquer lugar. Os linfomas podem se originar primariamente na mama, ou a mama pode ser secundariamente envolvida por linfomas sistêmicos. Muitos são do tipo difuso de grandes células B. Mulheres jovens com linfoma de Burkitt podem se apresentar com envolvimento mamário bilateral maciço e frequentemente estão grávidas ou amamentando. Metástases para a mama são raras e mais comumente se originam de um carcinoma da mama contralateral. As metástases não mamárias mais frequentes são melanomas e cânceres de pulmão. PROBLEMA 3 - Robbins PS: tudo o que tá em pintado de cinza a prof nem citou em aula - VULVA As doenças da vulva em conjunto constituem apenas uma pequena fração da prática ginecológica. Muitas doenças dermatológicas inflamatórias que afetam a pele em outros lugares do corpo também podem ocorrer na vulva, como psoríase, eczema e dermatite alérgica. A vulva é mais propensa a infecções cutâneas, porque é exposta constantemente a secreções e umidade. Uma vulvite inespecífica tem probabilidade de ocorrer particularmente no contexto de imunossupressão. A maioria dos cistos cutâneos (cistos de inclusão epidérmica) e tumores cutâneos também podem ocorrer na vulva. Discutiremos os distúrbios específicos da vulva, incluindo cisto de Bartholin, distúrbios
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