Opioides

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Farmacologi�
Opioides
Dor
* Experiência subjetiva, difícil de definir exatamente, forte componente emocional.
* É a resposta direta a um evento indesejável associado a lesão tecidual ou nervosa.
* Alteração da função neural.
* Visão geral do circuito nociceptivo:
- Sob condições normais, a dor associa-se à atividade de impulsosem fibras aferentes primárias de
pequeno diâmetro (C Aγ) dos nervos periféricos.Estes nervos possuem terminações sensitivas nos
tecidos periféricos e são ativados por estímulos de vários tipos (mecânicos, térmicos, químicos).
- A maioria dos neurônios de fibras não mielinizadas (C) é associada as terminações nociceptivas
polimodais e transmitem dor profunda, difusa e em queimação, enquanto as fibras mielinizadas
(Aγ) transitem do raguda e bem localizada.
- As fibras C e Aγ transmitem a informação nociceptiva proveniente do músculo e das vísceras,
assim como a proveniente da pele.
* Modulação na via nociceptiva:
- A dor aguda em geral, é bem explicada em termos de nocicepção, estímulo
nociceptivo excessivo originando sensação intensa e desagradável.
- Diferentemente, a maioria dos estados crônicos se associa a aberrações via
fisiológica normal dando origem a hiperalgesia (aumento da intensidade da dor
associada a estímulo nocivo leve), alodinia (dor provocada por estímulo não
nocivo) e dor espontânea sem qualquer estímulo precipitante.
Fár�a��s ��i���es
* Ópio: extrato do suco da papoula Papaver somniferum que contém opiáceos - morfina,
codeína e alcaloides relacionados
* Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos da morfina e que são bloqueados por
antagonistas como a naloxona
* Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; refere-se à capacidade de induzir o sono.
1. Opioides endógenos = Inibem a transmissão sináptica e são liberados em vários locais do SNC em resposta a estímulos
nocivos
* Encefalinas - distribuição ampla por todo o SNC.
* Endorfinas - hipotálamo, núcleo do trato solitário e lobo anterior da hipófise.
* Dinorfinas: hipotálamo, células superiores do lobo da hipófise.
Rec����re� ���o�d��
* Distribuem-se amplamente no cérebro e na medula:
- Os receptores µ são responsáveis pela maioria dos efeitos
analgésicos dos opioides e por alguns dos principais efeitos adversos
(depressão respiratória, constipação, euforia, sedação e dependência)
- A ativação dos receptores δ resulta em analgesia, mas também
pode ser pró-convulsivante.
- Os receptoresκ contribuem para a analgesia em nível espinhal e
podem causar sedação, disforia e alucinações.
- Alguns analgésicos são mistura de agonistas κ/antagonistas µ.
Mec����mo �� �ção
* Todos os quatro tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores acoplados a proteína G1/G0. Portanto, os opioides
exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes na membrana neuronal, através do acoplamento direto com proteína G ao
canal.
* Efeitos celulares:
- Inibem a abertura de canais de cálcio (↓ neurotransmissão).
- Induzem a abertura de canais de potássio (↓ excitabilidade pós-sináptica).
**Neuropeptídeos = principal peptídeos relacionado com o gene da calcitonina (PRGC) e a substância P.
**MOR: receptores de opioides µ
* Ativam neurônios inibitórios na via descendente→ inibição da transmissão para corno dorsal.
* Os opioides endógenos, a norepinefrina, a serotonina e o GABA que são liberados por neurônios inibitórios descendentes e/ou de
circuito local, atuam em nível tanto pré- sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a neurotransmissão.
Ago���t�� e ��t��o��s���
* Os opioides variam não somente em sua especificidade para receptores, mas também em sua eficácia nos diferentes tipos de
receptor.
* Desse modo, alguns agentes atuam como agonistas ou agonistas parciais em um tipo de receptor, e antagonistas e agonistas
parciais em outro.
1. Agonistas puros = Estes podem ser tanto peptídeos (endógenos ou sintéticos) e não
peptídeos, como a etorfina e a metadona. Todos apresentam acentuada afinidade
pelos receptores µ, em geral, afinidade mais baixa pelos sítios δ e κ.
Entretanto, a metadona possui atividade sobre outros reoeptores não opioides, o
que pode explicar sua grande variedade de efeitos adversos.
2. Agonistas parciais = A morfina é de fato, um agonista parcial nos receptores
opioides µ. Isso pode surpreender alguns médicos devido ao fato de ela ser um
potente analgésico que pode, em doses elevadas, induzir a morte em razão de
depressão respiratória grave. Entretanto, quando consideramos a ativação do
receptor ,a morfina apresenta eficácia intrínseca menor do que os agonista
spuros. Outros fármacos opioides, notavelmente a codeína e o dextropropoxifeno,
algumas vezes são denominados agonistas fracos, porque seus efeitos máximos,
analgésicose adversos, são menores que os da morfina.
3. Misto de agonistas-antagonistas = Estes fármacos, representados pela nalorfina e
pentazocina, combinam grau de atividadeκ agonista e µ antagonista (e fraca
atividade agonista parcial). A maioria dos fármacos neste grupo tende a causar
disforia, e não euforia, provavelmente por atuar no receptor k.
4. Antagonistas = Estes fármacos podem produzir muito pouco efeito quando
administrados isoladamente, porem bloqueiam os efeitos dos opioides. Os
exemplos mais importantes são analoxona e analtrexona.
Efe���� fa���c��ó�ic��
1. Efeitos no SNC
a) Analgesia (µ)
- Ação no cérebro, tronco encefálico, medula espinal e terminações periféricas dos neurônios aferentes primários
- Efeitos na maioria dos tipos de dores agudas e crônicas Morfina também reduz o componente afetivo da dor Menos
eficazes na dor neuropática
b) Euforia (µ)
- A morfina causa intensa sensação de contentamento e bem-estar
- Morfina e heroína IV: ímpeto súbito (“onda”), pronunciada em pacientes angustiados
- Ocorre menos com codeína
c) Depressão respiratória (µ)
- Pode ocorrer com doses terapêuticas.
- Ocasiona a diminuição da sensibilidade do centro respiratório à PCO2 e inibição da geração do ritmo respiratório.
- Causa mais comum de óbito
d) Depressão do reflexo da tosse
- Mecanismo não relacionado com as ações analgésicas
- Codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas; porém causam constipação como efeito adverso
e) Náuseas e vômitos
- Ocorrem em até 40% dos pacientes que utilizam a morfina (ação na zona quimiorreceptora do gatilho); geralmente são
transitórios e desaparecem com a repetição da administração.
f) Constrição pupilar (miose)
- Estimulação do núcleo do nervo oculomotor (receptores µ e κ)
- Pupilas puntiformes são características importantes para diagnóstico na intoxicação por opioides.
2. Efeitos no TGI (µ, δ e κ)
- ↑ tônus, ↓ motilidade.
- Constipação, que pode ser grave.
- Diminuição do esvaziamento gástrico (altera absorção).
- Aumento da pressão no trato biliar (contração esfíncter biliar) = aumenta a dor em pacientes com cálculo biliar.
3. Outras ações dos opioides:
- A morfina libera histamina dos mastócitos (ação não relacionada com os
receptores opioides). A petidina e o fentanil não produzem esse efeito.
- Urticária e prurido no local da injeção, broncoconstrição (não deve ser
administrada em asmáticos), hipotensão e bradicardia (doses elevadas).
- Efeitos imunossupressores complexos (uso abusivo).
Uso� �lí�i��s
1. Tratar e prevenir dor:
- No pré e no pós-operatório.
- Em afecções dolorosas comuns, incluindo cefaléia, dismenorréia, trauma, queimaduras.
- Em muitas emergências clínicas e cirúrgicas (p. ex., infarto do miocárdio e cólica renal).
- Em doença terminal (especialmente câncer metastático)
● A escolha e a via de administração dos analgésicos dependem da natureza e da duração da dor.
● Uso direcionado pela escala analgesia.
2. Reduzir dor durante trabalho de parto:
- Meperidina produz menos depressão respiratória neonatal.
3. Supressão da tosse
- Com doses menores que as necessárias para analgesia (Codeína, Dextrometorfano).
4. Anestesia- Agente pré-anestésico, coadjuvante de outros agentes.
5. Diarreia
- Com doses menores que as necessárias para analgesia.
● Difenoxina (+ atropina); Loperamida; Elixir paregórico (Papaver somniferum).
Far����ci��c�
* Via oral, parenteral, intratecal, peridural, dispositivos de analgesia controlada
(I.V, S.C).
* Absorção oral variável (exceto codeína).
* Grande metabolismo de primeira passagem.
* Preparações de liberação prolongada.
* 1⁄2 vida média de 3-6h.
- Receituário de controle A1 - notificação de receita amarela (injetável, comprimido).
- Opioides fracos = receituário C1
- Tramadol = também inibe recaptação de monoaminas.
Sup����sa���
* Sintomas clínicos primários - “tríade de sinais”
- Letargia ou coma.
- Depressão respiratória - causa da morte.
- Pupilas puntiformes.
* Secundários
- Hipotensão.
- Hipotermia com pele úmida ou fria.
- -Edema pulmonar.
- Convulsões (principalmente em crianças).
Tra����n�o
* Assistência respiratória e a outras funções vitais.
* Administração de antagonista opioide - Naloxona I.V (meia-vida curta ~ 30 a 80 min).
- Pode precipitar síndrome aguda abstinência
* Se determinado que outras drogas foram também usadas, trata-se também a superdosagem dessas drogas.
Tol��â�c�a
* Pode ser detectada em poucos dias
* Estende-se à maioria dos efeitos farmacológicos, mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora da pupila.
* Dessensibilização dos receptores de opioides µ e alterações adaptativas em níveis celular e sináptico.
* Necessário↑dose para obter analgesia.
Dep���ên��a
* Dependência física - ocorre após a retirada abrupta de morfina ou após a administração da naloxona.
* Caracteriza-se por síndrome de abstinência.
* Habituação cerebral e comportamental.
* Grupos de maior risco: usuários de heroína, pacientes com dor crônica e profissionais de saúde.
* Sinais menos intensos se a retirada do opioide for gradual.
* Dura dias ou semanas
* Mecanismos:
- Ativação do sistema dopaminérgico mesolímbico.
- Hiperexcitabilidade reflexa espinhal.
Met����a
* É usada para evitar a síndrome de abstinência e bloquear os efeitos de euforia
do consumo de opioides.
* Pode causar arritmia ventricular e aumento de morte associada a esse opioide.
* Potencial de dependência.
Bup����rfi�a
* É um agonista parcial µ bem tolerado, utilizado no tratamento de manutenção, com baixo risco de sobredose e de abuso.
* Normalmente associada com naltrexona (antagonista)
* A dissociação a partir dos receptores é lenta com menos sinais e sintomas de abstinência em relação a outros opioide.
In�e��çã� me����me���s�
Ref��ê�c�a
- Rang & Dale; 7ª ed.; 2012; Capítulo 41