4. Hormonios Tireoidianos

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Hormônios Metabólicos da tireoide
A tireóide está localizada diretamente abaixo da laringe, ocupando regiões laterais e anterior da traqueia. Seecreta dois hormônios principais, conhecidos por T3 e T4. 
Síntese e Secreção dos Hormonios Tireoidianos
A grande maioria (cerca de 93%) dos hormônios secretados são tiroxinas, enquanto que o restante corresponde à secreção de tri-iodotironina, apenas que quase toda a tiroxina é convertida em tri-iodotironina nos tecidos. A diferença entre os dois é basicamente na velocidade e na itensidade de ação, sendo o T3 muito mais potente que o T4. #chupaT4 kakaka
Anatomia e Fisiologia da tireoide
- A tireoide é composta por vários folículos fechados recheados de uma substancia secretora chamada coloide. 
- Esses folículos são revestidos por celulas epiteliais cuboides, que secretam seus produtos para o interior desses
 folículos
- Coloide: é constituído em grande parte por uma glicoproteína chamada de tireoglobulina, cujas moléculas possu-
 em esses hormônios tireoidianos
- Esses hormônios precisam ser obsorvidos, depois que chegam ao interior dos folículos, para o sangue. Isso ocorre
 através do epitélio folicular.
 
O iodo é necessário para a formação da TIROXINA
- são necessárias cerca de 50 mg de iodo/ano, ou seja, 1mg/semana. 
- para evitar falta de iodo, o sal é complementado com cerca de 1 iodeto de sódio para 100.000 partes de NaCl
- o iodeto ingerido é absorvido pelo trato GI. A maior parte é excretada pelos rins e cerca de 1/5 é abosorvido pelas
 celulas da tireoide
Bomda de Iodeto – O SIMPORTE DE SÓDIO-IODETO
A membrana basal das celulas da tireoide conseguem bombear iodeto para dentro das celulas, algo realizado pela ação do simporte de sódio-iodeto, que transporta 1 iodo para dentro junto com 2 sodios (tb para dentro). Esse processo é dependente de ATP. A captação de iodeto é influenciada por diversos fatores, como a presença de TSH, que estimula a atividade da bomba de iodeto. 
E agora?
- Esse iodeto é transportado para o folículo por meio de uma molécula chamada de pendrina
Tireoglobulina e A Formação de T3 e T4
O ergastoplasma e o complexo de golgi das celulas epiteliais da tireoide sintetizam a tireoglobulina e a secretam para o interior dos folículos. Cada molécula de tireoglobulina contem os aminoácidos Tirosina. Estes aminoácidos vão se ligar com o iodo para formar os hormônios tireoideianos. Em outras palavras, os hormônios tireoidianos se formam, então, no interior da tireoglobulina. (tanto T3 quanto T4 são formados a partir de aminoácidos Tirosina)
Mas... Antes disso tudo acontecer, é preciso que os íons iodetos sejam convertidos à sua forma oxidada para poderem se combinar com o aminoácido tirosina. E quem faz essa oxidação? A Enzima Peroxidase!!! A peroxidase se encontra na membrana apical das celulas epiteliais da tireoide. E isso é ótimo, porque é bem na localização onde surgem as moléculas de tireoglobulina. Para ficar mais fácil de entender, a formação de tireoglobulina e oxidação do iodo ocorrem na célula epitelial. A iodação do aminoácido de Tirosina ocorre já no folículo, próximo à membrana apical das celulas epiteliais. (Iodo oxidado, como citado acima, chega ao folículo por uma proteína situada na membrana apical, a pendrina) 
 Bom, inicialmente a tirosina é iodada (tirosina + iodo oxidado) à monoiodotirosina e, depois, para di-iodotirosina. Isso se sucede e com o passar do tempo, cada vez mais resíduos de iodotirosina se acoplam uns aos outros. Esse acoplamento pode resultar em 2 produtos: 
 
 • T4 → formado pelo acoplamento de duas moléculas de di-iodotirosina
 • T3 → formado pelo acoplamento de uma molécula de mono-iodotirosina + di-iodotirosina
 Ao final da síntese desses hormônios, cada molécula de tireoglubulina contem cerca de 30 moleculas de tiroxina (T4) e poucas de T3. Cada hormônio, então, recém formado, consegue permanecer no coloide por volta de 2 a 3 meses. Clinicamente, se a síntese de tais hormônios são interrompidas, os efeitos serão observados somente meses depois. OBS. Todo esse processo de iodação da tirosina, etc, é feito pelo complexo TPO (tireoperoxidase
 
Liberação de T3 e T4 pela tireoglobulina
A tireoglobulina não é liberada para a circulação. Por isso, é necessário clivar os hormônios T3 e T4 desta glicoproteína. 
Mas como ocorre esse processo de clivagem?
→ A superfície apical, ou seja, voltada para o interior da tireoide, emite pseudópodes. Eles englobam pequenas gotículas de coloide, formando vesiculas com coloide dentro. Essas vesiculas se fundem com lisossomos citoplasmáticos, formando as vesiculas digestivas. Dentre as proteínas do lisossomo, encontramos as proteases. Elas digerem as moléculas de tireoglobulina e liberam os hormônios em sua forma livre
OBS. Cerca de ¾ de aminoácidos de tirosina das tireoglobulinas não se tornam hormônios, permanecendo como MIT e DIT, separadamente. Esses Mit e Dit tb são liberados durante a digestão da tireoglobulina, porem não são liberados no sangue. O iodo presente nelas é clivado por uma enzima chamada de deiodinase, liberando iodo livre para ser reciclado e usado na formação de novos hormônios. (essa deiodinase é especifica para MIT e DIT, não clivando T3 e T4)
Transporte de T3 e T4 para os tecidos 
Tanto T3 quanto T4, ao serem liberados da tireoide, se ligam rapidamente a proteínas plasmáticas (que são sintetizadas pelo fígado). Eles se combinam principalmente com a globulina de ligação a tirosina e pouco com a albumina.
Bom, devido a alta afinidade com proteínas plasmáticas, tanto T3 quanto T4 são liberados de forma lenta para as celulas teciduais (t4 é mais lento que T3). Metade da quantidade de T4 é liberada em cerca de 6 dias enquanto a metade de T3 é liberada em um dia, já que T3 tem um pouco menos de afinidade pelas proteínas plasmáticas. 
Funções fisiológicas Dos hormônios tireoidianos
O efeito geral desses hormônios consiste em ativar a transcrição nuclear de vários genes. O resultado final é o aumento generalizado da atividade funcional de todo o organismo. Porem, antes de agirem nos genes, um iodo deve ser removido das moléculas de Tirosina (T4), formando T3, já que os receptores intracelulares (opa, então T3 e T3 são hormônios da classe das AMINAS!!!). Esse processo é feito pela enzima iodinase, presente na maioria das celulas teciduais
Ao entrar nas celulas, T3 e somente T3 se ligam a seus receptores que estão ligados a fitas de DNA ou próximos a elas. Essa ligação T3 – receptor os ativam, dando inicio ao processo de transcrição, formando RNAm, novas proteínas, etc ... Os hormônios tireoidianos parecem ter também efeitos não genomicos, como no coração, hipófise e tecido adiposo. Nesses casos, T3 atua na membrana palsmatica, organelas e citoplasma, regulando canais iônicos, fosforilação oxidativa e parece que também ativam segundos msgeiros como AMPc
Efeitos Na atividade metabólica das celulas
Aumento no numero/atividade mitocondrial
- As celulas que recebem T3 ou T4 aumentam a expressão da mitocrondria
- ocorre aumento da superfície total da mitocôndria
- como resultado, há um aumento da produção de ATP acarretando em mais energia
Aumento do transporte de ions
- uma das enzimas que responde ao T3 é a bomba de sódio e potássio (ATPase)
- potencializa o transporte de sódio e potássio
- esse mecanismo é uma sugestão de porque o T3 aumenta o metabolismo corporal, já que o aumento do 
 transporte desses ions utiliza energia e libera calor
Efeitos Do Hormonio no Crescimento
O efeito do T3 se manifesta principalmente em crianças. Os ossos maturam com maior velocidade e ocorre fechamento precoce das epífises. Um excesso de HT podem reduzir a altura final adulta. Os HT também promovem o crescimento e desenvolvimento do cérebro durante a vida fetal. 
EEfeitos dos HT nas funções corporais especificas
Metabolismo de Carboidratos- HT estimula quase todos os aspectos do metabolismo de carboidratos
- aumenta a velocidade de captação de glicose pelas celulas, aumento da glicólise e também da secreção de 
 insulina
- a causa disso é o aumento da síntese de enzimas quando o T3 se liga a seus receptores ligados a DNA
Metabolismo das Gorduras
- os lipídeos, sob ação dos HT, são rapidamente mobilizados do tecido adiposo, resultando em mais ac. 
 graxos livre no plasma e mais oxidação em Acetil CoA pelas celulas
Efeito em gorduras plasmáticas e hepáticas
- aumento de HT reduz colesterol e triglicerídeos no sangue
- mecanismo: o HT aumenta a secreção de colesterol na bile, e isso aumenta a eliminação de colesterol
 nas fezes. Isso ocorre porque os HT induz celulas hepáticas a expressarem um maior numero de receptores
 para LDL, sequestrando-as do plasma. 
Necessidade Aumentada de vitaminas
- Aumenta a necessidade de vitaminas porque muitas enzimas e co-enzimas possuem vitaminas em sua 
 estrutura, uma vez que o HT aumenta a atividade e expressão de muitas enzimas
- Clinicamente, um excesso de HT pode levar à uma deficiência de vitaminas
Aumento do fluxo sanguíneo e do débito cardíaco
- O aumento do metabolismo consome mais O2 e aumenta a velocidade de excreção de produtos tóxicos, 
 provenientes de atividades celulares
- esses efeitos provocam vasodilatação, elevando o fluxo sanguíneo
- o fluxo sanguíneo na pele também aumenta devido a necessidade de evaporar o calor endógeno
- a mudança na itensidade do fluxo acarreta em um aumento do debito cardíaco, podendo se elevar
 em 60% e também na regulação da pressão arterial (geralmente normal na presença de HT)
Aumento da Frequencia Cardiaca
- a excitabilidade cardíaca é maior pela influencia direta dos HT do que pela causa acima (debito cardíaco)
- a FC é muito utilizada para determinas excesso ou redução dos HT
Aumento na Motilidade GI
- Aumenta o apetite
- aumenta a produção de secreções digestivas (como hormônios, etc). O hipertireoidismo pode causar 
 diarreia enquanto que o hipo, constipação
Efeitos no SNC
- aumenta a velocidade da atividade cerebral
- um individuo com hipertireoidismo geralmente apresenta-se mais nervoso e é propenso a desenvolver 
 ansiedade, preocupação excessiva, paranoia..
Efeito Na função muscular
- aumento dos HT faz com que os músculos respondam com mais vigor, porem, em excesso, causam o enfra
 quecimento do musculo devido ao excesso do catabolismo proteico
- aumentam a atividade das sinapses neuronais que controlam o tônus muscular, podendo causar tremor.
 Esse tremor é uma forma importante de se avaliar o grau do efeito do HT no SNC
Efeito em outras glândulas endócrinas
- por exemplo, o aumento dos HT eleva o metabolismo da glicose em quase todo o organismo, o que pode 
 provocar elevação correspondende da necessidade de insulina. 
Efeito na Função Sexual
- Em homens, a falta de HT causa perda do libido. Entretanto, um grande excesso pode causar impotência
- Em mulheres, a falta pode causar sangramento menstrual excessivo e frequente. A falta em mulheres 
 também causa perda do libido
Regulação da Secreção do Hormonio tireoidiano
O TSH Aumenta a secreção tireoidiana
O TSH acaba por aumentar a secreção de tirosina e tri-iodotironina pela tireoide. Os efeitos são discutidos a seguir:Efeitos...
1. Aumenta a proteólise da tireoglobulina
2. Aumenta a atividade da bomba de iodeto
3. Aumento da iodização da tirosina
4. Aumento do tamanho e atividade secretora das celulas
5. Aumento do numero de celulas tireoidianas
O TSH age nas celulas tireoidianas por meio do sistema adenilato ciclase – AMPc. Vale lembrar que o TSH é um hormônio peptídico, por isso precisa se ligar a receptores nas membranas das celulas tireoidianas. Se liga numa proteína G, ativa a produção de AMPc que ativa proteinocinases que fosforilam diversas proteínas intracelulares.
→ A falta desse hormônio (TSH) caracteriza o hipotireoidismo secundário!
Mas quem regula a secreção de TSH?
A secreção de TSH é controlada pelo TRH¸ um hormônio do hipotálamo, secretado por terminações nervosas na eminencia mediana. Da eminencia mediana, o TRH vai para a hipófise anterior através do sistema portal hipotalâmico-hipofisario.
O Aumento de TRH (e consequentemente de TSH) também é favorecido pelo frio, devido a maior excitação de centros hipotalâmicos de controla da temperatura corporal. Agitação e Ansiedade, por sua vez, podem diminuir a secreção de TSH, pois aumentam a temperatura corporal (condição contraria ao frio)O TRH age através do sistema da fosfolipase C, que envolvem o aumento de Calcio citoplasmático e diacilglicerol, permitindo a liberação de TSH
Obs1. Os hormônios tireoidianos também desempenham ação direta do feedback negativo do TSH
Obs2. A falta de TRH caracteriza o hipotireoidismo terciário!
Agentes Antitireoidianos
 • tiocianato: em alta quantidade, são inibidores competitivos do iodo. Competem pelo mesmo sitio (bomba ativa 
 iodo). Como consequência da falta de iodo, não há a iodização da tirosina, não formando os HT. Pode
 levar ao bócio (falta de hormônios leva À maior secreção e ação de TSH pela hipófise anterior)
• propiltiouracil: bloqueia a enzima peroxidase, também impedindo a formação dos hormônios, porem sem afetar
 a tireoglobulina. Tambem pode levar ao bócio pelo mesmo motivo (secreção aumentada de TSH)
• alta concentração de iodo: Uma alta concentração plasmática de iodo reduz a captação do mesmo, afetando
 a iodização da tirosina. Alem disso, alta de iodeto reduz a endocitose de coloide. 
 Causa diminuição do tamanho da tireoide e a sua irrigação sanguínea. Por esse motivo,
 antes de uma tireoidectomia, são administrados aos pacientes iodeto (2-3 semanas)
Doenças da Tireoide
HIPERTIREOIDISMO
- na maioria dos pacientes com hipertireoidismo, o tamanho da tireoide está aumentado de 2 a 3 vezes
- a secreção dos HT também aumenta!!!
ADENOMA TIREOIDIANO
O Hipertireoidismo pode ocasionar um tumor (adenoma) que se encontra no tecido da tireoide e secreta grande quantidade de HT. É uma outra forma de hipertireoidismo sem envolver processos autoimunes. Tambem resulta em níveis mais baixos de TSH pela hipófise.
DOENÇA DE GAVES
É a forma mais comum de hipertireoidismo. É uma doença autoimune que se caracteriza por anticorpos contra os receptores de TSH. Esses anticorpos se ligam a esses receptores, mudam sua conformação e acabam estimulando muito produção de APMc. Os efeitos desses anticorpos duram cerca de 12h contra 1h do efeito do próprio TSH. O TSH encontra-se abaixo do normal pelo mecanismo de feedback negativo causado pelos HT. 
 • Tratamentos: 
Tratamento com Iodo Radioativo
É uma alternativa para tratar tireoide hiperplásica. O iodo radioativo destrói grande parte das celulas secretoras. O procedimento é a injeção de uma dose de iodeto radioativo
O tratamento mais direto é a remocao cirurcia da maior parte da tireoide. Antes disso, trata-se o paciente com antitireoidismos para voltar seu metabolismo ao normal e também de iodeto, reduzindo o tamanho e a irrigação sanguínea da tireoide. 
Como sintomas, encontramos intolerância ao calor, perda de peso, fraqueza muscular, nervosismo.. 
Podemos encontrar também a exoftalmia, que é a protusão do globo ocular, que pode causar estiramento do nervo optico ocasionando danos à visão. Sua causa é o edema dos tecidos orbitais e degenerações dos músculos extraoculares.
HIPOTIREOIDISMO
- Os efeitos, no geral, são opostos aos do hipertireoidismo
- também é iniciado por imunidade contra a tireoide, mas, nesse caso, ela destrói a glândula ao invés de 
 estimulá-laBOCIO ENDEMICO
O bócio (aumento da glândula) ocorre,nesse caso, devido a falta de iodo. A falta de iodo impede a produção de T3 e T3. Logo, não há hormônios para impedir a secreção de TSH. Pelo contrario, os níveis de TSH aumentam, o que hiperestimulam a glândula, aumentando o tamanho dos folículos e da tireoide como um todo
BOCIO COLOIDE
Ocorre em pessoas sem deficiência de iodo. A causa exata ainda não é conhecida, porem desconfia-se de tireoidite, pois, por ser um processo inflamatório, resulta na fibrose de parte da glândula, diminuindo a secreção dos HT. Nas pessoas com bócio coloide, podemos encontrar deficiências enzimáticas como deficiência na bomba de iodeto, peroxidase, deiodinase, etc.. 
• Tratamento:
- consiste na ingestão oral de tiroxina (T4). Ela é melhor do que a ingestão de T3 por ter um tempo de duração maior na corrente sanguínea (cerca de 1 mês)
Observamos, no hipotireoidismo, fadiga e sonolência extrema, lentidão muscular, redução da FC e do debito cardíaco, aumento de peso, e Mixedema (em casos graves), caracterizada por olhos flácidos e face inchada.