Fisiologia da Motilidade Gástrica

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SISTEMA DIGESTÓRIO 
Fisiologia do Estômago
 
 Motilidade gástrica. 
  
   1- As regiões do estômago 
 2. Revisão da invervação, plexo intrínseco, marcapasso e arranjo das fibras musculares em camadas: 
    A parede do estômago é delgada na região do fundo e do corpo e se espessa em direção à junção gastroduodenal. Como em outros territórios do trato gastrintestinal, as fibras musculares lisas estão arranjadas em camada circular e longitudinal. Na região do corpo, nas paredes anterior e posterior as fibras também se dispõem em camada oblíqüa. O piloro não é um esfíncter anatomicamente definido, porém o comportamento contrátil das camadas musculares na região se distingue das camadas adjacentes. Há, pois, uma região diferenciada que, fisiologicamente, é um esfíncter. Entre o estômago e o bulbo duodenal há um anel conjuntivo, interrrompendo a continuidade de fibras musculares. Apenas algumas fibras da camada longitudinal passam pela junção, de um para outro órgão. 
    A inervação extrínseca parassimpática tem as fibras pré-ganglionares no vago. As fibras pós-ganglionares do simpático integram o plexo celíaco. A ação do parassimpático, via plexo intrínseco, é excitatória da motilidade e da secreção. A do simpático é inibitória. Na junção gastro-duodenal a invervação adrenérgica, por receptores alfa , é constritora. O parassimpático tem efeito duplo: terminações colinérgicas estimulam a contração enquanto que outras, provavelmente com VIP como mediador, são inibitórias da contração. Neurônios sensoriais para o estiramento,  quimioreceptores ( principalmente para pH) e para dor geram e conduzem a informação aferente para os reflexos locais e para os reflexos envolvendo o sistema nervoso central. 
    Na altura do corpo do estômago localiza-se o marca-passo, que gera as ondas lentas, ou ritmo elétrico basal, a uma freqüência de 3/min. A velocidade de propagação da onda aumenta na direção da junção gastroduodenal. 
    3- Relaxamento gástrico receptivo. 
À onda peristáltica que percorre o esôfago na deglutição segue-se o relaxamento das camadas musculares do fundo e do corpo do estômago. Receptores de estiramento produzem as informações aferentes. Fibras parassimpáticas, com o VIP como mediador, inibem a contração. Com o relaxamento o estômago acomoda o bolo alimentar sem variações significativas da pressão. 
    4- Motilidade gástrica na fase digestiva. 
As regiões do fundo e do corpo têm atividade contrátil apenas suficiente para o ajuste do volume do estômago ao volume variável do bolo alimentar. Com a onda lenta de despolarização, iniciada na região do marca-passo, há uma onda de contração, que se propaga em direção à junção gastroduodenal, com velocidade e amplitude crescentes. Com o aumento da velocidade de propagação a onda atinge o esfíncter pilórico com o antro em plena contração. Dependendo da constrição pilórica, um pouco de quimo pode ser injetado no duodeno, antes do completo fechamento do esfíncter. A contração do antro, com o piloro fechado, provoca retropropulsão do quimo. O padrão de contração, que se denomina sístole do antro, fragmenta as partículas de alimento e mistura o bolo alimentar com as secreções gástricas. 
    A transferência de quimo para o duodeno é ajustada para permitir o processamento digestivo no intestino delgado. O controle do esvaziamento gástrico é duplo, neural e hormonal, e se dá pela regulação da motilidade gástrica e da constrição do esfíncter pilórico. Dois hormônio das mesma família, a colecistocinina (CCK) e a gastrina aumentam a motilidade gástrica, mas inibem o esvaziamento, por ação constritora sobre o esfíncter pilórico. A gastrina, em humanos, é produzida pelo antro gástrico e pela porção proximal do duodeno. A colecistocinina é produzida pelo duodeno. A secretina e o GIP (peptídio inibitório gástrico), hormônios de uma mesma família de peptídios, inibem a motilidade e aumetam o tônus do piloro. Portanto, inibem o esvaziamento gástrico. O principal estímulo para a liberação destes hormônios é o pH do quimo em contato com a mucosa duodenal. Depreende-se, das considerações acima, que a velocidade de esvaziamento gástrico dependerá da natureza do material ingerido. Gorduras, por exemplo, estendem o período de digestão. 
 5- Motilidade gástrica na fase interprandial. 
Ao cabo do processo digestivo, a cada 90 minutos, mais ou menos, uma onda peristáltica poderosa varre o estômago. São os complexo mioelétricos migratórios que varrem para o intestino restos de alimento. Os surtos de atividade correspondem a níveis plasmáticos elevados da motilina, o que suporta a hipótese de ser este hormônio o determinante da atividade motora. 
6. Fisiopatologia 
    6.1- Refluxo: úlceração da mucosa gástrica por sais biliares. Esvaziamento rápido: úlcera duodenal provocada pelo pH baixo do quimo. 
    6.2- Retardo no esvaziamento gástrico: tumores pilóricos ou cicatrizes duodenais. O esvaziamento gástrico é ainda retardado nas atonias provocadas por vagotomia. 
    6.3- Esvaziamento gástrico acelerado: Cirurgias para úlcera pépticas. Os casos piores são os de gastrectomia, com anastomose gastro-jejunal. "Dumping inicial": vasodilatação, talvez por bradicina, liberada pela distensão rápida do intestino delgado. "Dumping" tardio por hipoglicemia, decorrente da incapacidade hepática de restabelecer os níveis convenientes de glicogenólise e gliconeogênese. 
    6.4- Vômito. Área na medula oblonga. Estímulos: distensão do estômago e do duodeno, estimulação mecânica da garganta, dor, etc. Eméticos: estimulam receptores no duodeno ou no SNC. A seqüência de eventos é a seguinte: peristalse reversa iniciando-se mais ou menos no meio do intestino delgado, relaxamento do esfíncter pilórico e do estômago (reflexos inibitórios vagais), inspiração forçada contra a glote cerrada (aumento da pressão abdominal e redução da toráxica), contração da musculatura abdominal, forçando o conteúdo gástrico para o esôfago, relaxamento do esfíncter esofágio inferior e contração pilórica. Na ânsia o esfíncter esofágico superior permanece fechado. Se o vômito não ocorre, a peristalse esofágica, com o relaxamento da musculatura respiratória, esvazia o conteúdo no estômago. No vômito há relaxamento do esfíncter esofágico superior, com expulsão do conteúdo. Aproximação das cordas vocais e fechamento da glote previnem e entrada de vômito da traquéia. 
Questões orientadores do estudo. 
7.1. Discuta as funções do estômago. Preveja as dificuldades digestivas nas pessoas que passaram por gastrectomias. 
7.2- Discuta o relaxamento receptivo e a sístole do antro (padrão de motilidade, organização do movimento e modulação). Que conseqüências têm para a digestão? 
 7.3- Discuta o processo de esvaziamento gástrico e o controle hormonal e humoral do processo. Que conseqüências seriam previsíveis em casos de esvaziamento gástrico acelerado. 
 7.4- Discuta a atividade motora do estômago nos períodos inter-prandiais.
 Secreção gástrica 
As secreções exócrinas e endócrinas no estômago provém exclusivamente das células epiteliais do mucosa, de fenótipos variados. Há células tronco, com capacidade mitótica preservada para a regeneração da mucosa. As células oxínticas secretam HCl, as principais secretam o pepsinogênio, proteína precursora da pepsina. As células endócrinas produzem a gastrina, hormônio com funções regulatórias sobre o estômago, intestino delgado, pâncreas e fígado. Finalmente, células secretoras de muco, glicoproteína que se deposita na superfície da mucosa, protegendo-a da abrasão pelo conteúdo gástrico e da agressão química, mormente pelo pH reduzido e enzimas. A mucosa forma invaginações, contendo os vários fenótipos celulares. A extensão destas invaginações e a proporção dos vários fenótipos é variável com a região do estômago. As invaginações são mais profundas no corpo do estômago e, nesta região, há maior proporção de células oxínticas e principais. As invaginações são menos profundas no fundo gástrico e no antro pilórico. No fundo predominam as células secretorasde muco. Na região do antro, as células endócrinas. 
A secreção gástrica estimulada pelo alimento depositado do estômago é, caracteristicamente, ácida. O pH pode chegar a 2. O HCl, que acidifica a secreção é produzido pelas células oxínticas (ou parietais) . Um dos diapositivos mostra um esquema da células, tomado do livro do Boron e Boulpaep. Estratégica para a secreção de ácido é a bomba K+-H+, na membrana apical das células. Esta bomba é uma ATPase da mesma classe da Na+-K+ ATPase.
Componentes orgânicos. 
        Pepsinogênio: proteína que hidrolisada na luz, pelo pH ácido, dará a pepsina, uma endopeptidase. Há pepsinas da classe I que são produzidas pelas células da mucosa oxíntica e as da classe II, produzidas pela mucosa gástrica e pelas glândulas de Brunner, no duodeno. O pH ótimo para a ação desta peptidase está abaixo de 3 e a enzima se desnatura a pH alcalino. Em humanos o pepsinogênio é produzido pelas células principais e estocado em vesículas que, sob estímulo, são liberadas por exocitose. 
        Lipase: esta hidrolisa triglicerídios com ácidos graxos de cadeia curta. 
        Mucina: glicoproteína que, polimerizada, forma o gel da barreira mucosa. 
        Fator intrínseco: o único componente da secreção gástrica indispensável. É um proteína de 55 kDa que forma com a vitamina B12     um complexo resistente à hidrólise e que, reconhecido por receptores nas células da mucosa do intestino delgado, é absorvido. Sem esta proteína não há absorção da proteína, com a conseqüente anemia. 
Componentes eletrolíticos. Os principais sais são o NaCl e o KCl. A secreção de HCl é tal que o pH pode estar abaixo de 2,0. As concentrações dos vários íons varia com o ritmo de secreção: com secreção a ritmo alto, o HCl é o principal soluto, e a solução tende à isotonicidade com o plasma. Para ritmos basais de secreção predomina o NaCl como soluto e o fluido é hipotônico ao plasma. A concentração de K+, sempre maior que a plasmática, eleva-se com o ritmo de secreção. 
Mucosa e glândulas gástricas. A mucosa gástrica é formada por células secretoras de mucina e de bicarbonato. As glândulas são invaginações no assoalho do estômago. A citologia das glândulas varia segundo a região do estômago: no fundo predominam as células secretoras de muco, no corpo as células secretoras de pepsinogênio e de HCl e no antro as células secretoras de muco e as endócrinas, secretoras de gastrina. O pescoço da glândula é formado por células secretoras de muco. Nesta região estão, ainda, células indiferenciadas, com capacidade de mitose, e que repõem as células perdidas. Mais profundamente nas glândulas da região do corpo há células oxínticas ou parietais e células principais. As primeiras secretam HCl, as segundas produzem o pepsinogênio. 
A células oxínticas. Estas células sofrem enormes mudanças estruturais quando passam do estado de repouso para o de secreção de HCl. No repouso o citoplasma é atravessado por canalículos que se abrem no espaço luminal e o citoplasma está repleto de estruturas tubulo-vesiculares. A estimulação promove a fusão das vesículas com a membrana dos canalículos, amplificando enormemente a área de membrana que contém os sistemas de transporte para o HCl. Fundamental para a secreção do HCl é a bomba de H+-K+ na membrana apical. Há ainda na mebrana apical canais para K+ e para Cl-. O H+ secretado pela bomba é fornecido pela reação de hidratção do CO2. O bicarbonato formado é trocado, na membrana basolateral, por Cl-. Na membrana basolateral há ainda bomba de Na+-K+ e canais para K+. Tanto a bomba de Na+-K+ como os canais para Cl- apicais são modulados pela kinase dependente de cAMP e por Ca2+. Na membrana basolateral há receptores para acetilcolina e para a gastrina, associados à sinalização intracelular por Ca2+ e por IP3. Os receptores para histamina, de tipo H2, tem o cAMP como sinalizador intracelular. 
As células principais. Estas secretam o pepsinogênio por exocitose de vesículas que o contém, formadas no aparelho de Golgi. Na membrana basolateral há receptores para o VIP e secretina e receptores b -adrenérgico que utilizam o cAMP como mensageiro intracelular. Receptores para acetilcolina e para gastrina e CCK mobilizam a cascata do DAG e IP3. 
As células secretoras de muco da superfície gástrica. Estas células secretam mucina e bicarbonato. A mucina é uma glicoproteína, com o esqueleto peptídico rico em serina, treonina e tirosina. Às hidroxilas destes resíduos ligam-se, por ligações éster, os açúcares galactose e a N-acetilglicosamina. A ligação dos açúcares protege a cadeia peptídica da hidrólise enzimática. As terminações da cadeia peptídica são ricas em cisteínas, e pontes de dissulfeto podem reunir as moléculas em um tetrâmero, que, em concentrações adequadas, forma gel. O gel recobre a mucosa. Como esta secreta também bicarbonato, e o gel restringe o movimento de bicarbonato para a luz e de H+ da luz para a superfície da célula, o pH na camada de gel vária da acidez luminal até um valor relativamente alcalino na superfíce das células. Como a junção das 4 moléculas sofre ataque da pepsina, a mucina tem de ser continuamente secretada para a preservação da camada de muco. Estimulantes da secreção de muco, como a ACh e o Ca2+ reforçam a camada protetora. Os inibidores da secreção, como os agonistas α-adrenérgicos, a aspirina e os anti-inflamatórios não esteroides, colocam a mucosa em risco de agressão pelo pH ácido e pela pepsina. 
Controle da secreção nas células oxínticas . Há, na membrana basolateral destas células, receptores colinérgicos para a ACh liberada pelas terminações dos neurônios dos gânglios entéricos. Estes receptores acionam a cascata do DAG e IP3. Há também receptores para a gastrina, um hormônio liberado pelas células G da mucosa do antro. Estes receptores também utilizam o DAG e o IP3 como mensageiros intracelulares. Os estimulos para a liberação da gastrina são a ação colinérgica das terminações dos neurônios dos gânglios entéricos, o pH mais alcalino da luz do estômago, peptídios e aminoácidos do quimo. Tanto os neurônios colinérgicos como a gastrina estimulam a liberação de histamina pelas células enterocromoafins (ECL). A histamina estimula a secreção de HCl por meio de receptores H2, bloqueados por cimetidina, por exemplo; usa o cAMP como mensageiro intracelular. Há inibidores endógenos da secreção de HCl, que ao se ligarem aos respectivos receptores ativam uma proteína Gi, inibidora da adenilato ciclase e, portanto, da produção celular de cAMP. O somatostatina, as prostaglandinas E e I e o fator de crescimento epidérmico (EGF) agem assim. A secretina e o GIP inibem a secreção gástrica ao reduzirem a liberação de gastrina. 
Controle da secreção de pepsinogêno pelas células principais. A secreção nestas células é estimulada pelo VIP e secretina e pela ação β-adrenérgica. Os dois tipos de receptores elevam a produção celular de cAMP. A ACh , agindo sobre receptor M3, e a Gastrina e CCK, ligando-se a receptor comum, estimulam a secreção ativando a cascata do DAG e IP3. 
Fases do controle da secreção gástrica. 
a- Fase cefálica: Os estimulos gustativos, visuais e olfativos desencadeiam o reflexo, que utiliza o vago para a estimulação das várias vias que na mucosa levam à produção da secreção. Há diversas áreas no SNC operando no controle da secreção. Certamente no hipotálamo há destas áreas. Esta fase foi estudada com a coleta da secreção gástrica em animais com fístula esofágica. 
b- Fase gástrica. Os estímulos para o reflexo são mecânicos (distensão) e químicos (pH, aminoácidos, peptídios, Ca2+). Os receptores são neurônios que integram arcos reflexos locais ou longos, abrangendo o SNC, ou as próprias células endócrinas, no caso as G, produtoras de gastrina. O estímulo à secreção dá-se por neurônios colinérgicos, gastrina e histamina. 
 c- Fase intestinal. A entrada do alimento no duodeno leva, por circuitos neurais e endócrinos, à modificação da atividade motora e secretora do estômago. Peptídios e aminoácidos no duodeno estimulam a liberação degastrina e de oxintina, que aumentam a motilidade e a secreção gástricas. Se o pH do quimo que penetra o duodeno é menor que 5, há liberação de secretina e de GIP que ao inibir a liberação de gastrina, reduz a secreção gástrica. Gorduras estimulam o duodeno a secretar a CCK que sendo um agonista pouco potente para o receptor da gastrina, inibe a ação desta. Outro hormônio inibitório, ainda desconhecido quimicamente, é a bulbogastrona. 
Questões orientadores do estudo. 
. 
a- Discuta os principais componentes da secreção gástrica, concentrações em relação com o ritmo de se creção. Discuta os mecanismos celulares da secreção. Discuta a barreira mucosa na sua dinâmica, função e as conseqüências de sua dissolução. 
b. Investigue os fenótipos celulares no epitélio da mucosa gástrica, discutindo brevemente a intervenção deles no concerto da função gástrica.
c. Em um esquema detalhado, discuta os transportadores nas membranas das céluas oxínticas dos quais resulta a secreção de HCl
b- Discuta a composição da secreção gástrica e os mecanismos de seu controle em um animal que é alimentado após fístula esofágica. Que efeito teria sobre a secreção a vagotomia? Analise exaustivamente o controle neural e endócrino da secreção pela célula oxíntica, incluindo os processos de sinalização intracelular associados a cada um dos receptores
c- Discuta o controle na secreção gástrica com o alimento no estômago e após a chegada do quimo também ao duodeno. Analise a importância fisiológica do controle intestinal da motilidade e da secreção gástricas. d- Discuta como cimetidina ou o omeprazol bloqueiam a secreção gástrica. Que usos clínicos terá está substância? 
d. Analise a liberação endócrina da secreção de gastrina pela mucosa, principalmente na região do antro. 
e. Analise as alças endócrinas de interação entre estômago e duodeno.