4. Fármacos Opioides

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Fármacos Opioides 
 
Controles endógenos de inibição da dor 
Existe uma região chamada de região periaquidutal do mesencéfalo, que é uma pequena área de substancia cinzental. 
Essa região recebe estimulos de muitas regiões, como do hipotálamo, amidala e córtex. Essa região se projeta para o 
núcleo magno da rafe, no bulbo e, dai, para o corno posterior da medula. Nesta via são importantes 2 
neurotransmissores: Serotonina e Encefalina, que atuam inibindo a descarga de neurônios espinotalamicos. 
 
Transmissores e moduladores da via nociceptiva 
AA família dos peptídeos opioides endógenos desempenha papel fundamental na modulação da transmissão 
nociceptiva. Os analgésicos opioides, então, atuam nos diferentes receptores desses peptídeos. Temos também, no 
nosso organismo, outros mediadores de dor: 
• Glutamato: atua sobre receptores NMDA. É responsável pela transmissão rápida na primeira sinapse no corno 
posterior. 
• ATP: mediador de um componente da transmissão sináptica rápida na primeira sinapse no corno dorsal, 
excitando terminações nervosas nociceptivas por atuar em receptores P2X3 
• GABA: liberado por interneurônios da medula e inibe a transmissão no corno posterior 
• Serotonina: é o neurotransmissor de neurônios inibitórios que se dirigem do núcleo magno da rafe para o 
corno posterior da medula. 
 
FÁRMACOS OPIOIDES 
Receptores Opioides 
Hoje, descobriu-se 4 tipos diferentes de receptores opioides: 
• Mu → analgesia supra espinhal, depressão respiratória, euforia (diminui a atividade do córtex pré-frontal) e 
dependência. 
• Capa → analgesia espinhal, miose, sedação e disforia. 
• Delta → alterações no comportamento afetivo. 
• sigma → disforia, alucinações, estimulação vasomotora. 
 
Agonistas e Antagonistas 
São conhecidos 4 categorias farmacológicas principais: 
1. Agonistas puros. Podem ser tanto peptídeos endógenos ou sintéticos ou até não peptídeos, como etorfina e 
metadona. Possuem mais afinidade pelos receptores mu. 
 
2. Agonistas parciais. Um exemplo é a morfina. Isso até nos surpreende já que em doses elevadas a morfina 
pode causar depressão respiratória grave. 
 
 
3. Misto de agonistas-antagonistas. São representados pela nalorfina e pentazocina. Eles possuem atividade 
agonista para receptores capa e antagonistas para receptores mu. 
 
4. Antagonistas. São os utilizados para bloquear os efeitos de opioides quando em doses toxicas. Os exemplos 
são a naloxona e naltrexona. 
 
Mecanismo de Ação 
Todos os 4 tipos de receptores opioides estão ligados a proteína G (metabotrópicos). Alem disso, exercem efeitos 
importantes sobre canais iônicos da membrana. Quando ativados, os receptores opioides inibem a abertura de canais 
de Calcio e promovem a abertura de canais de potássio. Isso causa redução da excitabilidade dos neurônios onde agem 
os opioides devido a sua hiperpolarização. 
Os receptores opioides se distribuem amplamente no cérebro e na medula espinhal. Ao nível espinal, a morfina inibe 
a transmissão de impulsos nociceptivos através do corno posterior e suprime os reflexos espinais nociceptivos. Ela 
pode atuar de forma pré-sinaptica, inibindo a liberação de diferentes neurotransmissores cmo de forma pós-sinaptica, 
reduzindo condução nervosa. Há evidencias também que os opioides inibem descagras de terminações aferentes 
nociceptivas periféricas. Isso pode ser comprovado porque injeção de opioides no joelho após cirurgia de articulação 
promove analgesia eficaz. 
Ações Farmacológicas 
A morfina será tomada como referencia por ser típica de muitos opioides. Seus efeitos mais importantes ocorrem no 
SNC e no trato GI. 
1. Efeitos no SNC 
 
- Analgesia. Alem de ser antinociceptiva, a morfina também reduz o componente afetivo da dor. Isso reflete 
sua ação supraespinal, provavelmente no sistema límbico (responsável também pela sensação de euforia). 
 
- Euforia. A morfina causa potente sensação de contentamento e bem estar. Se morfina ou heroína 
(diamorfina) forem administradas via intravenosa, o resultado será semelhante a um “orgasmo abdominal”. 
A euforia é produzida pela ativação de receptores mu, ao passo que ativação de receptores capa induzem 
disforia. 
 
- Depressão Respiratória. Esse é o grande problema, pois pode ocorrer com doses normais de opioides como 
a morfina. Existem receptores mu dentro da coluna respiratória ventral da medula. O efeito depressor consiste 
numa diminuição da percepção, nesse centro, do aumento de PCO2 arterial. O aumento de CO2 resulta num 
aumento da frequência respiratória. Os opioides, por sua vez, diminuem essa resposta ao aumento de CO2. 
 
- Depressão do reflexo da tosse. Não se sabe ao certo o mecanismo, mas sabe-se que codeína e folcodina 
suprimem a tosse em doses menores do que utilizadas se o objetivo fosse a analgesia. Causam, porem, 
constipação como efeito adverso. 
 
- Nauseas e Vomitos. Ocorrem em até 40% dos indivíduos que tomam morfina. O local de ação é a área 
postrema, localizada no bulbo. É uma região que responde a vários estimulos químicos, desencadeando o 
vomito. 
 
- Constrição Pupilar. A miose é causada pela estimulação do nervo oculomotor, no qual encontramos 
receptoes mu e capa. PUPILAS PUNTIFORMES SÃO IMPORTANTES PARA DIAGNOSTICO NA INTOXICAÇÃO 
POR OPIOIDES!!!!! Se um individuo apresenta depressão respiratória e observamos sua pupila puntiforme, 
diagnosticamos uma intoxicação por opioide. 
 
2. Efeitos no Trato GI. 
- Opioides aumentam o tônus da musculatura lisa do intestino, atrapalhando o movimento de contração e 
relaxamento, causando constipação. 
 
- Promovem contração do musculo detrusor e relaxamento da parede da bexiga = não urina. 
→ Há antagonistas de opioides que foram inventados para inibir efeitos gastrointestinais sem atraoalhar os 
efeitos analgésicos. Portanto, não devem atravessar a barreira hematoencefálica. São o brometo de 
metilnaltrexona e alvimopan. 
 
 
Tolerancia e Dependencia 
A tolerância ocorre em alguns dias de uso com administração repetitiva. Deve-se atentar ao uso frequente de opioides 
como cuidado paliativo para pacientes em câncer. Para isso, usa-se muito a rotatividade, que é a mudança de um 
opioide para outro, evitando a tolerância. O que ocorre é uma dessensibilização dos receptores mu. 
A dependência física consiste em efeitos fisiológicos causados com a retirada de opioides, ou seja, síndrome da 
abstinência. Encontramos aumento da irratabilidade, perda de peso, diarreia, padrões anômalos de comportamento, 
contorções, sinais de agressividade. Para evitar, recomenda-se a retirada gradual do opioide. Outra forma de 
combater a abstinência é com o uso de antagonistas de NMDA (glutamato). 
→ O uso de opioides de ação rápida, como codeína, pentazocia, buprenorfina e tramadol tem muito menos 
probabilidade de causar dependência física ou psicológica. 
 
Aspectos Farmacocineticos 
A meia vida plasmática da maioria dos análogos da morfina é de 3 a 6 horas. O metabolismo hepático é a principal 
modalidade de inativação, geralmente por conjugação com glicorunideo. Excepcionalmente, um metabolito da 
morfina (glicuronil-6-morfina) apresenta-se mais potente do que a própria morfina. Recem nascidos não possuem 
grande capacidade de conjugação. Evita-se, portanto, o uso de opioides como analgésicos na hora do parto e no 
período neonatal, já que pode desencadear depressão respiratória nos RN. 
 
Outros Analgesicos Opioides 
1. Diamorfina. É um pro-farmaco e precisa de metabolização para se tornar ativa.Atravessa a barreira 
hematoencefálica por ser mais lipossolúvel que a morfina, dando sensação de droga quando injetda EV. Alem 
disso, pode exercer o mesmo efeito depressor respiratório quea morfina. 
2. Codeína. Apresenta absorção mais confiável por via oral do que a morfina. É usada principalente como 
analgésico oral para tipos leves de dor (cefaleia, lombalgia...). Causa pouca ou nenhuma euforia. Possui 
atividade antitossigena. 
3. Oxicodona. É utilizada para tratamento de dor aguda e cronica 
4. Fentanila, alfentanila, sufentanila e remifentanila. São derivados altamente potentes, porem com inicio mais 
rápido e menos duradouros do que a morfina. São amplamente utilizados junto com anestésicos. 
5. Metadona. É oralmente ativa e tem ação mais longa que a morfina (meia vida de 24h). Na retirada, apresenta 
dependência física menor do que a morfina. É utilizada para tratar viciados em heroína, já que possui menor 
potencial de síndrome de abstinência e pode produzir os mesmos efeitos. 
6. Petidina (meperidina). Ao contrario da morfina, tende a causar agitação ao invés de sedação; apresenta ação 
antimuscarinica adicional, podendo apresentar boca seca, etc. Relata-se agitação, hipertermia e convulsões 
em pacientes que a utilizam junto com iMAO. 
7. Etorfina. É mais potente do que a morfina 
8. Buprenorfina. É agonista parcial dos receptores mu. Apresenta potente efeito analgésico porem também um 
forte efeito depressivo respiratório. Sua ação tem longa duração e pode ser difícil de reverter com a naloxona. 
9. Meptazinol. Tem ação e duração mais curta que a endorfina. Parece ser livre de efeitos adversos semelhantes 
aos da endorfina, não causando euforia nem depressão respiratória. Tem vantagens na analgesia obstétrica 
por esses motivos e por sua acao de tempo rápido. 
10. Tramadol. É amplamente tilizado para dor pós-operatoria. É agonista fraco, sendo eficaz como analgésico e 
apresenta um perfil melhor com efeitos adversos. 
11. Pentazocina. É mista de agonista-antagonista. Causa disforia profunda, com pesadelos e alucinações 
12. Loperamida. É um opioide que NÃO PENETRA NO CEREBRO. Ele é utilizado para inibir o peristaltismo e 
controlar a diarreia. 
 
Antagonistas de Opioides 
• Naloxona. Bloqueia a ação dos peptídeos opioides endógenos bem como a dos fármacos semelhantes à 
morfina. Produz reversão rápida dos efeitos da morfina e de outros opioides. Pode causar hiperalgesia em 
estados de inflamação por inibir a acao de opioides endógenos. O principal uso clinico para tratar depressão 
grave respiratória (lembrar de pupila puntiforme para que a naloxona realmente tenha efeito). É administrada 
por via EV e metabolizada no fígado, tendo seu efeito duração de 2 a 4 horas (menor do que os fármacos 
semelhantes à morfina, portanto deve ser administrada mais de uma vez). 
 
• Naltrexona. Muito semelhante à naloxona porem com duração maior (cerca de 10h). É também eficaz 
para a redução do consumo de álcool em alcolatras, pois parte dos efeitos benéficos do álcool é 
devido a liberação de opioides endógenos (sensação de bem estar; euforia).